(Dec. 14, 2008) — Scientists at UCL funded by BBSRC and the Medical Research Council have discovered the mechanism by which cells normally repel each other – a process sidestepped by cancer cells which go on to invade and conquer healthy regions of the body.

Les scientifiques de l'université catholique de Louvain ont découvert le mécanisme par lequelle les cellules se repoussent les une, les autres. Un processus évité par les cellules cancéreuses qui continuent pour envahir et conquérir d'autres régions du corps.

The findings suggest an alternative way in which cancer treatments might work in the future, if therapies can be targeted at the process of ‘cell repulsion’ to stop cancer cells from spreading and causing secondary tumours.
Cells typically produce localized protrusions which help them navigate their environment. When two cells meet, they normally retract their protrusions and change their direction of movement, effectively ‘repelling’ one another. This phenomenon, called contact inhibition of locomotion, was first discovered 50 years ago in a UCL laboratory experiment, and its failure was thought to contribute to the malignant invasion of cancer. But it took up to now to witness the process in action and pin down the mechanism.

Les découvertes suggèrent un moyen alternatif par lequel les traitements du cancer pourrait travailler dans le futur, si les thérapies peuvent cibler le processus de répulsion pour stopper le cancer de se répandre et causer des tumeurs secondaires.
Les cellules produisent des protubérances avec lesquelles elles naviguent dans leur environnement. Quand 2 cellules se rencontrent, elles rétractent normalement leurs protubérances et changent la direction de leur mouvement en se repousasnt une l'autre. Ce phénomène appelé inhibition de contact et locomotion a été découvert voici 50 ans dans les mêmes laboratoires, et on pensait alors que c'était le manque de ce phénomène qui causait l'invasion du cancer. Mais cela a pris jusqu'à maintenant pour comprendre le processus exactement.


The latest UCL study led by Dr Roberto Mayor, UCL Cell and Developmental Biology, has captured the phenomenon ‘in vivo’ – in living tissue – and has identified the mechanism by which it works, suggesting possible new targets for future cancer therapies.
Dr Roberto Mayor says: "Contact inhibition of locomotion was first discovered by UCL Professor Michael Abercrombie more than 50 years ago, when he saw fibroblast cells under the microscope confront each other, retract their protrusions and change direction on contact. The failure of cells to repulse each other in this way was thought to play a role in the spread of cancer."
"However, until now the molecular basis of this process and whether it also occurred within the body was unknown. Our study of neural crest cells shows that these cells behave in exactly this way. When two migrating neural crest cells meet, they stop, collapse their protrusions and change direction. However, when a neural crest cell meets another cell type, it fails to behave as expected and instead invades the other tissue, in the same manner as metastatic cancer cells which migrate and go on to cause secondary tumours."

"Inhibition of a type of cell signalling - non-canonical Wnt signalling – is behind this behaviour, cancelling the normal repulsion you would expect between cells. Our discovery offers possible new targets for the future treatment of tumour metastasis – the spreading of cancer cells, one of the mostly deadly aspects of cancer."

Dec. 23, 2008 — Metastasis is the ability of cancer cells to spread from a primary site, to form tumours at distant sites. It is a complex process in which cell motility and invasion play a fundamental role. Essential to our understanding of how metastasis develops is identification of the molecules, and characterisation of the mechanisms that regulate cell motility. Hitherto, these mechanisms have been poorly understood.

Now, a team of researchers lead by Professor Marco Falasca at Barts and The London School of Medicine and Dentistry has shown not only that the enzyme phospholipase Cγ1 (PLCγ1) plays a crucial role in metastasis formation, but that down regulation of PLCγ1 expression is able to revert metastasis progression.

L'enzyme PLCy1 joue un rôle essentiel dans la formation de métastases et les réguler à la baisse est capable de renverser la progression des métastases.
The team investigated the role of PLCγ1 in cell invasion and metastasis using different approaches to modulate its expression in highly invasive cancer cell lines. Their results showed that PLCγ1 is required for breast cancer cell invasion and activation of the protein Rac1. They revealed a functional link between PLCγ1 and Rac1 that provides insight into processes regulating cell invasion.

