Vaccins contre le cancer de la peau

A personal cancer treatment vaccine that targets distinctive "neoantigens" on tumor cells has been shown to stimulate a potent, safe, and highly specific immune anti-tumor response in melanoma patients, report scientists from Dana-Farber Cancer Institute and the Broad Institute of MIT and Harvard.

The study, published online by Nature "provides proof-of-principle that a personal vaccine tailored to a patient's tumor can be produced and generates highly specific responses to that patient's tumor after vaccination," said the researchers, led by Catherine J. Wu, MD, senior author of the report. She is a researcher at Dana-Farber, the Broad Institute, and Harvard Medical School.

The scientists said that while most therapies are based on the on-size-fits-all model of medicine, "we've long recognized in cancer that every patient's tumor is different. With recent advances in technology, it's now becoming possible to create a therapy that's suited to target an individual's tumor."

The researchers say the results warrant further development of neoantigen vaccines, both alone and in combination with other immunotherapy weapons such as checkpoint inhibitors. The vaccine, known as NeoVax, prompted strong activity by the patients' immune systems while causing negligible side effects.

First authors of the report are Patrick A. Ott, MD, PhD, and Zhuting Hu, PhD, of Dana-Farber. Other senior authors include Nir Hacohen, PhD, of the Broad Institute and Massachusetts General Hospital, Edward Fritsch, PhD, formerly of Dana-Farber and now at Neon Therapeutics in Cambridge, Mass, and Eric Lander, PhD, of the Broad Institute.

Antigens are molecules that are displayed on the surface of cells and stimulate the immune system. Neoantigens are molecules on cell's surfaces that are produced by DNA mutations that are present in cancer cells but not in normal cells, making neoantigens ideal targets for immune therapy against cancer, say the scientists. The vaccines used in the phase I trial contained up to 20 neoantigens, derived from an individual patient's tumor. The vaccines were administered to patients to train their immune system to recognize these neoantigens, with the goal of stimulating the immune system to destroy the cancer cells that display them.

While other immunotherapies, such as checkpoint inhibitor drugs, also trigger immune responses against cancer neoantigens, they are not designed to be specific. They can also induce responses against normal tissue antigens, leading the immune system to attack normal tissues and cause toxicity in a subset of patients. The researchers found that the personal vaccine induced a focused T cell response against several tumor neoantigens, beyond what is normally seen in response to existing immunotherapies.

The vaccine was administered to six patients with melanoma whose tumors had been removed by surgery and who were considered at high risk for recurrence. The vaccinations were started at a median of 18 weeks after surgery. At a median of 25 months after vaccination, four of the six patients showed no evidence of cancer recurrence. In the other two patients, whose cancer had spread to their lungs, the disease recurred after vaccination. At that point, they began treatment with the drug pembrolizumab, which inhibits the PD-1 immune checkpoint. Both patients had complete resolution of their tumors and remain free of disease according to imaging scans.

The study results suggest, that a personalized neoantigen vaccine can potentially overcome two major hurdles in cancer therapy.

One is the heterogeneity of tumors -- the fact that they are made up of cells with a variety of different traits, which often allows cancers to evade drugs targeted to malignant cells having a single genetic abnormality. The vaccine, because it contains many different neoantigens from the tumor, targets multiple genetic types of tumor cells. Wu added that in this respect, the response generated by a neoantigen vaccine is similar to the new wave of combination therapies, which are showing more promise in treating cancers that typically develop resistance to single drugs. "We are leveraging the immune system's natural ability to detect and attack many target antigens, as it does every time we get an infection," she said.

A second hurdle in cancer is to generate an immune response sharply focused on cancer cells while avoiding normal cells and tissues. This aim was achieved by the vaccine, which appeared to have few "off-target" effects, causing only flu-like symptoms, fatigue, rashes, and irritation at the site of the vaccine injection, according to the report.

Despite decades of attempts to develop effective cancer treatment vaccines, they have mostly failed at producing potent antitumor immune responses. The study authors say that is because these vaccines have generally been made with tumor antigens that are too similar to antigens on normal cells: as a result, the body generates a weaker immune response to avoid harming normal cells, a process called immune tolerance. By contrast, the neoantigen vaccine is custom-made for each patient using antigens produced by mutations unique to the patient's cancer and only present on cancer cells, thus bypassing the nature immune tolerance process.

To create the vaccine, samples of a patient's tumor and normal DNA from the patient's blood underwent whole-exome sequencing to reveal mutations present only in the tumor's genetic program. Because some mutations are present in the DNA but the gene is not made into RNA and protein, the researchers used RNA sequencing to identify mutations that caused the production of a mutated RNA, which is then normally translated into a protein.

Since T cells can only recognize neoantigens that are "presented" to them by HLA molecules of the immune system, a key step in making the vaccine is using computer algorithms to predict which neoantigen peptides will bind strongly to the HLA molecules for recognition by T cells. Algorithms, such as NetMHC, have been developed in recent years, making it feasible to select HLA-binding neoantigen peptides for the vaccine. Applying this tool to the six patients' tumor samples yielded dozens of unique neoantigens for each patient's personal vaccine.

Finally, the selected neoantigen peptides were synthesized and mixed with an adjuvant -- a biochemical substance that helps to jump-start the immune response. The vaccine was then injected under the skin of the patient, with five priming doses followed by two booster doses of the vaccine.

