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 Protéines impliquées dans le processus de métastase

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MessageSujet: Re: Protéines impliquées dans le processus de métastase   Mar 18 Aoû 2015 - 15:52

What if cancer cells couldn't move? What if patients -- once they're diagnosed with cancer -- could take a drug that made cancer cells immobile? The answer is simple: survival rates would skyrocket. But reality is complicated. It's hard to know with precision how metastasis happens. But that's what James Bear, PhD, professor of cell biology and physiology, is trying to do -- understand cell movement so he and others can do something about it.

"We don't normally think of cells moving around, but they actually move around all the time," Bear said. "It's called cell migration. It's natural."

The problem is when cancer cells move, eradicating them becomes nearly impossible. This is the so-called stage 4 cancer -- when cancer cells in one organ take up residence in several other parts of the body. Bear's lab at the UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center is unraveling the mysteries of cell migration one tiny cellular mechanism at a time. Much of the time his team works with healthy cells. Turns out, even understanding how normal cells migrate is no easy task.

And, as Bear can attest, sometimes a seemingly simple experiment turns into a three-year experimental odyssey of trying to understand how even common, healthy cells such as fibroblasts move.

Back to Basics

So, how do they move?

Big picture: cells move thanks to their cytoskeletons -- miniature, internal skeletons composed of filaments, which are made up of proteins. How those proteins work and interact with each other and their environments is, well, part of a smaller, more complicated picture.

One of the "protein-filament" systems Bear studies is the actin cytoskeleton. Actin was originally discovered as one of the main muscle proteins. It helps muscles contract. But actin is in every cell in the body. In non-muscle cells, actin is one of the driving forces behind cell migration. The actin cytoskeleton is torn apart and rebuilt over and over on a sub-second timescale to allow the cells to move. Each time a cell rebuilds the actin filaments, tiny proteins must glue these filaments together in specific architectures so the cell can move over a gradient -- up an incline or across a substance in the body.

"It's like building a skyscraper, tearing it down, and building another right next to it," Bear said. "The filaments are like the iron beams that must be attached with rivets at specific angles."

It's just that, with cells, the rivets are binding proteins that not only attach the filaments together at specific angles, but must do so in a way that allows the cells to move. One of the main binders is a protein complex called Arp2/3.

"For a long time, scientists thought that you couldn't study Arp2/3 in a lab because as soon as you manipulated it, the cell would die," Bear said.

But in 2012, Bear's lab managed to manipulate Arp2/3 in fibroblasts. In fact, his lab was the first to generate a viable cell line without Arp2/3. This allowed his team to study the precise role of this protein complex in cell movement that depended on cues in the cells' environment. That's crucial because all cells move in specific ways and certain directions depending on cues in their surroundings.

"It's like when you drive a car; you're guided by visual cues," Bear said. "Cells need signposts. There are chemical cues that serve as signposts that allow for directed migration." Directed, as opposed to scattershot. Cells, such as fibroblasts, have purposes. To help heal a wound, for instance, cells need cues to get where they need to be.

This directed movement is called chemotaxis.

"We assumed that fibroblasts would not be able to chemotax without the Arp2/3 complex," Bear said.

So he set up a basic control experiment to prove it. His team used a technology called microfluidics to create a tiny chamber wherein cells could move and Bear's team could study the movement over time -- an experiment that had been difficult to accomplish with previous technologies.

Bear found that not only could cells survive without the complex, but that fibroblasts were able to slowly crawl in the right direction up a gradient of a chemical cue. "We were very surprised," Bear said. "We did the experiment again and again and again, and each time the cells could chemotax. Essentially, the three years that followed were a control experiment run amok."

Bear knew that the cell's basic machinery of motility was messed up. Yet, the cells chugged up the gradient anyway, though 5 times slower than usual. Interestingly, the cells lacking Arp2/3 could not pick up a different directional cue -- the extracellular matrix over which they crawled -- indicating that Arp2/3 is important for some kinds of directional migration, just not chemotaxis. These results were published in 2012 in the journal Cell.

