Plusieurs projets de recherche français confirment l'intérêt scientifique et le potentiel thérapeutique des nanomédicaments.

Les particules de fer sont enrobées d'une enveloppe protectrice résistante au milieu biologique. Les détecteurs sont ensuite greffés sur cette coque. Le diamètre de l'ensemble est de l'ordre de 20 nanomètres.

Des particules à coeur magnétique qui repèrent les cellules cancéreuses, des molécules qui détectent des protéines anormales, des sondes microscopiques capables d'analyser en temps réel le métabolisme cellulaire. Les exploits des nanotechnologies appliquées à la santé se multiplient et font briller les yeux des chercheurs. Les projets retenus par la fondation toulousaine InNaBioSanté confirment le potentiel de ces nano-objets qui combinent trois avantages : une taille microscopique (quelques dizaines de nanomètres), une capacité à identifier des cibles spécifiques et une biocompatibilité les rendant aptes à circuler dans l'organisme sans éveiller l'attention du système immunitaire. Ce sont souvent des attelages comprenant deux ou trois composants : un détecteur biologique, des agents thérapeutiques et une enveloppe de protection. Après injection dans le sang, ils se fixent sur des récepteurs spécifiques des cellules anormales. Cette mission d'accostage étant réussie, les agents se chargent de détruire ou de marquer les cellules malades.
Le projet Nano-Oncologie piloté par le chercheur toulousain Samuel Lachaize fonctionne selon ce principe. Le missile thérapeutique développé se compose d'un coeur de fer non oxydé enrobé dans une enveloppe hérissée de marqueurs spécifiques à certaines cellules tumorales. Une fois arrimées, les particules de fer sont chauffées par un champ magnétique externe (à environ 43 °C). L'élévation de la température améliore la sensibilité des systèmes d'imagerie (IRM) et permet de tracer avec précision le volume de la tumeur. « Notre point fort est dans la maîtrise de la production de particules de fer pur avec une distribution très étroite », précise Samuel Lachaize. « Avec cette technique, nous visons surtout les glioblastomes résistant à la radiothérapie et aux chimiothérapies », indique le chercheur toulousain. Six équipes de chercheurs de la Ville rose sont associées dans ce projet. Une entreprise (Nanomeps) devra produire les particules métalliques.
Le premier challenge va consister à fabriquer ces composants à trois couches (voir illustration). Dans un premier temps, les particules de fer sont enrobées d'une enveloppe protectrice résistante au milieu biologique. Les détecteurs sont ensuite greffés sur cette coque. Le diamètre de l'ensemble sera de l'ordre de 20 nanomètres.
Protéines anormales


Juliette Fitremann s'attaque, elle aussi, au cancer mais par une autre voie. Le projet Oncomate vise la détection de certaines protéines anormales qui accompagnent l'évolution des cancers. Leur identification précoce et précise permet d'orienter le diagnostic, de choisir le bon traitement et de suivre l'évolution de la maladie. En fait, les protéines déformées circulant dans le sang (en faibles quantités) sont le signe distinctif d'un type de cancer. Le projet de la jeune chercheuse consiste à mettre au point une nouvelle méthode d'analyse de ces molécules qui sont comme une signature de la maladie (biomarqueurs). Un domaine stratégique qui mobilise de très nombreuses équipes dans le monde et intéresse toute l'industrie pharmaceutique.
Cinq laboratoires toulousains mobilisant 35 chercheurs sont associés dans cette aventure multidisciplinaire. Une entreprise (Innopsys) fait également partie du programme. Elle devrait éventuellement industrialiser les technologies issues des travaux du milieu académique. L'équipe s'intéresse particulièrement à une protéine spécifique du cancer du sein (Rho B). « Nous cherchons à mettre au point des anticorps artificiels. Ils détesteront les protéines et seront couplés à un système de biopuces optiques faisant appel aux nanotechnologies », indique Juliette Fitremann. Les informations extraites des malades seront ensuite comparées à une base de données informatique. L'exploitation de ces données devrait déboucher sur un système d'aide au diagnostic débouchant sur des traitements « personnalisés ».
Le projet Modic est le fruit d'une collaboration entre Nancy et Toulouse.
Il repose sur une découverte récente : dans les cellules cancéreuses, la transcription de l'ADN en ARN messagers contient de nombreuses erreurs d'écriture. Ces ARNm infidèles induisent une cascade d'événements biologiques. Dans un premier temps, ils produisent des protéines anormales qui sont reconnues comme dangereuses par le système immunitaire. Le chien de garde de l'organisme se met alors à fabriquer des anticorps pour lutter contre ces envahisseurs. « Près de 90 % des patients porteurs d'un cancer ont une concentration d'anticorps supérieure à celle des sujets sains », avance Bernard Bihain.
Marqueurs tumoraux