The vaccine was aimed at generating responses to the neoantigens from T cells of two kinds -- CD8+ killer cells and CD4+ helper cells. When the team monitored the vaccine's effects on the immune system in each patient, they found that both T cell types had indeed been activated by the vaccine and could recognize the neoantigens bound to HLA molecules. Most importantly, many of the T cells were able to recognize the tumor cells directly, demonstrating that the vaccine had triggered a tumor-specific immune response that could target the patient's tumor.

"Future neoantigen vaccine trials will recruit more patients with advanced disease to test the efficacy of the vaccine, take advantage of improved methods for predicting antigen presentation to boost the number of effective neoantigens and test for synergy with checkpoint blockade and other immunotherapeutics," the scientists said. "If successful in subsequent trials, a personal vaccine has the potential to be applied to any cancer that harbors a sufficient numbers of neoantigens for vaccination."

---

Un vaccin contre le cancer personnel qui cible des «néoantigènes» distinctifs sur les cellules tumorales a été démontré comme stimulant une réponse immunitaire anti-tumorale puissante, sûre et hautement spécifique chez les patients atteints de mélanome, selon des scientifiques du Dana-Farber Cancer Institute et du Broad Institute of MIT Et Harvard.

L'étude, publiée en ligne par Nature "fournit une preuve de principe selon laquelle un vaccin personnel adapté à la tumeur d'un patient peut être produit et génère des réponses hautement spécifiques à la tumeur de ce patient après la vaccination", ont déclaré les chercheurs, dirigés par Catherine J. Wu, MD, auteur principal du rapport. Elle est chercheuse chez Dana-Farber, Broad Institute et Harvard Medical School.

Les scientifiques ont déclaré que, bien que la plupart des thérapies soient basées sur le modèle de médecine sur mesure, «nous reconnaissons depuis longtemps dans le cancer que la tumeur de chaque patient est différente. Grâce aux progrès récents de la technologie, il est maintenant possible de créer un thérapie qui convient à la cible de la tumeur d'un individu ".

Les chercheurs disent que les résultats justifient un développement supplémentaire des vaccins néoantigènes, seuls et en combinaison avec d'autres armes immunothérapeutiques telles que les inhibiteurs de points de contrôle. Le vaccin, connu sous le nom de NeoVax, a suscité une forte activité par le système immunitaire des patients tout en causant des effets secondaires négligeables.

Les antigènes sont des molécules qui sont affichées à la surface des cellules et stimulent le système immunitaire. Les néoantigènes sont des molécules sur les surfaces des cellules qui sont produites par des mutations d'ADN qui sont présentes dans les cellules cancéreuses, mais pas dans les cellules normales, ce qui permet aux néoantigènes des cibles idéales pour l'immunothérapie contre le cancer, disent les scientifiques. Les vaccins utilisés dans l'essai de phase I comprenaient jusqu'à 20 néoantigènes, dérivés de la tumeur d'un patient individuel. Les vaccins ont été administrés aux patients pour former leur système immunitaire pour reconnaître ces néoantigènes, dans le but de stimuler le système immunitaire pour détruire les cellules cancéreuses qui les présentent.

Alors que d'autres immunothérapies, comme les médicaments inhibiteurs de points de contrôle, déclenchent également des réponses immunitaires contre les néoantigènes cancéreux, elles ne sont pas conçues pour être spécifiques. Ils peuvent également induire des réponses contre des antigènes tissulaires normaux, conduisant le système immunitaire à attaquer les tissus normaux et provoquant une toxicité dans un sous-ensemble de patients. Les chercheurs ont constaté que le vaccin personnel a induit une réponse concentrée des lymphocytes T contre plusieurs néoantigènes tumoraux, au-delà de ce qui est normalement observé en réponse aux immunothérapies existantes.

Le vaccin a été administré à six patients atteints de mélanome dont les tumeurs ont été éliminées par chirurgie et qui ont été considérées comme présentant un risque élevé de récidive. Les vaccinations ont débuté à une médiane de 18 semaines après la chirurgie. À une médiane de 25 mois après la vaccination, quatre des six patients n'ont montré aucune preuve de récidive du cancer. Dans les deux autres patients, dont le cancer s'est propagé à leurs poumons, la maladie a repris après la vaccination. À ce stade, ils ont commencé le traitement avec le médicament pembrolizumab, qui inhibe le point de contrôle immunitaire PD-1. Les deux patients ont une résolution complète de leurs tumeurs et restent exempts de maladie selon les analyses d'imagerie.

Les résultats de l'étude suggèrent qu'un vaccin néoantigène personnalisé peut éventuellement surmonter deux obstacles majeurs dans le traitement du cancer.

L'une est l'hétérogénéité des tumeurs - le fait qu'elles sont constituées de cellules présentant une variété de traits différents, ce qui permet souvent aux cancers d'échapper à des médicaments ciblant les cellules malignes ayant une anomalie génétique unique. Le vaccin, car il contient de nombreux néoantigènes différents de la tumeur, cible de multiples types génétiques de cellules tumorales. Wu a ajouté que, à cet égard, la réponse générée par un vaccin néoantigène est similaire à la nouvelle vague de thérapies combinées, qui se révèlent plus prometteuses dans le traitement des cancers qui développent généralement une résistance aux médicaments isolés. "Nous tirons parti de la capacité naturelle du système immunitaire à détecter et à attaquer de nombreux antigènes cibles, comme c'est le cas chaque fois que nous avons une infection", at-elle déclaré.