Bear thought, "Well, what do fibroblasts need in order to move up the gradient?" This question began a series of complex, frustrating experiments that eventually led to a culprit. And it's one that could very well be important in diseases that involve fibroblast-like cells -- fibrosis, for instance, which is a chronic obstructive pulmonary disease, a very serious condition of the lungs.

Science, interrupted

One reason fibroblasts are a good cell to study, when it comes to chemotaxis, is that we very much need them to move during wound healing. In an infected wound, macrophages are the front line of the body's immune response, wiping out infection and clearing away damaged tissue. But over the course of weeks and months, fibroblasts surround the wound to reorder the tissue so that it is properly repaired. Also, fibroblasts are part of the overactive immune response in COPD; they contribute to the narrowing of the airway, which causes breathing difficulties.

"Fibroblasts clearly migrate according to directed cues," Bear said. "And we know one of the main cues -- platelet-derived growth factor, or PDGF."

So Bear's team set out to find the precise cellular pathways used in chemotaxic response to PDGF, pathways that could one day become a therapeutic target. Bear knew that fibroblasts have a cell receptor called PDGF-R. He thought that blocking the ability of PDGF to latch onto the receptor should stop the cells in their tracks. And it did.

"This showed us that we could block chemotaxis if we blocked all the cell-signaling pathways downstream of PDGF," Bear said. "So we wanted to check those pathways downstream of PDGF to find out the specific ones that were causing this response."

The first two pathways they checked -- called PI3 Kinase and TOR -- had been implicated in chemotaxis of amoeboid cells, which traditionally have been much easier to study than fibroblasts. In fibroblasts, though, Bear found that PI3K and TOR didn't do anything to stop cells from moving.

"That was a big surprise," he said. "So, again, we realized that something else had to be going on."

Then, with help from the lab of Ned Sharpless, MD, the director of Lineberger, Bear's team developed two melanoma cell lines with actin fibers arranged in the same way as fibroblasts. They had stress fibers and adhesions, like fibroblasts. They also had severe defects in two signaling pathways that were supposed to block chemotaxis. Again, no dice. The cells could still move in a directed fashion in spite of the defects.

"At this point, we were really getting frustrated," Bear said. "We thought, okay -- just generally -- what do cells absolutely need in order to chemotax. Well, for a cell to move, force has to be generated. And for a cell to move in a directional way, the force has to be asymmetrical -- the force has to be aligned to an external cue, a gradient."

Bear wondered which molecule generates force? He thought of myosin, which is famous for its important role as a motor protein in muscle. But like actin, it is also in other cells. It binds to actin and essentially walks along the actin filaments when cells move.

In amoeboid cells, myosin is in the back of cells. It squeezes the contents of a cell forward, sort of like toothpaste up through a tube. In fibroblasts, though, myosin is scattered throughout the cells. So Bear knew myosin likely worked differently in these cells.

Sure enough, when he applied a chemical inhibitor of myosin, the cells could migrate at a decent speed but they did so randomly; they were no longer capable of responding to a directional cue in their environment. Then Bear's team washed out the inhibitor, reset the PDGF gradient again, and the cells immediately moved up the gradient as they normally would.

"So, finally, we figured out that we need myosin for the cells to pick up the directional cue from PDGF," Bear said. "We then decided to do a genetic experiment to knockdown the two major myosin isoforms [varieties of the myosin protein] that our inhibitory drug targeted."

When Bear's team knocked out myosin IIB, the cells could still chemotax. Without myosin IIA, however, the cells couldn't move at all.