Là encore, la détection de cette marque de fabrique peut servir d'avertisseur et sauver des vies, notamment dans le cancer du poumon. « Les trois quarts des cancers sont détectés trop tard », précise le chercheur nancéien. Grâce à la dotation de la fondation, les membres du projet Modic espèrent mettre au point une technique bio informatique de décodage des ARN messagers « infidèles », c'est-à-dire mal transcrits. Le projet Innobiocapture vise le même objectif. L'équipe réunie autour de François Berger cherche, elle aussi, à exploiter les informations provenant de marqueurs tumoraux existant à très faible concentration dans l'organisme. La mise en évidence de ces « composés biologiques minoritaires » se heurte à de nombreux obstacles. L'équipe envisage de mettre au point des nanolaboratoires capables d'analyser à très bas coût de minuscules quantités de fluide biologique. Cette approche nécessite la mise au point de transistors sensibles à des variations chimiques. L'équipe a mis au point un capteur à base de billes de silicium pouvant détecter des molécules sans prélèvement de tissu. Le procédé validé chez l'animal doit être maintenant testé chez l'homme pour démontrer sa non-toxicité. Ce projet particulièrement multidisciplinaire associe six centres partagés entre Grenoble et Toulouse. Le CEA Leti apporte son savoir dans la conception de puces électroniques par des techniques utilisées en microélectronique (lithographie optique).
Les vainqueurs de ces projets vont se partager 4 millions d'euros fournis par la fondation InNaBioSanté. Il vont également bénéficier du support de l'Inserm. Selon son directeur général, André Syrota, « ces domaines sont l'objet d'une compétition internationale féroce. Ces projets très ambitieux comblent un vide dans le pays. Il n'y a que trois villes en France qui peuvent mener des projets dans le domaine des nanobiotechnologies. » L'organisme en cours de réorganisation doit devenir cette année « l'acteur institutionnel national de la coordination de l'ensemble des programmes de la recherche biomédicale ».
ALAIN PEREZ

Embarquer de minuscules robots dans la lutte contre le cancer



[Date: 2008-12-09]

(Dec. 15, 2008) — Researchers in Pennsylvania are reporting for the first time that nanoparticles 1/5,000 the diameter of a human hair encapsulating an experimental anticancer agent, kill human melanoma and drug-resistant breast cancer cells growing in laboratory cultures.

Les chercheurs de Pensylvanie rapportent pour la première fois qu'une nanoparticule qui fait 1/5,000 ième du diamètre d'un cheveu humain qui et contient un agent expérimental anticancer tue les cellules du mélanome et du cancer du élevées en laboratoire.
The discovery could lead to the development of a new generation of anti-cancer drugs that are safer and more effective than conventional chemotherapy agents, the scientists suggest.

La découverte pourrait mener au développement d'une nouvelle génération de médicaments anti-cancer qui sont plus sécuritaires et plus efficaces que les agents chimiothérapiques conventionnels.

(Sep. 9, 2009) — In an advance toward better treatments for the most serious form of brain cancer, scientists in Illinois are reporting development of the first nanoparticles that seek out and destroy brain cancer cells without damaging nearby healthy cells.

Dans une avancée vers un meilleur traitement du cancer du , les scientifiques en Illinois reportent les premières nanoparticules qui cherchent et détruisent les cellules cancéreuses du cerveau sans endommager les cellules saines.