Un deuxième obstacle au cancer consiste à générer une réponse immunitaire concentrée sur les cellules cancéreuses tout en évitant les cellules et les tissus normaux. Ce but a été atteint par le vaccin, qui semblait avoir peu d'effets «hors cible», ne causant que des symptômes semblables à ceux de la grippe, de la fatigue, des éruptions cutanées et de l'irritation sur le site de l'injection de vaccin, selon le rapport.

Malgré des décennies de tentatives pour développer des vaccins efficaces contre le cancer, ils ont surtout échoué à produire de puissantes réponses immunitaires antitumorales. Les auteurs de l'étude disent que c'est parce que ces vaccins ont généralement été fabriqués avec des antigènes tumoraux trop semblables aux antigènes sur les cellules normales: en conséquence, le corps génère une réponse immunitaire plus faible

Two patients with melanoma that had spread to the liver survived for at least 8.5 and 12 years after resection of the hepatic tumor and treatment with patient-specific immunotherapeutic vaccines. The vaccines, designed to activate the immune system against the tumor, were derived from the patients' own dendritic cells loaded with proteins isolated from their tumors, as described in an article published in Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals.

Robert O. Dillman, MD, formerly Vice President Oncology, Caladrius Biosciences, Inc. and currently Chief Medical Officer, NeoStem Oncology (Irvine, CA) and Executive Medical and Scientific Director, Hoag Cancer Institute (Newport Beach, CA) discusses the typically poor prognosis for patients with melanoma of the eye or skin that spreads to the liver, and reports on the potential to achieve long-term survival without disease progression in a subset of patients using the eltrapuldencel-T vaccine. One patient had no disease progression for more than 4.5 years, while the other patient survived and remained disease-free for more than 12 years.

The article "Long-term Progression-free and Overall Survival in Two Melanoma Patients Treated with Patient-Specific Therapeutic Vaccine Eltrapuldencel-T After Resection of a Solitary Liver Metastasis"provides a detailed discussion of the composition and use of the vaccine and its effectiveness in these patients.

"These exciting results illustrate the potential for melanoma patient-specific therapeutic vaccines to enhance long-term survival and add to the progress being made on the immmunotherapy of melanom," says Co-Editor-in-Chief Donald J. Buchsbaum, PhD, Department of Radiation Oncology, Division of Radiation Biology, University of Alabama at Birmingham.

---

Deux patients atteints de mélanome qui avaient propagé au foie ont survécu pendant au moins 8,5 et 12 ans après la résection de la tumeur hépatique et le traitement avec des vaccins immunothérapeutiques spécifiques au patient. Les vaccins, destinés à activer le système immunitaire contre la tumeur, ont été obtenues à partir des cellules dendritiques des patients chargés de protéines isolées de leurs tumeurs, comme décrit dans un article publié dans le Cancer Biothérapie et radiopharmaceutiques.

Robert O. Dillman, MD, traite des pauvres pronostics (généralement )  des patients atteints de mélanome de l'œil ou la peau qui se propage vers le foie, et les rapports sur le potentiel pour atteindre la survie à long terme sans progression de la maladie dans un sous-ensemble de patients utilisant le vaccin eltrapuldencel-T. Un patient n'a eu aucune progression de la maladie pendant plus de 4,5 ans, tandis que l'autre patient a survécu et est resté pendant plus de 12 ans sans maladie.

L'article «la survie à long terme et la survie globale dans deux  patients atteints de mélanome traités par le vaccin thérapeuthique spécifique au patient Eltrapuldencel-T après résection d'une métastase solitaire au foie sans progression" a fournit une analyse détaillée de la composition et l'utilisation du vaccin et son efficacité dans la ces patients.

«Ces résultats passionnants illustrent le potentiel des vaccins thérapeutiques spécifiques au mélanome du patient pour améliorer la survie à long terme et ajouter les progrès réalisés sur l'immunothérapie dans le mélanome», dit Donald J. Buchsbaum.

Je serais bien volontaire pour tester ça moi. C'est si important. Tant de gens veulent encore avoir un beau bronzage au dépend de leur vie!!!!!!!!!

Recherche Le Clara finance un projet de traitement du cancer, prometteur pour la science et l'agglo

C'est un espoir pour la médecine mais aussi pour le développement économique de l'agglomération. Le Clara (Cancéropôle Lyon, Auvergne, Rhône-Alpes) a annoncé récemment qu'il sélectionnait, et donc finançait, un projet grenoblois d'immunothérapie innovante pour le traitement des mélanomes . Le projet GeniusVac-Mel4 est porté par l'Etablissement français du sang Rhône-Alpes qui finance plus de 50 % du projet, le CHU de Grenoble et l'unité de recherche UJF-EFS-Inserm Immunologie des cancers. Son but: optimiser, valider et produire un vaccin non pas préventif, mais thérapeutique, destiné aux personnes ayant déjà la maladie. «On parle de thérapie cellulaire, parce que notre méthode, brevetée, consiste à injecter des protéines du mélanome associées à un nouveau type de cellules « dendritiques» très efficace pour apprendre à l'organisme à le reconnaître et à se défendre contre lui», résume le porteur du projet Joël Plumas (EFS).