Through a series of experiments with Bear's new microfluidic chamber system, his team sussed out the various proteins and events that regulate myosin-A. Down at the bottom of this long, three-year rabbit hole, Bear found something that fibroblasts absolutely need in order to move up a gradient -- protein kinase C that acts to locally inhibit myosin IIA, which creates that "up through the toothpaste" kind of asymmetry in force that pushes cells along. According Bear's research, it is the only thing that cannot be rescued through some alternative means to restore chemotaxis. These findings were published in 2014 in the journal Developmental Cell.

So, what does this mean?

"Our work suggests that we need to rethink how cells migrate toward directional cues," Bear said. "I can't say whether interfering with chemotaxis will affect COPD, but it might, because these fibroblasts wind up piling into the lungs, liver, and kidneys over time in people with this disease. If we could keep those cells out of where they're not supposed to go, then that would be a good thing."

Also, now that Bear's team has mapped out this cellular pathway important for cell movement, it provides scientists with another piece of the metastasis puzzle.

"More than anything, though, these experiments revealed a really interesting piece of our underlying biology," Bear said. "I think fibroblasts are like the utility infielders of the body; they do all kinds of jobs and they've clearly been underappreciated."

Because many cells adopt similar attributes to fibroblasts, Bear's work detailing the intricate interplay between cellular proteins, events, and structures during chemotaxis provides a model for never-before understood biology in one of the most mysterious but common events in human biology -- cell migration.

"Will there be a drug in clinical trials next week because of this work? No." Bear said. "But that's not how science works. Basic science is about building our understanding from the ground up. We first need to know what happens in normal cells, in normal biology. Until we understand that, understanding what happens in a disease state won't have any context.

"Frankly, we can give patients treatments and see how they work through trial and error, which is how a lot of medicine has worked, especially in the cancer field, for decades," Bear added. Some treatments have worked. A lot haven't. Better therapeutic targets will only be uncovered through basic science.

"The real difference now as opposed to 20 years ago is we have better experimental tools and a better conceptual understanding of how cells work, and we think this will allow us to create ways to truly treat the underlying causes of diseases."


Qu'est-ce que ça ferait si les cellules cancéreuses ne pouvaient pas se déplacer? Qu'est-ce que cela ferait si les patients - une fois qu'ils sont diagnostiquées avec un cancer - pouvaient prendre un médicament qui rend les cellules cancéreuses immobiles? La réponse est simple: le taux de survie monteraient en flèche. Mais la réalité est complexe. Il est difficile de connaître avec précision la façon dont les métastases se déplacent. Mais c'est ce que James Bear, PhD, professeur de biologie cellulaire et de la physiologie, essaie de faire - de comprendre le mouvement des cellules afin que lui et d'autres puissent faire quelque chose à ce sujet.

"Nous ne pensons pas normalement aux cellules qui se déplacent, mais elles se déplacent en fait, elles font ça tout le temps", a déclaré Bear. "Ça a été appelé la migration cellulaire et c'est naturel."

Le problème est que lorsque les cellules cancéreuses se déplacent, leur éradication devient presque impossible. Ceci est l'étape 4 du cancer - lorsque les cellules cancéreuses dans un organe prennent résidence dans plusieurs autres parties du corps. Le laboratoire de Bear, à l'UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center cherche à percer les mystères de la migration cellulaire un minuscule mécanisme cellulaire à la fois. La plupart du temps son équipe travaille avec les cellules saines. Même comprendre comment les cellules normales migrent n'est pas une tâche facile.

Et, comme Bear peut en témoigner, parfois une expérience apparemment simple se transforme en une odyssée expérimentale de trois ans pour essayer de comprendre comment les cellules saines communes telles que les fibroblastes se déplacent.

Retour aux bases

Alors, comment se déplacent-elles?

