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 Inhibiteur de sphingosine kinase 2

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Denis
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MessageSujet: Re: Inhibiteur de sphingosine kinase 2   Lun 1 Fév 2016 - 13:49

A first-in-class sphingosine kinase 2 inhibitor slowed the growth of castration-resistant prostate cancer cells, in part by inhibiting the enzyme dihydroceramide desaturase (DEGS), but did not kill them, according to the results of preclinical in vitro and in vivo studies published in the December 2015 issue of Molecular Cancer Therapeutics by researchers at the Medical University of South Carolina (MUSC) and others.

Christina Voelkel-Johnson, Ph.D., Associate Professor of Microbiology and Immunology at MUSC, led the study, which was funded by a pilot grant from MUSC Hollings Cancer Center. Co-authors include Charles D. Smith, Ph.D., who developed the compound and led an earlier phase 1 trial at MUSC Hollings Cancer Center; MUSC Health oncologist Michael Lilly, M.D., a prostate cancer specialist; and Richard Drake, Ph.D., director of the Proteomics Core at MUSC, who has developed techniques to use MALDI imaging mass spectrometry to measure sphingolipid levels.

Sphingosine kinase inhibitors are a new category of drugs that reduce the generation of sphingosine-1-phosphate. This lipid signaling molecule promotes cancer cell growth and survival, thereby supporting the development of resistance to chemotherapy and radiation by cancer cells.

The study reported in Molecular Cancer Therapeutics showed that the compound YELIVA™ (ABC294640; RedHill Biopharma Ltd.; Tel Aviv, Israel) slowed prostate cancer cell proliferation by inhibiting sphingosine kinase 2, but also that it did something unexpected. "By inhibiting a second sphingolipid enzyme (DEGS), the compound increases levels of another class of lipids -- dihydroceramides -- which may contribute to the growth suppressive effects of the drug," says Voelkel-Johnson.

This study is the first to show activity for this compound against DEGS and to potentially link inhibition of DEGS to slowing the growth of castration-resistant prostate cancer cells. Treatment with YELIVA™ (ABC294640) increased dihydroceramide levels even in the absence of sphingosine kinase 2.

The MUSC team conducted both in vitro and in vivo studies with YELIVA™ (ABC294640) in castration-resistant prostate cancer, relying on the MUSC Lipidomics Shared Resource for measurement of sphingolipid levels and the MUSC Proteomics Center for MALDI imaging mass spectrometry.

In vitro studies conducted with castration-resistant mouse prostate cancer cells (TRAMP-C2) showed that treatment with YELIVA™ (ABC294640) reduced expression of the androgen receptor and the oncogene c-Myc, both important therapeutic targets for prostate cancer. Although many existing prostate cancer therapies target the androgen receptor, none directly target c-Myc.

To test in vivo response, one million TRAMP-C2 cells were injected under the skin of mice with an intact immune system, which were then treated with YELIVA™ (ABC294640) three days later. MALDI imaging mass spectrometry showed the presence of YELIVA™ (ABC294640) within murine tumors and confirmed in vitro findings of increased dihydroceramide levels.

"The significance of these findings is that this compound might be a novel therapeutic for advanced prostate cancer," says Voelkel-Johnson, who believes that combination regimens of YELIVA™ (ABC294640) and focal radiation in this difficult-to-treat patient population deserve further study.


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Une première dans la catégorie d'inhibiteur de sphingosine kinase 2 a ralenti la croissance des cellules cancéreuses de la prostate résistant à la castration, en partie en inhibant l'enzyme dihydroceramide désaturase (DEGS), mais ne les a pas tués, selon les résultats précliniques in vitro et in vivo études publiées dans le numéro de Décembre 2015 Molecular Cancer Therapeutics par des chercheurs de l'Université médicale de Caroline du Sud (MUSC) et d'autres.

