L’homme est mortel. Mais cette condition misérable est-elle vraiment fatale, au sens étymologique du mot fatum, le destin en latin. Ne pourrait-on pas y échapper, ou du moins en repousser très loin l’échéance, moyennant quelques savantes manipulations de l’ADN ? Les récents développements de la génétique moléculaire et cellulaire laissent entrevoir cet horizon vertigineux, comme le raconte l’immunologiste Jean-Claude Weill dans la conférence qu’il donnera samedi 5 juillet, à Paris, pour l’Université de tous les savoirs, et dont nous publions le texte. Jean-Claude Weill codirige avec Claude-Agnès Reynaud l’unité Inserm 783 sur l’étude du développement du système immunitaire.

«Dans le film Blade Runner, le répliquant, c’est-à-dire l’androïde créé de toutes pièces par un savant tout puissant, force la porte de son créateur, car s’il le félicite pour la beauté et la précision de sa création, il refuse que cela s’arrête : il ne veut pas mourir. Le maître lui répond que si tout a été si parfait, c’est justement parce qu’il a fait le choix de la perfection au détriment de la longévité.

Cette scène pourrait résumer le choix qu’a fait l’évolution pour nous les humains et aussi probablement pour de nombreuses espèces. En effet, la sélection naturelle permet aux individus ayant les meilleures performances reproductives de dominer numériquement d’autres espèces qui, elles, finissent par s’éteindre. Selon ce schéma de l’évolution (il y en a d’autres), les chances de survie déclinent avec la fertilité. Le prix à payer est que, passée cette période de reproduction, l’évolution n’est plus concernée par ce qui peut nous arriver et nous devenons alors la cible de toutes sortes d’affections, tumorales, neurodégénératives, etc.

Ainsi, parmi nos 20 000 gènes, nous possédons des gènes que l’on appelle les gardiens du génome parce que, lorsqu’ils sont mutés - c’est-à-dire inactivés - ils peuvent induire la cancérisation de cellules. Par exemple, dans plus de la moitié des cancers chez l’homme, on observe une altération du gène P53 sur les deux chromosomes (paternel et maternel), le pic d’émergence du cancer étant entre 60 et 65 ans. Certains enfants qui naissent avec un seul gène P53 fonctionnel sont atteints du syndrome de Li-Fraumeni, du nom des deux chercheurs ayant décrit cette maladie génétique qui se caractérise par l’apparition d’un cancer à l’âge de 20 ans en moyenne. Au vu de cette relation presque linéaire entre l’inactivation du gène P53 et l’apparition d’une tumeur, je posais naïvement la question, il y a quelques années : pourquoi l’évolution ne nous a-t-elle pas équipés de trois ou quatre gènes P53 afin que nous développions des tumeurs à 120 ans et non à 60 ?

N’étant pas chercheur en cancérologie mais en immunologie, j’ai proposé cette idée à une équipe espagnole de cancérologie, dirigée par Manuel Serrano, lors d’une visite que je faisais dans son institut à Madrid. Manuel Serrano et ses collègues produisirent des souris avec 3 gènes P53 au lieu de deux, qu’ils appelèrent Sup-P53. Ils démontrèrent que ces souris résistaient mieux aux tumeurs induites et spontanées et qu’en plus, elles ne semblaient pas présenter d’autres symptômes provoqués par cet ajout génétique. Nous publiâmes ce travail dans la revue européenne de référence Embo Journal et il fut commenté dans toutes les grandes revues scientifiques. Manuel fabriqua ensuite d’autres souris transgéniques, introduisant d’autres gènes protecteurs du cancer (P14-P16). A nouveau, ces souris résistaient mieux aux cancers spontanés et induits. Sa plus belle souris, publiée dans la revue Nature en 2007, fut le produit du croisement des deux précédentes : elle possédait trois gènes P53 et trois gènes P14-P16 et montrait la plus grande résistance aux cancers et une longévité augmentée de 20 %.