Un des systèmes "protéines-filament" étudié par Bear est le cytosquelette d'actine. L'actine a été découvert comme étant l'une des principales protéines musculaires. Elle aide les muscles à se contracter. Mais l'actine est dans chaque cellule du corps. Dans les cellules non musculaires, l'actine est l'une des forces motrices de la migration cellulaire. Le cytosquelette d'actine est déchiré et reconstruit à plusieurs reprises pour permettre aux cellules de se déplacer. Chaque fois qu'une cellule reconstruit ses filaments d'actine, des protéines minuscules doivent coller ces filaments ensemble dans des architectures spécifiques de sorte que la cellule puisse se déplacer sur un plan incliné ou à travers une substance dans le corps.

"C'est comme construire un gratte-ciel, démolir et construire un autre juste à côté", a déclaré Bear. "Les filaments sont comme les poutres en fer qui doivent être attachées avec des rivets selon des angles spécifiques."

C'est juste que, avec des cellules, les rivets sont des protéines qui non seulement fixent les filaments ensemble à des angles spécifiques, mais elles doivent le faire d'une manière qui permette aux cellules de se déplacer. L'un des principaux liants est un complexe protéique appelé Arp2 / 3.

"Pendant longtemps, les scientifiques pensaient que vous ne pouviez pas étudier Arp2 / 3 dans un laboratoire parce que dès que vous la manipuliez, la cellule mourrait", a déclaré Bear.

Mais en 2012, le laboratoire de Bear a réussi à manipuler Arp2 / 3 dans les fibroblastes. En fait, son laboratoire a été le premier à produire une lignée de cellules viables sans Arp2 / 3. Cela a permis à son équipe d'étudier le rôle précis de ce complexe de protéines dans le mouvement des cellules qui dépendait de repères dans l'environnement des cellules. C'est crucial parce que toutes les cellules se déplacent de manière spécifique dans certaines directions en fonction de repères dans leur environnement.

"C'est comme lorsque vous conduisez une voiture, vous êtes guidé par des repères visuels», a déclaré Bear. "Les cellules ont besoin de panneaux. Il y a des signaux chimiques qui servent de repères qui permet de diriger la migration.". Les cellules telles que les fibroblastes, ont des buts. Pour aider à guérir une blessure, par exemple, les cellules ont besoin d'indices pour arriver là où elles doivent être.

Ce mouvement dirigé est appelé chimiotaxie.

"Nous avons supposé que les fibroblastes ne seraient pas en mesure de chemotaxie sans complexe Arp2 / 3", a déclaré Bear.

Alors, il a mis en place une expérience de contrôle de base pour le prouver. Son équipe a utilisé une technologie dite microfluidique pour créer une petite chambre dans laquelle les cellules pouvaient se déplacer et l'équipe de Bear pourraient étudier le mouvement au fil du temps - une expérience qui avait été difficile à accomplir avec les technologies précédentes.

Bear a constaté que non seulement les cellules pourraient survivre sans complexe, mais que les fibroblastes ont pu ramper lentement dans la bonne direction en place sur le gradient d'une information chimique. "Nous avons été très surpris», a déclaré Bear. «Nous avons fait l'expérience encore et encore et encore, et chaque fois que les cellules pourraient chemotaxer. Essentiellement, les trois années qui suivirent furent une expérience de contrôle déchainé."

Bear savait que la machine de base de la cellule de la motilité était brisé. Pourtant, les cellules ingurgitait le gradient de toute façon, même 5 fois plus lentement que d'habitude. Fait intéressant, les cellules dépourvues Arp2 / 3 ne pouvaient pas ramasser une information directionnelle différente - la matrice extracellulaire sur lesquels elles rampaient - indiquant que Arp2 / 3 est important pour certains types de migration directionnelle, pas simplement la chimiotaxie. Ces résultats ont été publiés en 2012 dans la revue Cell.

Bear pensa alors: «Eh bien, qu'est-ce que les fibroblastes ont besoin pour remonter la pente?" Cette question a commencé une série d'expériences frustrantes, complexes qui ont finalement conduit à un coupable. Et ç'en est un qui pourrait très bien être important dans les maladies qui impliquent des cellules fibroblastes comme - la fibrose, par exemple, qui est une maladie pulmonaire obstructive chronique, une maladie très grave des poumons.