«Ce dossier est l'illustration de ce que fait le Clara qui, pour la seule agglomération grenobloise, accompagne une dizaine d'autres projets depuis 2005, explique Laurent Lévy. Nous réunissons des financements de collectivités qui misent sur le développement économique dont ils sont porteurs». Ainsi, sur les 2 millions d'euros dont bénéficiera le GeniusVac-Mel4, près de 400 000 € doivent être apportés par la Ville de Grenoble et la Métro.


Testé sur des volontaires

Déjà testé sur des souris, le produit sera soumis à partir de la fin 2012 à des essais cliniques qui seront réalisés au CHU sur des patients volontaires du service de dermatologie du Pr Marie-Thérèse Leccia. Une fois l'efficacité prouvée, la production du vaccin à grande échelle sera lancée (pas avant 2015), et «l'impact industriel sera très important pour l'agglomération », conclut Laurent Lévy.

C'est tellement encourageant de voir qu'il y a des avancées importantes dans ces domaines.

Infecter des tumeurs par des bactéries intracellulaires comme les salmonelles peut induire une réponse immunitaire capable de tuer les cellules cancéreuses rapporte une nouvelle étude chez la souris.


Cette découverte pourrait conduire les scientifiques à fabriquer des cellules immunitaires anti-tumorales à injecter aux patients ou s'avérer utile pour développer un « vaccin » potentiel contre le cancer.

Les cellules circulantes du système immunitaire reconnaissent souvent les premières cellules cancéreuses comme anormales et les détruisent. Ce processus passe par la connexine 43, une protéine qui forme de minuscules canaux de communicationn entre différents types de cellules. Des fragments de protéines tumorales, des peptides, s'échappent par ces canaux et sont présentés aux cellules immunitaires qui déclenchent une réponse immunitaire spécifique contre le cancer.

Cependant, lorsqu'elles prolifèrent, les cellules cancéreuses deviennent peu a peu invisibles car elles ne produisent plus de connexine 43. Des chercheurs italiens ont découvert queles salmonelles peuvent réactiver cette production.

Dans leur étude, publiée dans Translational Medicine, les chercheurs ont trouvé que les cellules de mélanome de l'homme ou de la souris infectées par les salmonelles augmentaient leurs quantités de connexine 43. De nouvelles jonctions communicantes se forment alors, permettant à de petites molécules rendues au préalable fluorescentes de passer d'une cellule cancéreuse à l'autre ou vers les cellules immunitaires.

Les chercheurs voulaient cependant savoir si cette voie par les jonctions communicantes pour amener des peptides de tumeurs aux cellules immunitaires existait aussi in vivo. Ils ont donc traité des souris cancéreuses avec des salmonelles et constaté que comme in vitro les peptides tumoraux se retrouvaient bien à la surface des cellules immunitaires. Les cellules du système immunitaire ont alors pu apprendre à reconnaître et à tuer les cellules tumorales de la souris. Une approche nouvelle qui demande à être confirmée.

Hoag Memorial Hospital Presbyterian recently announced encouraging clinical study results for patient-specific vaccine therapy to treat metastatic melanoma. The study is ongoing, but the report concludes that patient-specific vaccines can sometimes induce durable complete regression of progressing soft-tissue melanoma metastases, as demonstrated in one particular patient who participated in the trial.

Des chercheurs ont annoncé des résultats encourageants au sujet d'un vaccin thérapeuthique pour traiter le cancer métastasique de la peau. L'étude est encore en cours mais un rapport conclut qu'un vaccin spécifique au patient peut quelque fois obtenir une rémission complète et durable d'un mélanome qui avait progressé dans les tissus mous.

The study report, entitled: "Durable Complete Response of Refractory, Progressing, Metastatic Melanoma after Treatment with a Patient-Specific Vaccine," will appear in the October issue of Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals. Lead author on the report is Robert O. Dillman, MD, FACP, medical oncologist and cancer immunologist, as well as executive medical and scientific director at Hoag Cancer Institute. The study was sponsored by Hoag Hospital Foundation.

"Although we had previously shown that patient-specific vaccines can be associated with long-term disease control and survival despite previous recurrences of widespread metastatic melanoma, 1,2,3 this is the first complete regression we have observed with a dendritic cell-based patient-specific vaccine therapy in patients with measurable metastatic melanoma," said Dr. Dillman.

Même si ça avait été démontré auparavant que des vaccins spécifiques au patient pouvait être associé au contrôle à long termen et à la survi malgré des épisodes de récurences pour un mélanome métastasé c'est la première régression complète que nous observons avec un un vaccin basé sur les cellules dendritiques d'un patient avec un méalonome métastasé.


The patient profiled in the study presented with cervical spine metastases and within the year had experienced local disease progression and, despite various therapies, metastases to the axilla, rectum, gall bladder, and multiple soft-tissue sites. She had previously received radiation therapy, combination chemotherapy, interleukin-2 plus interferon biotherapy, gamma knife radiosurgery, and undergone multiple surgical resections. At the time vaccine therapy was initiated, she had multiple new, measurable, soft-tissue metastases that were increasing in size.

Au temps ou le vaccin a été essayé sur elle, la patient avait de nombreuses métastases qui ne cessaient de croitre.