La nature semblait confirmer ces expériences puisqu’il était montré que la résistance aux tumeurs solides des patients atteints du syndrome de Down (trisomie 21) était due à leur maladie, et plus précisément à la présence d’une troisième copie d’un gène répresseur de tumeur, ETS2. Mais, les choses ne sont jamais si simples en science car, de façon paradoxale, ce même gène pouvait jouer un rôle inverse, celui de promoteur de tumeurs, dans un autre modèle de cancer induit chez la souris.

Ces résultats expérimentaux me conduisirent, avec mon collègue Miroslav Radman, généticien, à écrire un article théorique titré How good is our genome ? (1) afin de poser les questions qui dérangent : que fait-on de cette connaissance ? Dès lors que l’on saura remplacer tous nos organes défaillants grâce au clonage thérapeutique, perspective pas si lointaine, ne pourra-t-on envisager de renforcer ces organes, avant leur greffe, avec certains gènes susceptibles de nous protéger de leur cancérisation ou de leur dégénérescence ? Quant à créer un homme transgénique, modifié dans l’œuf de telle sorte que ces gènes de protection seront transmissibles à sa lignée, c’est là une option qui n’est sûrement pas pour demain. Il appartiendra sans doute à une autre génération de se poser cette question d’ordre métaphysique.»

Les personnes trisomiques présentent moins de cancers


La trisomie 21, cette anomalie chromosomique qui provoque des retards mentaux, s'associe paradoxalement pour les enfants trisomiques à un risque plus faible de tumeurs solides (du colon, du sein, du poumon) que celui de la population générale. Les personnes nées avec une trisomie 21 ont dans leurs cellules trois copies du chromosome 21 au lieu de deux, soit 231 gènes de plus que les autres. Quel peut-être le mécanisme de protection contre ces cancers ?

L'an dernier, le généticien Roger Reeves, de la John Hopkins University (Baltimore), avait découvert qu'une version de l'un des gènes en surnombre présent chez la souris (Ets-2) supprime la formation de tumeurs chez ce rongeur. Mais le mécanisme exact échappait alors aux chercheurs.

L'équipe de Sandra Ryeom (Children's Hospital, Boston) a travaillé sur un autre gène du chromosome 21 (DSCR1) qui code pour une protéine connue pour son rôle dans la formation des nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse). Dans les tissus de fœtus trisomique, l'activité de la protéine en question est près du double de la normale. La chercheuse a alors créé une souris transgénique qui dispose d'une copie supplémentaire du gène DSCR1 : celle-ci inhibe parfaitement la pousse de nouveaux vaisseaux dans les cancers greffés à cette souris, et donc les cancers. Cette découverte publiée vendredi 22 mai dans la revue Nature affine notre perspective : selon Roger Reeves, «Ets-2 agirait à un stage précoce sur les cancers naissants avant qu'ils n'aient atteint une taille où ils commandent automatiquement la fabrication de néovaisseaux» chargés de les alimenter, tandis que DSCR1 agirait plus tard pour inhiber cette néoangiogenèse.


Mode de prévention

À la fin des années 1990, ce champ de la recherche cancérologique avait suscité de nombreux espoirs que des médicaments inhibiteurs de l'angiogenèse ne fassent fondre les cancers en les «affamant» en quelque sorte. Après une intense médiatisation, les résultats avaient été modestes.

Sandra Ryeom espère également, grâce à ses travaux, de nouvelles stratégies de lutte plus efficaces contre le cancer dans la population générale. Pour elle, le blocage de l'angiogenèse pourrait être un mode de prévention de l'apparition des cancers.

Il devrait être possible de prendre à très faible dose des médicaments issus de cette recherche, «un peu comme des vitamines». Précisons qu'en France, 85 % des cas de trisomie 21 sont détectés avant la naissance depuis le remboursement des amniocentèses pour les femmes enceintes de plus de 38 ans, et que le nombre de naissances vivantes d'enfants trisomiques diminue de 3 % par an (le chiffre s'est stabilisé à 7,1 cas pour 10 000 naissances). Mais l'augmentation moyenne de 5 % par an de la fréquence des grossesses de trisomie 21 préoccupe toujours les chercheurs.