Science, interrompu

Une raison pour laquelle les fibroblastes sont une bonne cellule à étudier, quand  on parle de chimiotaxie, c'est que nous avons beaucoup besoin que ces cellules se déplacent pendant la cicatrisation des plaies. Dans une plaie infectée, les macrophages sont en première ligne de la réponse immunitaire de l'organisme, effaçant l'infection et déblayant les tissus endommagés. Mais au cours des semaines et des mois, les fibroblastes entourent la plaie pour réorganiser le tissu de sorte qu'il est correctement réparé. En outre, les fibroblastes font partie de la réponse immunitaire hyperactive dans la COPD; ils contribuent au rétrécissement des voies aériennes, ce qui provoque des difficultés respiratoires.

"Les Fibroblastes migrent clairement selon les indications de direction", a déclaré Bear. "Et nous savons l'une des principales indications - les dérivés des plaquettes facteur de croissance, ou PDGF."

Donc, l'équipe de l'ours mis à trouver les voies cellulaires précises utilisées en réponse chimiotactique à PDGF, voies qui pourrait un jour devenir une cible thérapeutique. Bear savait que les fibroblastes ont un récepteur cellulaire appelé PDGF-R. Il pensait que le blocage de la capacité de PDGF pour verrouiller sur le récepteur doit arrêter les cellules dans leurs voies. Et il l'a fait.

«Cela nous a montré que nous pouvions bloquer la chimiotaxie si nous avons bloqué toutes les voies de signalisation cellulaire en aval de PDGF", a déclaré Bear. «Nous avons donc voulu vérifier ces voies en aval de PDGF à savoir celles spécifiques qui ont été à l'origine de cette réponse."

Les deux premières voies qu'ils ont vérifié - appelés PI3 Kinase et TOR - avaient été impliqués dans le chimiotactisme des cellules amiboïdes qui, traditionnellement, ont été beaucoup plus facile à étudier que les fibroblastes. Dans les fibroblastes, cependant, Bear a constaté que la PI3K et TOR ne font rien pour empêcher les cellules de se déplacer.

«Ce fut une grande surprise», at-il dit. "Alors, encore une fois, nous avons réalisé que quelque chose devait se passer."

Puis, avec l'aide du laboratoire de Ned Sharpless, MD, directeur du Lineberger, l'équipe de Bear a développé deux lignes de cellules de mélanome avec des fibres d'actine disposés de la même manière que les fibroblastes. Ils avaient des fibres de stress et des adhérences, comme les fibroblastes. Ils ont également eu de graves défauts dans deux voies de signalisation qui étaient censés bloquer la chimiotaxie. Encore une fois, pas de chance. Les cellules pourraient encore se déplacer d'une façon dirigée en dépit des défauts.

"A ce stade, nous étions vraiment frustré", a déclaré Bear. "Nous avons pensé, ok - juste généralement - de qoui les cellules ont-elles absolument besoin pour chemotaxer. Eh bien, pour une cellule de se déplacer, la force doit être généré Et pour une cellule de se déplacer d'une manière directionnelle, la force doit être asymétrique - et la force doit être aligné à un repère externe, un gradient ".

Bear s'est demandé quelle molécule génère une force? Il pensait de la myosine, qui est célèbre pour son rôle important comme une protéine de moteur dans le muscle. Mais, comme l'actine, elle est également dans d'autres cellules. Elle se lie à l'actine et se prom`ne le long des filaments d'actine lorsque les cellules se déplacent essentiellement.

Dans les cellules amiboïdes, la myosine est à l'arrière des cellules. Elle serre le contenu d'une cellule à terme, un peu comme le dentifrice à travers un tube. Dans les fibroblastes, cependant, la myosine est dispersée à travers les cellules. Donc Bear savait la myosine susceptible de travailler différemment dans les cellules.