The patient was treated with a vaccine consisting of autologous dendritic cells incubated with irradiated tumor cells from an autologous tumor cell line and suspended in GM-CSF, with s.c. injections once a week for three weeks and monthly for five months. There was evidence of disease regression by the completion of therapy. A few months later, a complete response was documented by radiologic scans, and subsequently reconfirmed at six-month intervals. She remains in complete remission more than 2.5 years after starting the vaccine, and more than 2 years after completing the vaccine, and survives more than four years after her initial presentation with bone, bowel, and lymph node metastases. This is the first time she has been in a complete remission since her initial diagnosis.

Elle demeure en complète rémission plus de 2 ans et demi après avoir débuté la série de vaccin et survit 4 ans après la première observation d'un cancer métastasé dans les os, l'estomac, la lymphe
"These results are extremely encouraging for patients suffering from metastatic melanoma," said Dr. Dillman. "The promise of new therapies such as personalized cancer vaccines may help contribute to survival rates in these patients."

Ces résultats sont exceptionnels et encourageants pour les patients souffrants de mélanomes métastasé. Les promesses de nouvelles thérapies comme ce vaccinpersonnalisé poourront aider à accroitre le taux de survie dans ces patients.

Page 3
Médicament émergentVACCINS CONTRE LE MÉLANOMEOn ne dispose pas d’information sur le prix des vaccins Allovectin-7®, M-Vax MCetOncophage®.Un essai clinique de phase II a évalué l’innocuité et l’efficacité du Allovectin-7®auprèsde 133 patients atteints de mélanome métastatique de stade III ou IV récurrent ou qui n’avait pas répondu au traitement précédent. Les patients ayant au moins deux lésions pouvant être traitées par injection ont été randomisés afin de recevoir une ou plusieurs injections d’Allovectin-7®, une fois par semaine pendant six semaines (un total de 2 mgpar semaine). Des 127 patients évalués sur le plan de l’efficacité, des réponses cliniques globales ont été observées chez 11,8 % des patients (n=15), y compris quatre réponses complètes et 11 réponses partielles. Conformément aux réunions à la fin de la phase II avec la FDA, Vical a annoncé en février 2005 qu’il avaitréussi à mener une évaluation de protocole spécial [Special Protocol Assessment (SPA)] pour un essai clinique ouvert et multicentrique de phase III (LX01 315). L’essai clin-ique de phase III devrait inclure 375 patients atteints de mélanome métastatique récur-rent. Les patients seront randomisés selon un ratio de 2:1 avec un groupe recevant une injec-tion d’Allovectin-7®(2 mg) et l’autre un agent chimiothérapeutique choisi par le médecin(c. à d. la dacarbazine ou le témozolomide). Les patients faisant partie du groupe traité àAllovectin-7®recevront la dose complète de 2 mg par semaine injectée dans une seulelésion. Le résultat final principal est la réponse globale à >24 semaines après la randomi-sation à l’aide des critères pour l’évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides (RECIST) (p. ex., réponse tumorale complète ou partielle).15Dans une étude de phase II impliquant 214 patients atteints de mélanome de stade III, lespatients qui ont reçu un traitement adjuvant à M-VaxMCsuivi d’une lymphadénectomiestandard avaient un taux de survie global sur cinq ans de 44 % (p<0,035), ce qui se com-parait favorablement au taux chirurgical déclaré de 20 % à 25 %.17AVAX Technologies arécemment annoncé (juillet 2005) le début du recrutement des patients pour un essai clin-ique multicentrique de phase II évaluant M-VaxMC pour le traitement du mélanome de stade III et IV.18 Dans une étude de phase II menée auprès de 28 patients atteints d’un mélanome résiduelde stade IV mesurable à la suite de la chirurgie, deux patients ont eu une réponse complète, et on a constaté que chez trois des patients, la maladie était stable à la suite dutraitement avec Oncophage®. Les deux patients ayant eu une réaction complète sontdemeurés sans maladie pendant au moins deux ans. Oncophage®est actuellement évalué

OFFICE CANADIEN DECOORDINATION DE L'ÉVALUATIONDES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉL’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS) est financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux canadiens. (www.ccohta.ca)Coût :Données probantes :
--------------------------------------------------------------------------------
Page 4
Médicament émergent VACCINS CONTRE LE MÉLANOME dans un essai clinique de phase III mené auprès de 322 patients souffrant du mélanomemétastatique de stade III. Les résultats préliminaires de l’essai clinique indiquent que lespatients randomisés dans le but de recevoir l’injection d’Oncophage® (n=133) ont un taux de survie médian plus élevé.