L'équipe a investigé le rôle de PLCy1 dans l'invasion de la cellule et la métastase en utilisant différentes approches pour moduler son expression dans les cellules cancéreuses hautement invasives. Les résultats ont montré que le PLCy1 est requis pour le cancer du et l'activation de la protéine Rac1. Ils ont révellé un lien fonctionnel avec le PLCy1 et Rac1.

Professor Falasca explained: "Consistent with these data we detected an increase in PLC1 expression in metastases compared to primary tumours in breast cancer patients. Therefore PLCγ1 is critical for metastasis formation, and development and inhibition of this enzyme has a therapeutic potential in the treatment of metastasis dissemination."

Le professeur explique : "En accord avec ces données, nous découvrons une augmentation dans l'expression du PLC1 dans les métastases en comparaison avec les tumeurs primaires. De là, le PLCy1 est essentiel pour la formation des métastases, et le développement et l'inhibition de cet enzyme a un potentiel dans le traitement de la dissémination des métastases."

"This is an exciting discovery. He has shown that turning off this molecule prevents metastasis. The simple fact is that if you stop metastasis, you stop cancer from killing people. We now need to focus on developing drugs that can block PLCγ1."


"C'est une découverte excitante. Il a démontré qu'arrêter cette molécule prévient les métastases. Le fait est que si vous arrêtez les métastases, vous arrêtez le cancer de tuer des gens. Nous deveons maintenant développer des médicaments qui bloquent cette protéine la PLCy1."

Robert Weinberg, professeur de biologie au Massachusetts Institute of Technology (MIT), est mondialement connu pour ses recherches sur le cancer. Il a notamment découvert le premier oncogène humain - un gène provoquant la transformation tumorale d'une cellule normale - et le premier gène suppresseur de tumeur. Son laboratoire au Whitehead Institute (Cambridge, Etats-Unis) travaille sur les interactions entre cellules à l'origine des cancers et sur les processus par lesquels les cellules cancéreuses envahissent d'autres tissus et métastasent. Alors qu'un gène favorisant les métastases dans certains cancers du sein vient d'être découvert, il décrit l'écologie cellulaire qui rend les tumeurs envahissantes.

Sait-on par quels mécanismes un cancer s'étend ?



Aujourd'hui, nous avons une assez bonne idée de la manière dont des cellules normales donnent une tumeur primitive. Au moins cinq voies de signalisation sont perturbées à l'intérieur d'une cellule normale quand celle-ci se transforme en cellule cancéreuse. En revanche, c'est un processus extrêmement complexe qui rend des cellules d'une tumeur primitive capables de devenir invasives et de donner des métastases à distance dans des tissus de nature différente. Or 99 % des décès par cancer sont dus aux métastases.



Que faut-il pour qu'un cancer donne des métastases ?



L'invasion d'un tissu à distance du site de la tumeur primitive résulte d'une série d'événements que l'on appelle la cascade de la métastase. La cellule cancéreuse doit avoir une capacité d'envahissement local, puis elle doit passer dans la circulation sanguine. Par ce biais, elle migre vers un site à distance de son point de départ. Elle doit ensuite pénétrer dans cet autre tissu où se formeront des micrométastases. Ces dernières donnent ensuite des macrométastases, reflet d'un processus que l'on qualifie de colonisation. Cela requiert donc beaucoup de compétences pour la cellule qui doit parcourir toute cette cascade, qui est quelquefois inefficace : dans les cancers du sein, il peut y avoir 100 ou 1 000 micrométastases dans la moelle osseuse, mais dans 50 % des cas, il n'y aura pas de macrométastase.



Commençons par le commencement : comment une cellule cancéreuse s'échappe-t-elle de la tumeur ?