Christina Voelkel-Johnson, Ph.D., professeur agrégé de microbiologie et immunologie de MUSC, a dirigé l'étude, qui a été financé par une subvention pilote de MUSC Hollings Cancer Center. Les co-auteurs incluent Charles D. Smith, Ph.D., qui a développé le composé et a mené une étude de phase 1 an plus tôt. L'oncologue Michael Lilly, M. D., un spécialiste du cancer de la prostate; et Richard Drake, Ph.D., directeur de la protéomique de base au MUSC, qui a développé des techniques pour utiliser la spectrométrie d'imagerie de masse MALDI pour mesurer les niveaux de sphingolipides.

Les inhibiteurs de sphingosine kinase sont une nouvelle catégorie de médicaments qui réduisent la génération de sphingosine-1-phosphate. Cette molécule de signalisation lipidique favorise la croissance des cellules cancéreuses et la survie, favorisant ainsi le développement de la résistance à la chimiothérapie et la radiothérapie par les cellules cancéreuses.

L'étude publiée dans Molecular Cancer Therapeutics a montré que le composé YELIVA ™ (ABC294640; RedHill Biopharma Ltd .; Tel Aviv, Israël) a ralenti la prolifération des cellules cancéreuses de la prostate en inhibant la sphingosine kinase 2, mais aussi qu'il a fait quelque chose d'inattendu. "En inhibant une seconde enzyme sphingolipide (DEGS), le composé augmente les niveaux d'une autre catégorie de lipides - dihydroceramides - qui peut contribuer à des effets suppresseurs de tumeurs», dit Voelkel-Johnson.

Cette étude est la première à montrer l'activité de ce composé contre la DEGS et potentiellement le lien de l'inhibition de DEGS au ralentissement de la croissance des cellules cancéreuses de la résistant à la castration. Le traitement par YELIVA ™ (ABC294640) a augmenté les niveaux dihydroceramide même en l'absence de sphingosine kinase 2.

L'équipe MUSC a été mené à la fois in vitro et in vivo avec YELIVA ™ (ABC294640) en cancer de la prostate résistant à la castration, en se fondant sur les ressources Lipidomics de MUSC partagées pour la mesure des niveaux de sphingolipides et le Centre de protéomique MUSC pour MALDI imagerie par spectrométrie de masse.

Des études in vitro réalisées avec des cellules de cancer de la prostate de souris résistant à la castration (TRAMP-C2) a montré que le traitement avec YELIVA ™ (ABC294640) a réduit l'expression du récepteur d'androgène et l'oncogène c-Myc, des cibles thérapeutiques importantes pour le cancer de la prostate. Bien que de nombreuses thérapies contre le cancer de la prostate existants ciblent le récepteur des androgènes, aucune cible directement c-Myc.

Pour tester la réponse in vivo, un million de cellules TRAMP-C2 ont été injectées sous la peau de souris avec un système immunitaire intact, qui ont été ensuite traité avec YELIVA ™ (ABC294640) trois jours plus tard. Spectrométrie de masse MALDI d'imagerie a montré la présence de YELIVA ™ (ABC294640) à l'intérieur de tumeurs murines et a confirmé les résultats in vitro des niveaux accrus de dihydroceramide.

"La signification de ces résultats est que ce composé pourrait être un roman thérapeutique pour le cancer avancé de la prostate», explique Voelkel-Johnson, qui croit que les régimes combinés de YELIVA ™ (ABC294640) et la radiothérapie focale dans cette population de patients difficiles à traiter méritent une étude plus approfondie.


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Denis
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MessageSujet: Re: Inhibiteur de sphingosine kinase 2   Ven 4 Aoû 2006 - 15:08

AEterna Zentaris (AEZ) a annoncé jeudi la signature d'une entente de licence et de collaboration avec Nippon Kayaku pour un médicament anti-cancer.

La société pharmaceutique de Québec a octroyé une licence exclusive pour le marché japonais à Nippon Kayaku, lui permettant de développer et de commercialiser le médicament ozarelix dans toutes les indications potentielles en oncologie.