L’entreprise a récemment annoncé qu’elle prévoit entamer un essai clinique de phase IIIdans le but de présenter une demande d’approbation à la FDA.19Il a été déclaré qu’une forte dose (2 mg) d’Allovectin-7®est bien tolérée, sans évènementindésirable de niveau de gravité 3 ou 4.15Le traitement à M-VaxMC a été bien toléré dans une étude de phase II, bien que des réactions au niveau du site d’injection étaientcourantes. Oncophage®a été bien toléré dans les essais cliniques de phase II, aucunévènement indésirable grave n’ayant été observé. Bien que le mélanome soit traitable à ses premiers stades, les taux de guérison chutentune fois qu’il s’est propagé depuis son foyer d’origine. Les stratégies de traitement actuelles pour le mélanome métastatique sont limitées, en particulier pour la maladie métastatique récurrente. Dans ce cas, le traitement produit des résultats décevants ainsique des effets secondaires déplaisants ayant un impact négatif sur la qualité de vie dupatient.12À l’exception de l’utilisation d’une forte dose d’interféron à titre de traitementadjuvant dans un cas de maladie de stade III, il n’y a pas eu d’évolution au niveau de laprise en charge du mélanome métastatique depuis les 20 dernières années. De nouvelles thérapies efficaces sont nécessaires pour cette population de patients.Bien que les vaccins contre le mélanome métastatique soient prometteurs, il y a eu desdéceptions. Par exemple, CancerVax Corporation a récemment interrompu la mise aupoint et la fabrication de CanvaxinMC, son vaccin contre le mélanome, lorsque le Conseilde surveillance de la sécurité des données a recommandé l’interruption de deux essaiscliniques de phase III en raison du manque d’avantages au niveau de la survie. De plus,Melacine®, le premier vaccin contre le mélanome dont l’utilisation a été homologuée auCanada (janvier 2000)24, a été radié de la liste des médicaments le 23 septembre 2005,lorsque le fabricant, Corixa Corporation, a rendu inactif le DIN (numéro d’identificationde médicament) pour Melacine® après sa mise sur le marché.25Bien que les vaccinsAllovectin-7®, M-Vax MC et Oncophage®aient démontré des résultats préliminairesencourageants, les données probantes sont limitées et les résultats d’essais cliniques dephase III sont nécessaires avant que ces vaccins soient considérés comme des traitementspotentiels viables.OFFICE CANADIEN DECOORDINATION DE L'ÉVALUATIONDES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉL’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS) est financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux canadiens. (www.ccohta.ca)Effets indésirables :Commentaire :
--------------------------------------------------------------------------------
Page 5
Médicament émergentVACCINS CONTRE LE MÉLANOME1. FDA grants orphan drug designation to allovectin-7 for melanoma treatment [news release]. Doctor'sGuide Publishing; 1999 Oct 28. Available: http://www.pslgroup.com/dg/13f7de.htm.2. AVAX Technologies receives orphan drug status for its M-Vax cancer vaccine [news release]. JerseyCity (NJ): PR Newswire; 1999 Apr 5. Available:http://www.mpip.org/topframeset.shtml?http://www.prnewswire.com/cgi-bin/stories.pl?ACCT=104&STORY=/www/story/04-05-1999/0000902124&EDATE=.3. Melanoma Vaccine--AVAX Technologies: DNP-VACC, M-Vax. BioDrugs 2003;17(1):69-72.4. AVAX Technologies, Inc. (AVXT) announces the launch of M-Vax for the treatment of patients withstage III & IV melanoma in Switzerland [news release]. Naples (FL): BioSpace; 2005 Oct 10.Available: http://www.biospace.com/navigate/search.aspx?range=news&searchstring=M-Vax (accessed2005 Oct 15).5. Antigenics' Oncophage® cancer vaccine receives FDA fast track designation for melanoma [newsrelease]. New York: Antigenics; 2002 Feb 5. Available:http://www.antigenics.com/news/2002/0205.phtml.6. Antigenics' Oncophage® (HSPPC-96) receives orphan drug status in melanoma [news release]. NewYork: Antigenics; 2002 Jul 23. Available: http://www.antigenics.com/news/2002/0723.phtml.7. Stopeck AT, Jones A, Hersh EM, Thompson JA, Finucane DM, Gutheil JC, et al. Phase II study ofdirect intralesional gene transfer of allovectin-7, an HLA-B7/beta2-microglobulin DNA-liposome com-plex, in patients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res 2001;7(8):2285-91. Available: http://clin-cancerres.aacrjournals.org/cgi/reprint/7/8/2285 (accessed 2005 Oct 30).8. Berd D. M-Vax: an autologous, hapten-modified vaccine for human cancer. Expert Rev Vaccines2004;3(5):521-7.9. Belli F, Testori A, Rivoltini L, Maio M, Andreola G, Sertoli MR, et al. Vaccination of metastaticmelanoma patients with autologous tumor-derived heat shock protein gp96-peptide complexes: clinicaland immunologic findings. J Clin Oncol 2002;20(20):4169-80.10. Binder RJ, Srivastava PK. Peptides chaperoned by heat-shock proteins are a necessary and sufficientsource of antigen in the cross-priming of CD8+ T cells. Nat Immunol 2005;6(6):593-9.11. Oncophage personalized cancer vaccine. New York: Antigenics; 