Effectivement, quand il a appliqué un inhibiteur chimique de la myosine, les cellules pourraient migrer à une vitesse décente, mais ils l'ont fait au hasard; elles ne sont plus en mesure de répondre à un signal directionnel dans leur environnement. Ensuite, l'équipe de Bear a enlevé l'inhibiteur, réinitialiser le gradient de PDGF à nouveau, et les cellules se sont immédiatement déplacées sur le gradient comme elles le faisaient normalement.

"Donc, finalement, nous avons pensé que nous avions besoin de la myosine pour les cellules pour ramasser l'indice directionnelle de PDGF", a déclaré Beart. «Nous avons alors décidé de faire une expérience génétique pour annuler les deux principaux isoformes de myosine [variétés de la protéine myosine] que notre médicament inhibiteur ciblait."

Lorsque l'équipe de Bear a assommé la myosine II B, les cellules pourraient encore chemotaxer. Sans myosine IIA, cependant, les cellules ne peuvaient pas se déplacer du tout.

Grâce à une série d'expériences avec le nouveau système de chambre microfluidique de Bear, son équipe a poursuivi les diverses protéines et des événements qui régulent la myosine-A. Tout en bas de ce long trou de lapin, de trois ans, Bear a trouvé quelque chose que les fibroblastes ont absolument besoin pour passer un gradient - la protéine kinase C qui agit localement pour inhiber la myosine IIa, qui crée cette poussée comme à travers un tube dentifrice, une sorte d'asymétrie de la force qui pousse les cellules. Selon la recherche de Bear, c'est la seule chose qui ne peut être sauvé par quelques moyens alternatifs pour restaurer la chimiotaxie. Ces résultats ont été publiés en 2014 dans la revue Developmental Cell.

Qu'est-ce que cela signifie?

"Notre travail suggère que nous devons repenser la façon dont les cellules migrent vers les indications directionnelles", a déclaré Bear. "Je ne peux pas dire si interférer avec chimiotaxie aura une incidence sur la COPD, mais cela se pourrait, parce que ces fibroblastes finissent au fil du temps empilées dans les poumons, le foie, les reins chez les personnes atteintes de cette maladie. Si nous pouvions empêcher ces cellules d'aller où elles ne sont pas censés aller, alors ce serait une bonne chose. "

Aussi, maintenant que l'équipe de Bear a tracé cette voie cellulaire importante pour le mouvement des cellules, elle offre aux scientifiques une autre pièce du puzzle de la métastase.

«Plus que tout, cependant, ces expériences ont révélé une pièce très intéressante de notre biologie sous-jacente", a déclaré Bear. "Je pense que les fibroblastes sont comme les joueurs de champ intérieur des services publics de l'organisme; elles font toutes sortes de travaux et elles ont clairement été sous-estimées."

Parce que de nombreuses cellules adoptent des attributs similaires à des fibroblastes, le travail de Bear détaillant l'interaction complexe entre les protéines cellulaires, les événements et les structures pendant la chimiotaxie fournit un modèle pour la biologie du jamais compris dans l'un des événements les plus mystérieux, mais communs dans la biologie humaine - la migration cellulaire .

"Y aura-t-il un médicament dans les essais cliniques la semaine prochaine à cause de ce travail? Non." dit Bear. "Mais cela ne fonctionne pas comme ça en science. La science fondamentale est de construire notre compréhension de la terre vers le haut. Nous devons d'abord savoir ce qui se passe dans les cellules normales, en biologie normale avant que nous comprenions ce qui se passe dans un état de maladie.

"Franchement, nous pouvons donner aux patients des traitements et voir comment ils fonctionnent par essais et erreurs, ce qui est la façon dont la médecine a travaillé souvent, en particulier dans le domaine du cancer, depuis des décennies", a ajouté Bear. Certains traitements ont marché. Beaucoup n'ont pas marché. Les meilleures cibles thérapeutiques ne sont découvertes par la science de base.