The study is scheduled for the Sept. 9 issue of ACS' Nano Letters, a monthly journal.

Elena Rozhkova and colleagues note the pressing need for new ways to treat the disease, glioblastoma multiforme (GBM), which often causes death within months of diagnosis. Recent studies show that titanium dioxide nanoparticles, a type of light-sensitive material widely used in sunscreens, cosmetics, and even wastewater treatment, can destroy some cancer cells when the chemical is exposed to ultraviolet light. However, scientists have had difficulty getting nanoparticles, each about 1/50,000th the width of a human hair, to target and enter cancer cells while avoiding healthy cells.

The scientists' solution involves chemically linked titanium dioxide nanoparticles to an antibody that recognizes and attaches to GMB cells. When they exposed cultured human GMB cells to these so-called "nanobio hybrids," the nanoparticles killed up to 80 percent of the brain cancer cells after 5 minutes of exposure to focused white light. The results suggest that these nanoparticles could become a promising part of brain cancer therapy, when used during surgery, the researchers say.

La solution des scientifiques implique des nanoparticules de dioxide de titanium liés avec un anticorps qui reconnait et s'attachent aux cellules cancéreuses du GMB. quand ces cellules sont exposées à une lumière blanche , 80 % d'Entre elles sont détruites après 5 minutes. Ces nanoparticules représentent un espoir pour une thérapie qui serait utilisée pendant la chirugie.

(Nov. 1, 2009) — Going smaller could bring better results, especially when it comes to cancer-fighting drugs.
Aller vers le plus petit pourrait apporter de meilleurs résultats spécialement pour les médicaments anti-cancer.
Duke University bioengineers have developed a simple and inexpensive method for loading cancer drug payloads into nano-scale delivery vehicles and demonstrated in animal models that this new nanoformulation can eliminate tumors after a single treatment. After delivering the drug to the tumor, the delivery vehicle breaks down into harmless byproducts, markedly decreasing the toxicity for the recipient.
Les bio-ingénieurs ont développé une méthode simple et peu dispendieuse pour ajouter une charge utile aux nano-médicaments et ils ont démontré dans des animaux modèles que cette nouvelle formulation peut éliminer les tumeurs après seulement un traitement. Après avoir livrer le médicament à la tumeur, le "véhicule de livraison" se brise en sous-produit inofensifs reduisant ainsi la toxicité pour le patient.
Nano-delivery systems have become increasingly attractive to researchers because of their ability to efficiently get into tumors. Since blood vessels supplying tumors are more porous, or leaky, than normal vessels, the nanoformulation can more easily enter and accumulate within tumor cells. This means that higher doses of the drug can be delivered, increasing its cancer-killing abilities while decreasing the side effects associated with systematic chemotherapy
Les systèmes de livraison à l'échelle nano sont devenus de plus en plus intéressant à cause de leur capacité pour se rendre efficacement dans les tumeurs. Parce que les vaisseaux sanguins qui alimentent les tumeurs sont plus poreux ils peuvent plus facilement entrer et s'accumuler dans les cellules cancéreuses. Cela veut dire qu'une dose plus grande de médicaments peut être livré augmentant ainsi la capacité de ces médicaments de tuer les cellules malades et dans le même temps les médicaments ont moins d'effets secondaires.
"When used to deliver anti-cancer medications in our models, the new formulation has a four-fold higher maximum tolerated dose than the same drug by itself, and it induced nearly complete tumor regression after one injection," said Ashutosh Chilkoti, Theo Pilkington Professor of Biomedical Engineering at Duke's Pratt School of Engineering. "The free drug had only a modest effect in shrinking tumors or in prolonging animal survival".