2005. Available: http://www.antigen-ics.com/products/cancer/oncophage/ (accessed 2005 Nov 5).12. Buzaid AC. Management of metastatic cutaneous melanoma. Oncology (Williston Park)2004;18(11):1443-50.13. Verma S, Quirt I, McCready D, Charette M, Iscoe N. Systemic adjuvant therapy for patients at highrisk for recurrent melanoma. Curr Oncol 2005;12(2):31-6.14. Kirkwood JM, Bender C, Agarwala S, Tarhini A, Shipe-Spotloe J, Smelko B, et al. Mechanisms andmanagement of toxicities associated with high-dose interferon alfa-2b therapy. J Clin Oncol2002;20(17):3703-18.15. Richards J, Bedikian AY, Gonalez R, Atkins MB, Whitman E, Lutzky J, et al. High-dose Allovectin-7®in patients with advanced metastatic melanoma. Final phase 2 data and design of phase 3 registrationtrial [poster]. 2005 ASCO Annual Meeting; 2005 May 13-17; Orlando (FL). Abstract no 7543.Available: http://www.vical.com/pdfs/asco%202005.pdf (accessed 2005 Oct 15).16. Vical completes special protocol assessment for Allovectin-7® [news release]. San Diego: Vical; 2005Feb 10. Available: http://ir.vical.com/ireye/ir_site.zhtml?ticker=vicl&script=415&layout=-6&item_id=672840 (accessed 2005 Oct 15).OFFICE CANADIEN DECOORDINATION DE L'ÉVALUATIONDES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉL’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS) est financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux canadiens. (www.ccohta.ca)Références :
--------------------------------------------------------------------------------
Page 6
Médicament émergentDRUGNAME17. Berd D, Sato T, Maguire HC, Jr., Kairys J, Mastrangelo MJ. Immunopharmacologic analysis of anautologous, hapten-modified human melanoma vaccine. J Clin Oncol 2004;22(3):403-15.18. AVAX Technologies announces the commencement of two clinical trials: positive results in patientstreated with M-Vax presented at international symposium in Lyon, France [news release]. Denver:Pharmacy Choice; 2005 Jul 13. Available:http://www.pharmacychoice.com/News/article.cfm?Article_ID=8857 (accessed 2005 Oct 15).19. Antigenics announces preliminary survival data from its randomized phase 3 metastatic melanomatrial. New York: Antigenics; 2005 Oct 10. Available:http://www.antigenics.com/news/2005/1010.phtml (accessed 2005 Oct 30).20. Parmiani G. Phase II study of HSPPC-96 in combination with GM-CSF and IFN-? in stage IV malig-nant melanoma [abstract]. J Clin Oncol 2004;22(14 Suppl):7510. Available:http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002627-00_18-0026-00_19-003445,00.asp.21. Danson S, Lorigan P. Improving outcomes in advanced malignant melanoma: update on systemic ther-apy. Drugs 2005;65(6):733-43.22. Tsao H, Sober AJ. Melanoma treatment update. Dermatol Clin 2005;23(2):323-33.23. Data and safety monitoring board recommends discontinuation of Canvaxin™ phase 3 clinical trial forpatients with stage III melanoma [news release]. Carlsbad (CA): CancerVax; 2005 Oct 3. Available:http://news.cancervax.com/phoenix.zhtml?c=147045&p=irol-newsArticle&t=Regular&id=763722&(accessed 2005 Oct 30).24. Melacine. In: Notices of compliance [database online]. Ottawa: Therapeutic Products Directorate,Health Canada; 2005. Available: http://www.nocdatabase.ca (accessed 2005 Dec 14).25. Melacine. In: Drug Product Database [database online]. Ottawa: Therapeutic Products Directorate,Health Canada; 2005. Available: http://www.hc-sc.gc.ca/drug2/dc/product/p64817.html (accessed 2005Dec 14).OFFICE CANADIEN DECOORDINATION DE L'ÉVALUATIONDES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉL’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS) est financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux canadiens. (www.ccohta.ca)Cette publication met en relief des technologies médicales qui ne sont pas encore répandues au Canada,susceptibles d'exercer une incidence de taille sur le système de santé. Le contenu reflète l'expériencepréliminaire concernant la technologie en question; toutefois d'autres faits démontrés à son sujet vien-dront probablement s'ajouter à l'avenir. Ces sommaires ne sont pas conçus pour tenir lieu d'expertisemédicale professionnelle. Les renseignements techniques sont rassemblés à titre de service d'informationoffert aux personnes participant à la planification et à la prestation des soins au Canada.Ces résumés n'ont pas été critiqués à l'externe par des pairs.La production de ce rapport a été rendue possible par l’apport financier de Santé Canada et des gou-vernements d’Alberta, de la Colombie-Britannique, du Manitoba, du Nouveau Brunswick, de la Terre-Neuve-et-Labrador, des Territoires du Nord-Ouest, de la Nouvelle-Écosse, du Nunavut, de l’Ontario, de laSaskatchewan et du Yukon. L’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de lasanté assume l’entière responsabilité de la forme finale et du contenu de ce rapport. Les opinionsexprimées dans ce rapport ne représentent pas forcément celles du Santé Canada ou de gouvernementsprovinciaux ou territoriaux.ISSN 1496-9521 (en ligne seulement)