"La vraie différence maintenant par opposition à il y a 20 ans est que nous avons de meilleurs outils expérimentaux et une meilleure compréhension conceptuelle du fonctionnement des cellules, et nous pensons que cela va nous permettre de créer des façons de traiter vraiment les causes sous-jacentes des maladies."

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MessageSujet: Re: Protéines impliquées dans le processus de métastase   Mer 17 Déc 2014 - 19:43

More than 90 percent of cancer-related deaths are caused by the spread of cancer cells from their primary tumor site to other areas of the body. A new study has identified how one important gene helps cancer cells break free from the primary tumor.

A gene normally involved in the regulation of embryonic development can trigger the transition of cells into more mobile types that can spread without regard for the normal biological controls that restrict metastasis, the new study shows.

Analysis of downstream signaling pathways of this gene, called SNAIL, could be used to identify potential targets for scientists who are looking for ways to block or slow metastasis.

"This gene relates directly to the mechanism that metastatic cancer cells use to move from one location to another," said Michelle Dawson, an assistant professor in the School of Chemical and Biomolecular Engineering at the Georgia Institute of Technology. "If you have a cell that overexpresses SNAIL, then it can potentially be metastatic without having any environmental cues that normally trigger this response."

The study was sponsored by the National Science Foundation (NSF) and was published December 9 in the Journal of the Federation of American Societies for Experimental Biology (FASEB).

Previously, Dawson and Daniel McGrail, the lead author on the new study, published a study showing how ovarian cancer cells respond to the mechanics of their bodily environment. Their data showed that ovarian cancer cells are more aggressive on soft tissues -- such as the fatty tissue that line the gut -- due to the mechanical properties of this environment. The finding is contrary to what is seen with other malignant cancer cells that seem to prefer stiffer tissues.

In the new study, the researchers show how overexpression of the gene SNAIL in vitro allows breast cancer cells to operate independently of the mechanics of the environment inside the body. Growing evidence suggests that cancer cells metastasize by hijacking the process by which cells change their type from epithelial (cells that lack mobility) to mesenchymal (cells that can easily move). In the new study, the researchers examined the biophysical properties of breast cancer cells that had undergone this epithelial to mesenchymal transition (through overexpression of SNAIL).

The research team measured the mechanical properties within the nucleus and cytosol of breast cancer cells, and then measured the surface traction forces and the motility of the cells on different substrates. They found that cells became much softer, which could help them spread throughout the body.

Dawson's lab collaborated with the lab of John McDonald, a professor in the School of Biology at Georgia Tech, to use microarray analysis to examine changes in genes related to the observed biophysical changes. The researchers found that regardless of the substrate that the cells were grown on, cells that overexpress SNAIL look and act like aggressive cancer cells.

"We found that when the cells express SNAIL, they have biophysical properties that are similar to what we see for an activated metastatic cancer cell," Dawson said.

Although SNAIL triggers a transformation that helps cells move from the primary tumor to the metastatic site, once the cell arrives at the metastatic site and that tumor starts to grow, SNAIL no longer helps cancer progress. Though becoming softer may help cells spread to the secondary site, they were no longer sturdy enough to form a secondary tumor.

"The cells need to transfer back to the epithelial state so they can withstand solid stress," Dawson said.

The researchers hope that their unique blend of microarray analysis and characterization of physical changes in breast cancer cells undergoing metastasis could aid the search for ways to block or slow the spread of cancer.

"We think this work has great potential to lead to a new approach to cancer therapeutics," said McDonald, who is also the director of the Integrated Cancer Research Center at Georgia Tech.


Plus de 90 pour cent des décès liés au cancer sont causés par la propagation des cellules cancéreuses de leur site de la tumeur primaire à d'autres régions du corps. Une nouvelle étude a identifié comment un gène importante aide les cellules cancéreuses à se libérer de la tumeur primaire.