"Quand utilisé pour livre les médications dans nos modèles, cette nouvelle formule peut contenir une dose 4 fois plus élevé que le médicament lui-même et cela induit la régression presque complète de la tumeur après une injection. Le médicament seul a seulement un effet modeste de réduction de la tumeur et de prolonger la vie de l'animal" dit le docteur AShutosh Chilkoti.
The results of Chilkoti's experiments were published early online in the journal Nature Materials.
"Just as importantly, we believe, is the novel method we developed to create these drugs," Chilkoti said. "Unlike other approaches, we can produce large quantities simply and inexpensively, and we believe the new method theoretically could be used to improve the effectiveness of other existing cancer drugs."
Nous pouvons produire de grandes quantités de médicament à un cout faible et nous croyons que cette nouvelle méthode peut être employée pour augmenter l'efficacité de médicaments anti-cancer existants.
Central to the new method is how the drug is "attached" to its polypeptide delivery system and whether or not a drug can be dissolved in water.
The delivery system makes use of the bacterium Escherichia coli (E. coli) which has been genetically altered to produce a specific artificial polypeptide known as a chimeric polypeptide. Since E. coli are commonly used to produce proteins, it makes for a simple and reliable production plant for these specific polypeptides with high yield.
When attached to one of these chimeric polypeptides, the drug takes on characteristics that the drug alone does not possess. Most drugs do not dissolve in water, which limits their ability to be taken in by cells. But being attached to a nanoparticle makes the drug soluble.
"When these two elements are combined in a container, they spontaneously self-assemble into a water-soluble nanoparticle," Chilkoti said. "They also self-assemble consistently and reliably in a size of 50 nanometers or so that makes them ideal for cancer therapy. Since many chemotherapeutic drugs are insoluble, we believe that this new approach could work for them as well."
The latest experiments involved doxorubicin, a commonly used agent for the treatment of cancers of the blood, breast, ovaries and other organs. The researchers injected mice with tumors implanted under their skin with either the chimeric polypeptide-doxorubicin combination or doxorubicin alone.
Les dernières expériences impliquaient le doxorubicin, un agent anti-cancer communément employé pour le cancer du du des ovaires et de d'autres organes.
The mice treated with doxorubicin alone had an average tumor size 25 times greater than those treated with the new combination. The average survival time for the doxorubicin-treated mice was 27 days, compared to more than 66 days for mice getting the new formulation.
Les souris traités avec doxorubicin seul ont une taille moyenne de 25 fois plus grande que celles traitées avec la nouvelle méthode. Le taux moyen de survie pour les souris traitées avec le doxorubicin est de 27 jours comparé à 66 jours pour la nouvelle formulation.
The Duke researchers now plan to test the new combination on different types of cancer, as well as tumors growing within different organs. They will also try combining these chimeric polypeptides with other insoluble drugs and test their effectiveness against tumors.
Les chercheurs planifient maintenant de tester une nouvelle combinaison sur différents types de cancers. Ils vont aussi essayé de mélanger ces polypeptides chimériques avec d'autres médicaments solides et tester leur efficacité contre différentes tumeurs.

