Voici une nouvelle piste dans les cancers prostatiques hormonorésistants : un antiandrogène de seconde génération a permis d’obtenir une réponse favorable dans le cadre d’un essai de phase I/II chez 30 patients.


Les antiandrogènes de première génération permettent de freiner la prolifération tumorale pendant un certain temps mais la plupart des patients progressent vers une forme hormonorésistante. Résistance liée à une augmentation de l’expression du récepteur aux androgènes (RA) sur les cellules cancéreuses. Des scientifiques américains ont donc cherché à développer une seconde génération d’antiandrogènes pouvant bloquer les RA même si leur expression est très élevée.

À l’issue d’un criblage de 200 dérivés thiohydantoïne du RU59063, les chercheurs en ont sélectionné 2 (MDV3100 et RD12) car elles conservent une activité anti-androgénique dans le contexte d’une expression accrue des RA. Des essais précliniques ont montré que ces deux molécules se lient au RA avec une plus grande affinité qu’un antiandrogène de première génération, bloquent la fixation de l’ADN nucléaire au RA, peuvent être administrés par voie orale et induisent chez la souris une régression du cancer de la prostate.

Après cette phase, la société Medivation a choisi d’évaluer le MDV3100 dans le cadre d’un essai clinique de phase I/II chez 30 hommes ayant un cancer prostatique hormonorésistant, progressant sous antiandrogènes ; 73 % ont présenté une baisse (supérieure à 50 %) des taux sériques du PSA. Un autre essai a été conduit chez 110 autres patients traités avec des doses plus élevées. Les résultats seront annoncés dans les prochains congrès médicaux.

Enfin, la FDA américaine a donné son feu vert pour le lancement d’un essai de phase III avec le MDV3100 chez 1 200 patients ayant un cancer de la prostate hormonorésistant et ayant essuyé un échec sous docétaxel. Cet essai randomisé contre placebo évaluera les effets sur la survie.

Cancer de la prostate :
deux nouvelles molécules

Contrairement aux traitements actuels, les deux nouveaux médicaments permettent d'éviter la résistance des tumeurs.

Chaque année, 50 000 hommes en France sont frappés par un cancer de la prostate. La plupart des formes localisées sont soignées par la chirurgie ou la radiothérapie, mais pour les formes plus évoluées de cette pathologie (près de 10 000 patients par an), un traitement antihormonal doit être instauré. En effet, le cancer de la prostate est hormono-dépendant : il est «nourri» par des hormones mâles (testostérone et autres androgènes testiculaires) qui aident à la pousse tumorale.

Les traitements proposés consistent à «affamer» la tumeur, en inhibant la production des androgènes. Si plusieurs médicaments sur le marché jouent ce rôle, la plupart des cancers finissent par devenir résistants à cette «castration chimique». Mais l'apparition de résistances pourrait être évitée grâce à deux nouveaux antiandrogènes prometteurs mis au point par une équipe de chercheurs new-yorkais et californiens (Science, 10 avril 2009).

Le mécanisme d'apparition de la résistance est le suivant : les cellules soumises à un antiandro­gène classique ont tellement «faim» d'hormones qu'elles déploient peu à peu dans leur cytoplasme un nombre toujours plus grand de récepteurs pour capter les quelques molécules hormonales encore présentes. Celles-ci continuent d'agir malgré les antiandrogènes.

Pour vaincre cette résistance, Charles Sawyers (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) a donc sélectionné des molécules ayant une plus grande affinité pour les récepteurs hormonaux des cellules cancéreuses que les antiandrogènes classiques afin de mieux empêcher les hormones naturelles de nourrir la tumeur. Deux molécules de synthèse baptisées RD 162 et MDV 3100 ont été mises au point. Elles se fixent jusqu'à huit fois plus que les médicaments du commerce sur les cellules cancéreuses de la prostate.


Cascade d'enzymes

Au vu des résultats très positifs chez la souris, les essais humains ont commencé. Une étude sur 140 hommes ayant un cancer résistant à la castration chimique classique a montré la bonne tolérance du produit et une activité antitumorale encourageante. Une grande étude multicentrique sur 1 200 patients souffrant d'un cancer de prostate métastatique va commencer, avec comme objectif de mesurer la survie globale des malades traités par le MDV 3100 ou par un placebo.

Autre remplaçant prometteur des antiandrogènes classiques, l'acétate d'abiratérone, mise au point par Cougar Biotechnology. Contrairement aux autres substances, qui bloquent les hormones mâles au niveau des récepteurs, cette molécule interrompt directement la chaîne de fabrication des androgènes (nos éditions du 23 juil­let 2008). Tous les androgènes sont fabriqués par l'organisme par transformation du cholestérol, grâce à une cascade d'enzymes. Ce nouveau médicament est lui aussi au stade des essais cliniques chez l'homme aux États-Unis, en Europe et en Australie : une analyse intermédiaire présentée en mars 2009 à l'American Society for Cancer Oncology (Asco) montre chez 50 % des patients traités une diminution du chiffre de départ du PSA, le marqueur biologique de la maladie. Il est encore trop tôt pour savoir si cette molécule sortira ou non du «pipeline» des industriels, mais nos lecteurs peuvent, en temps réel, se renseigner sur les essais cliniques en cours sur le site internet