Je laisse ces informations en vrac pour l'instant. Je sais que quelque part j'ai des informations sur les vaccins Oncophage, je vais chercher ça et peut-être mettre tout à la même place quand j'aurai un peu élaguer ce texte.


Médicament émergent

VACCINS CONTRE LE MÉLANOME

NO69 JANVIER2006

Complexe ADN plasmidique/lipide de la HLA-B7/ß2-microglobuline (Allovectin-7®);vaccin anticancéreux constitué de cellules tumorales autologues traitées par DNP (M-VaxMC); vitespen [Oncophage®(anciennement HSPPC 96)]Vical (Allovectin-7®); AVAX Technologies (M-VaxMC); Antigenics (Oncophage®)Les produits Allovectin-7®, M-VaxMC et Oncophage®sont en cours d’évaluation pour letraitement des patients atteints de mélanome métastatique (stade III ou IV) ou d’unemalade métastatique récurrente.En octobre 1999, la Food and Drug Administration des É.-U. (FDA) a accordé àAllovectin-7®le statut de médicament orphelin pour le traitement du mélanome métasta-tique de stade III ou IV.1En janvier 1999, la FDA a accordé à M-VaxMCle statut de médicament orphelin pour letraitement du mélanome de stade III.2Toutefois, en 2001, la FDA a interrompu deuxessais cliniques clés de phase III en raison de violations au niveau de la fabrication àl’usine de l’entreprise aux É.-U. En 2002, AVAX Technologies a réussi à présenter denouveau une demande de drogue nouvelle de recherche.3M-VaxMCa été approuvé enSuisse en octobre 2005 pour le traitement du mélanome de stade III et IV.4En février 20025, la FDA a accordé au vaccin Oncophage®une procédure d’enreg-istrement accéléré et en juillet 20026, elle lui a accordé le statut de médicament orphelinpour le traitement du mélanome métastatique.Allovectin-7®est un vaccin immunothérapeutique à base de gènes composé d’ADN plas-midique codant pour les gènes HLA-B7 et ß2-microglobuline complexés à un mélange delipides cationiques, ce qui favorise l’absorption de l’ADN par la tumeur. Les protéinesdes gènes HLA-B7 et ß2-microglobuline forment ensemble un antigène de classe I ducomplexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Les antigènes MHC-I se retrouventhabituellement à la surface de la cellule. Ils sont responsables de la reconnaissance deslymphocytes et de la réponse immunitaire subséquente. Les cellules tumorales, y comprisles cellules du mélanome, démontrent souvent des niveaux d’expression de MHC-Iréduits ou nuls à leur surface. Allovectin-7®est injecté directement dans la tumeur où ilest absorbé par les cellules du mélanome. Par la suite, les cellules expriment l’antigèneHLA-B7, déclenchant ainsi une réponse immunitaire, tant au niveau du foyer cancéreuxinitial qu’au niveau du foyer métastatique.

7OFFICE CANADIEN DECOORDINATION DE L'ÉVALUATIONDES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉL’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS) est financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux canadiens. (www.ccohta.ca)Dénomination générique(commerciale) :Fabricant :Indication :État actuel :Description :
--------------------------------------------------------------------------------
Page 2

Médicament émergent

VACCINS CONTRE LE MÉLANOME

M-VaxM Cest un vaccin individualisé. Les cellules du mélanome sont prélevées de latumeur du patient au moment de la résection des ganglions lymphatiques et sont modi-fiées par l’ajout de dinitrophényl (DNP). Le DNP stimule une réponse immunitaire provenant des lymphocytes T et suscite une hypersensibilité retardée aux cellules tumorales du patient. La vaccination débute après le rétablissement post-opératoire etimplique plusieurs injections intradermiques de M-VaxM.

Oncophage®est un vaccin individualisé basé sur la technologie de la protéine de chocthermique (HSP). Les HSP sont produites dans les cellules malades où elles jouent un rôle dans la présentation des antigènes à la surface de la cellule pour la reconnaissance du système immunitaire. Puisque les HSP et les peptides connexes sont propres à la maladiede chaque personne, ils agissent à titre d’« empreinte » antigénique.Oncophage® est fabriqué en retirant de la tumeur dégagée par voie chirurgicale du patient la HSP gp96 et ses protéines connexes pour les purifier. Le vaccin est injecté dans le patient, après le rétablissement post-opératoire, où il stimule son système immunitaire afin d’attaquer seulement aux cellules qui portent l’empreinte spécifique du cancer.

Le vaccin Oncophage® est conçu pour être administré en service externe, les patients recevant une injection une fois par semaine pendant quatre semaines, puis une injection aux deux semaines. Selon l’endroit et l’étendue des métastases, la prise en charge possible pour le mélanome métastatique incluent notamment la chirurgie visant à extraire la tumeur ainsi que tout noud lymphatique concerné, la chimiothérapie, l’immunothérapie ou la radiothérapie. La chimiothérapie à la dacarbazine demeure « l’étalon-or » pour ce qui est du traitement despatients souffrant d’une maladie métastatique.

L’immunothérapie avec traitement à fortedose d’interféron alfa-2b (IL-2b) (p. ex., Intron-A®) est utilisée pour stimuler le système immunitaire. Il s’agit du traitement habituel pour les patients considérés à haut risque derécidive post-opératoire. Le traitement à forte dose de IL-2b peut être associé à une importante toxicité (p. ex., fatigue chronique, augmentation des enzymes hépatiques,symptômes neurologiques) pouvant mener à l’interruption du traitement. La chimio-thérapie et l’immunothérapie sont habituellement administrées à titre de monothérapie,mais elles peuvent être combinées dans certains cas. Pour les patients atteints d’une maladie métastatiques récurrente, c’est-à-dire ceux dont la maladie progresse malgré une réponse initiale au traitement, les modalités thérapeutiquessont limitées et dépendent d’un certain nombre de facteurs tels que le traitement précé-dant et le site de récurrence, de même que les caractéristiques spécifiques à chaque patient.

OFFICE CANADIEN DECOORDINATION DE L'ÉVALUATIONDES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉL’Office canadien de coordination de l’évaluation des technologies de la santé (OCCETS) est financé par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux canadiens. (www.ccohta.ca)Traitements existants :
--------------------------------------------------------------------------------