Two University of Rhode Island associate professors, biophysicists Yana Reshetnyak and Oleg Andreev, have discovered a technology that can detect cancerous tumors and deliver treatment to them without the harming the healthy cells surrounding them, thereby significantly reducing side effects. The URI couple has attracted more than $6 million in grants in four years. In addition, a number of health care and pharmaceutical companies have expressed interest in their work.
Deux professeurs ont découvert une technologie qui peut détecter les tumeurs cancéreuses et leurs livrer le traitement sans attaquer les cellules saines qui les entourent.
It is possible, says Andreev, that one day their detection method could be used as a universal procedure, similar to mammography or colonoscopies. Their harmless imaging test could locate a problem before the patient ever feels ill.
Leur test peut localiser a problème avant que les patients le localise.
The key lies in the acidity level of cells. While normal cells maintain a pH of 7.4 with little variation, cancer cells, expend a great deal of energy as they rapidly proliferate, pumping protons outside and creating an extracellular pH level of 5.5 to 6.5. (The lower the number, the higher the acidity.)
La clé est le degré d'acidité des cellules. Pendant que les cellules normales contient un ph de 7.4 avec de petites variations, les cellules canécreuses dépensent beaucoup d'énergie à proliférer et pompent des protons vers l'extérieur et crée un niveau de ph de 5.5. à 6.5 (le plus bas taux est plus acide)
While scientists have known about tumor acidity for years, they had not devised a way to target it. Donald Engelman in the molecular biophysics and biochemistry lab at Yale University discovered the peptide that targets acidity, but had not employed it until Reshetnyak joined his lab as a postdoctoral student in 2003. She and Andreev, then a senior scientist at an anticancer drug delivery company, suggested an investigation into the peptide's potential as cancer targeting agents.
In 2004, Reshetnyak and Andreev joined the Physics Department at URI and established a biological and medical physics laboratory. The couple continued their collaboration with Engleman and their investigation of the properties of the peptide, now called the pHLIP peptide. After making some modifications to it, they demonstrated that pHLIP could find a tumor in a mouse and deliver imaging or therapeutic agents specifically to cancer cells. The Yale/URI targeting system has a patent pending in the U.S. and Europe.
The researchers suggest their discovery method could be used to monitor other disease development and treatment. It also could play an important role in the study of arthritis, inflammation, infection, infraction, and stroke since those conditions also produce high acidity.
Delivery Method
In addition to targeting cancerous tumors, the couple has discovered a novel delivery agent, a molecular nanosyringe, which can deliver and inject diagnostic or therapeutic agents specifically to cancer cells.
En plus de cibler les tumeurs cancéreuses, le couple a découvert un nouvel agent, une molécule nanoscopique qui peut livrer des agents de diagnostiques ou thérapeuthiques aux cellules cancéreuses.
"Since we know the mechanism of delivery and translocation, we believe that we are able to tune the nanosyringe properties and engineer a novel class of therapeutic and diagnostic agents," says Reshetnyak.
In a project with the Cancer Center at Rhode Island Hospital, the URI researchers have successfully shown that the peptide can deliver nanogold particles into the cancerous tumor. Once in place, the tiny gold particles can absorb more radiation, providing a more lethal dose to the tumor, but not to surrounding health cells.
"Drs. Reshetnyak and Andreev research offers a potential for a new and more effective approach to the treatment of cancer with radiation, making it highly intriguing and important," said Edward S. Sternick, medical physicist-in-chief, Department of Radiation Oncology, Rhode Island Hospital and professor and vice chair radiation oncology at the Warren Alpert Medical School of Brown University.
"About 1.6 million new cancer patients are diagnosed annually in the U.S." says Sternick noting that the number is expected to grow significantly, reaching 2 million cases per year in the next 10 years, a direct reflection of our aging population. Approximately 50 percent of these cancer patients will receive radiation therapy during the course of their disease.
The URI researchers are collaborating on a $1.5 million National Institutes of Heath/National Cancer Institute grant Jason S. Lewis, chief of radiochemistry service at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in Manhattan, New York. "Their research is innovative and exciting," said Lewis. "It is also timely; the understanding of the tumor microenvironment, and in particular, the pH of a tumor is believed to be important in the metastatic spread of cancer. The technology that the couple has developed could, non-invasively, predict the metastatic potential of cancer as well as or monitoring the effectiveness of potential therapies. Their technology may allow for patient personalized therapies in the future."
Through URI's Department of Physics, Reshetnyak and Andreev are collaborating with Rhode Island Hospital on a proposed 5-year degree program that combines medicine and physics. Students would spend four years in college classes and one year at the hospital.
"The proposed URI/RIH medical physics program now under consideration by URI is the first in New England specifically designed to closely integrate academic and clinical preparation," said Rhode Island Hospital's Sternick, noting that a residency requirement is required before someone is eligible to take the American Board of Radiology national certification examinations. "Because our post-graduate two-year medical physics residency training program will run parallel with the URI medical physics program, URI students will have the opportunity throughout their University experience to gain valuable experiential insights about career opportunities available to and the responsibilities of physicists working in the field of cancer diagnosis and treatment where nationwide demand for well-trained clinical medical physicists far exceeds the available supply." One of Andreev's graduate students, James Segala was accepted into RIH's competitive residency program.
Once certified, graduates of the program could easily find work and high salaries at hospitals where they would calculate radiation prescriptions for radiologists. They could also opt to earn a doctorate to conduct research and teach at the university level. Or they could also go to private industry where their expertise is needed in the development of medical devices.