Les cellules des cancers très agressifs expriment certains facteurs de transcription (protéines indispensables au déclenchement ou à la régulation de la transcription des parties codantes de l'ADN en ARN). Ces facteurs sont normalement exprimés chez l'embryon au moment où ses cellules doivent migrer pour donner différents types cellulaires. Cette conversion s'appelle la transition épithélium-mésenchyme (TEM).

La très grande majorité des cancers se développe à partir de l'épithélium (tissus de revêtement). On les appelle dans ce cas les carcinomes. Mais au départ les cellules épithéliales sont incapables de migrer et d'envahir un autre tissu. C'est par l'activation de la TEM qu'elles acquièrent les caractéristiques des cellules mésenchymateuses (tissus de soutien des organes) leur permettant de devenir invasives et de donner des métastases. Il y a la résurrection d'un programme existant chez l'embryon, également à l'oeuvre plus tard, mais seulement de manière transitoire, dans les processus de cicatrisation.



Cela veut-il dire qu'elles sont devenues d'authentiques cellules mésenchymateuses ?



Non. Elles acquièrent des propriétés des cellules mésenchymateuses, mais aussi beaucoup de celles des cellules souches, qui ont la capacité de s'autorenouveler. Cette transition est donc cruciale.



Qu'est-ce qui déclenche la TEM ?



La mise en action de ce programme résulte de l'expression de certains facteurs de transcription. Ceux-ci ont été préalablement activés par des signaux qui peuvent provenir des gènes mutés dans le génome des cellules cancéreuses, mais aussi des cellules non cancéreuses environnantes du tissu conjonctif, ce que l'on appelle le stroma. Ces cellules non cancéreuses sont recrutées par les cellules cancéreuses ayant migré, par exemple pour former des néovaisseaux, indispensables à la croissance de la tumeur. Quand les cellules cancéreuses arrivent, le stroma devient réactif. Ses cellules renvoient des signaux aux cellules cancéreuses qui les ont recrutées.



Quel lien existe-t-il entre la TEM et l'acquisition de caractéristiques des cellules souches ?



Il y a une association entre les deux, mais elle semble exister aussi bien pour les cellules devenues cancéreuses que pour les cellules épithéliales normales. Les cellules souches et les cellules cancéreuses partagent beaucoup d'analogies. On retrouve des cellules souches au sein des tumeurs, mais nous ne savons pas encore à quel moment elles y apparaissent. Les cellules souches épithéliales normales possèdent aussi beaucoup des attributs des cellules mésenchymateuses.



Faut-il rediriger les stratégies thérapeutiques vers les cellules souches présentes dans les tumeurs ?



Nous n'avons pas, à l'heure actuelle, de bons agents pour tuer les cellules souches cancéreuses. Peut-être que, lorsque nous parvenons à réduire la taille d'une tumeur, il reste des cellules souches tumorales à partir desquelles le cancer peut redémarrer... Un traitement des leucémies par un anticorps monoclonal comme l'imatinib (commercialisé sous le nom de Glivec) élimine la plupart des cellules cancéreuses, mais laisse derrière lui les cellules souches. Même s'il prolonge beaucoup la vie, il ne guérit pas la leucémie. L'objectif est alors de maintenir la maladie sous contrôle.



Peut-on imaginer prévenir la formation des métastases ?



C'est compliqué. On risque de fermer la porte de la grange une fois que la vache est sortie. Cependant, les cellules métastatiques sont très semblables à celles du cancer primitif. Les cellules des métastases d'un carcinome ressemblent à des cellules épithéliales. Cela laisse penser que la TEM serait probablement un phénomène réversible : la cellule retrouverait certaines de ses caractéristiques de départ lorsqu'elle ne reçoit plus les signaux qui ont induit la TEM. Il y avait un dogme qui voulait que, pour comprendre une cellule cancéreuse, il fallait regarder ses gènes. Nous savons à présent qu'il faut élargir la vision aux signaux qu'elle reçoit de son environnement.

Propos recueillis par Paul Benkimoun
Article paru dans l'édition du 11.01.09.