En retour, AEterna Zentaris recevra un paiement à la signature et est également éligible à des paiements liés à l'atteinte de divers niveaux de développement du produit ainsi qu'à des redevances à double-chiffre sur les ventes nettes potentielles.

Aucun autre détail financier n'a été divulgué.

AEterna Zentaris décrit la société Nippon Kayaku comme étant un joueur de premier plan en oncologie sur le marché japonais.

Le médicament ozarelix est l’un des principaux produits d’AEterna Zentaris. Il pourrait s'avérer un traitement adéquat contre plusieurs formes de cancer hormono-dépendant, dont le cancer de la pour lequel des résultats de phase 2 ont récemment été divulgués, soutient la société.

Nippon Kayaku s'apprête à mettre en marché au Japon le Cetrotide, un autre médicament d’AEterna utilisé pour des programmes de fécondation in vitro.
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MessageSujet: Inhibiteur de sphingosine kinase 2   Mar 12 Avr 2005 - 8:20

Une entente annoncée discrètement l'an dernier par AEterna Zentaris (AEZ) a commencé à prendre forme hier, quand la firme de Québec et son partenaire américain Spectrum Pharma (SPPI) ont annoncé le lancement d'une première étude clinique visant à essayer son médicament Cétrotide contre le cancer.

La molécule cétrorélix, commercialisée en 1999 en Europe sous la marque Cétrotide, est utilisée pour augmenter les chances de succès des femmes qui tentent la fertilisation in vitro. C'est un marché assez limité.

AEterna a aussi une entente avec la belge Solvay, qui teste cétrorélix en phase III contre l'endométriose, un autre marché assez limité.

Mais cette molécule chimique, acquise par AEterna quand elle a acheté l'allemande Zentaris en 2003, bloque la sécrétion d'une hormone qui a des fonctions différentes chez l'homme et chez la femme. « Et on pense que cette molécule fonctionnerait dans des indications masculines qui ont des marchés très considérables », a dit hier Gilles Gagnon, président de AEterna Zentaris.

« À petites doses, on pense que ça va marcher pour l'hyperplasie bénigne de la prostate; à hautes doses, on pense que cétrorélix va agir contre le cancer de la prostate en bloquant carrément la production de testostérone. »

Hier, la californienne Spectrum Pharmaceuticals a lancé une étude clinique de phase II pour essayer cétrorélix contre le cancer de la prostate. « C'est la première étape de notre stratégie de diversification pour cétrorélix », a dit M. Gagnon, qui note que Spectrum paie la totalité du coût des études cliniques présentes et à venir concernant cette indication. Spectrum a versé une somme modeste de 1 million US à la signature du contrat avec Spectrum, mais « si le médicament passe en phase III, on aura un autre paiement d'étape et AEterna touchera des redevances d'environ 10 % des ventes de Spectrum si le produit est approuvé ».

Selon M. Gagnon, Spectrum va bientôt annoncer qu'elle lance aussi une étude de phase II de cétrorélix contre l'hyperplasie bénigne de la prostate. Spectrum a seulement le marché nord-américain et européen. AEterna a une entente semblable avec une firme japonaise, qui fait ses propres études cliniques en Asie. « Dans les deux cas, ce sont les partenaires qui paient tout », note M. Gagnon, qui note que cette stratégie de gestion du risque est très avantageuse.

M. Gagnon aime Spectrum Pharmaceuticals, une firme qui a connu une catastrophe boursière en 2000 quand un de ses médicaments expérimentaux contre l'Alzheimer a échoué. Mais la firme s'est réinventée en se spécialisant contre le cancer. « C'est une ancienne équipe d'oncologie de Bristol-Myers-Squibb, ils sont très dynamiques. »

La firme a un médicament anticancer en phase III et deux autres en phase II.


Cet article a été pris (en totalité) sur le site "Les Affaires" le 12 avril.


Dernière édition par Denis le Mer 22 Juin 2016 - 14:02, édité 3 fois
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MessageSujet: Re: Inhibiteur de sphingosine kinase 2   Aujourd'hui à 8:12

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