La dissémination des cellules tumorales (métastases) est une cause majeure de mortalité due au cancer. Les cellules métastatiques se dissocient de la tumeur primaire et adoptent une forme « polarisée » qui leur permet d'utiliser leur cytosquelette interne pour se déplacer sur la matrice extracellulaire. Ces cellules mobiles peuvent se creuser un chemin dans les tissus, entrer dans la circulation, se rendre à des endroits éloignés et y former des tumeurs secondaires capables de perturber le fonctionnement d'un organe.

À l'aide d'un modèle constitué d'une lignée cellulaire de mélanome métastatique, nous avons montré que l'activation de la protéine Rap1 était importante pour l'adoption par les cellules tumorales d'une forme polarisée et pour leur déplacement sur la matrice extracellulaire. Nous examinons maintenant l'hypothèse que l'activation de Rap1 est nécessaire à la dissémination des tumeurs chez la souris.

Nous étudions également le mécanisme par lequel la forme activée de Rap1 permet aux cellules tumorales de devenir mobiles. Ce travail pourrait révéler que Rap1 est un régulateur central de la polarité et de la motilité des cellules tumorales et qu'elle joue un rôle important dans leur dissémination métastatique. Si c'est le cas, une augmentation de l'activité de Rap1 pourrait alors être un marqueur de cancer métastatique et des médicaments prenant Rap1 pour cible pourraient limiter la dissémination des cellules tumorales.

(Oct. 28, 2009) — Metastases are responsible for over 90% of cancer deaths. In the upcoming issue of G&D, Dr. Robert Weinberg (MIT) and colleagues lend molecular insight into how microRNAs suppress tumor metastasis.

Les métastases sont responsables pour plus de 90% des morts par cancer. Le docteur Weinberg et ses collègues fournissent des informations sur comment les microARNs suppriment les métastases.

Scott Valastyan, lead author on the study, describes it as presenting "detailed mechanistic insight regarding the process of tumor metastasis, and identifies several key regulators of this process that might prove to be interesting diagnostic and/or therapeutic targets in breast cancer."

Scott Valastyan décrit son étude comme une "présentation mécanique détaillée du processus menant à la tumeur métastasique et il identifie plusieurs clés de ce processus qui pourrait servir pour le diagnostique ou comme cible thérapeuthique dans le cancer du

Dr. Weinberg's group previously showed that the human microRNA, miR-31, suppresses breast cancer metastasis and that its expression is associated with patient outcome. miR-31 regulates the expression of almost 200 genes. However, in this new paper, the authors identify that re-introduction of three miR-31 targets is sufficient to completely reverse miR-31's influence on metastasis.

Le docteur Weinberg a prévu montré que le microARN mir-31 supprime les métastases du cancer du sein et que son expression est associé avec les pronostics de la patiente. Le miR-331 régule l'expression d'environ 200 gènes. Toutefois les auteurs de l'article disent que la réintroduction de 3 miR-31 est suffisante pour renverser l'influence de miR-31 sur les métastases.

The researchers characterized both the individual and overlapping contributions that each of these three miR-31 effectors makes to the metastatic process. While three distinct steps are affected by this cohort of miR-31 targets (namely local invasion, early post-intravasation events and metastatic colonization), of particular interest was the finding that two of the three effectors regulate metastatic colonization -- the final and rate-limiting step of metastasis.

Les chercheurs caractérisent les deux contributions que chacune des 3 miR-31 apportent au processus métastasique, une contribution individuelle et une collective. 3 différentes étapes du processus métastasiques sont affectées par les miR-31 : l'invasion locale, les évênements "post-intravasation" (?) et la colonisation métastasique

Scott Valastyan emphasizes that "Our finding that miR-31, integrin-alpha5, and radixin affect the process of metastatic colonization may be of particular interest in light of the fact that colonization efficiency is strongly associated with patient survival outcome in many human tumor types -- including breast cancer."

Notre découverte que les miR-31, integrin-alpha5 et radixin affectent le processus de métastase peut être d'intérêt à la lumière du fait que le processus de colonisation métastasique est fortement corelié avec la survie des patients notamment dans le cancer du