Un gène normalement impliqué dans la régulation du développement embryonnaire peut déclencher la transition des cellules dans plusieurs types mobiles qui peuvent se propager sans égard pour les contrôles biologiques normaux qui restreignent la métastase.

L'analyse des voies de signalisation en aval de ce gène, appelé SNAIL, pourrait être utilisé pour identifier des cibles potentielles pour les scientifiques qui cherchent des moyens de bloquer ou de ralentir les métastases.

"Ce gène est directement lié au mécanisme que les cellules cancéreuses métastatiques utilisent pour se déplacer d'un endroit à l'autre», a déclaré Michelle Dawson, professeur adjoint à l'École de chimie et de génie biomoléculaire à l'Institut de technologie de Géorgie. "Si vous avez une cellule qui surexprime SNAIL, alors il peut être potentiellement métastatique sans avoir de signaux environnementaux qui déclenchent normalement cette réponse."

L'étude a été commanditée par la National Science Foundation (NSF) et a été publié le 9 Décembre dans le Journal de la Fédération des sociétés américaines de biologie expérimentale (FASEB).

Auparavant, Dawson et Daniel McGrail, l'auteur principal de la nouvelle étude, a publié une étude montrant comment les cellules cancéreuses de l' répondent à la mécanique de leur environnement physique. Les données ont montré que les cellules cancéreuses de l'ovaire sont plus agressives sur les tissus mous - tels que le tissu adipeux qui tapissent l'intestin - en raison des propriétés mécaniques de cet environnement. La conclusion est contraire à ce qui est vu avec d'autres cellules cancéreuses malignes qui semblent préférer les tissus plus rigides.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs montrent comment la surexpression du gène SNAIL in vitro permet aux cellules du cancer du sein de fonctionner indépendamment de la mécanique de l'environnement à l'intérieur du corps. Des preuves suggèrent que les cellules cancéreuses métastasent en détournant le processus par lequel les cellules changent leur type de cellules épithéliales (qui n'ont pas la mobilité) pour mésenchymateuses (cellules qui peuvent facilement se déplacer). Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont examiné les propriétés biophysiques des cellules de cancer du sein qui avaient subi cette transition épithélio-mésenchymateuse (par surexpression de SNAIL).

L'équipe de recherche a mesuré les propriétés mécaniques à l'intérieur du noyau et de cytosol des cellules de cancer du sein, et ensuite mesuré les forces de traction de surface et la motilité des cellules sur des substrats différents. Ils ont constaté que les cellules sont devenues beaucoup plus douces, ce qui pourrait les aider à se propagent dans tout le corps.

Le laboratoire de Dawson a collaboré avec le laboratoire de John McDonald, professeur à l'Ecole de biologie à Georgia Tech, pour utiliser l'analyse des microréseaux afin d'examiner les changements dans les gènes liés aux changements biophysiques observés. Les chercheurs ont constaté que quel que soit le substrat dans lequel les cellules ont été cultivées, les cellules qui surexpriment SNAIL ressemblent et agissent comme des cellules cancéreuses agressives.

"Nous avons constaté que lorsque les cellules expriment SNAIL, elles ont des propriétés biophysiques qui sont semblables à ce que nous voyons pour une cellule de cancer métastatique activée», a déclaré Dawson.

Bien que SNAIL déclenche une transformation qui aide les cellules à se déplacer de la tumeur primaire au site métastatique, une fois la cellule arrivée sur le site métastatique et que la tumeur commence à se développer, SNAIL n'aide plus les progrès de cancer. On a pensé que devenir plus souple pourrait aider les cellules à aller sur un site secondaire, mais elles n'étaient plus suffisamment solides pour former une tumeur secondaire.

"Les cellules ont besoin de transférer à l'état épithéliale afin qu'elles puissent résister au stress», a déclaré Dawson.

Les chercheurs espèrent que leur mélange unique de l'analyse des microréseaux et la caractérisation des changements physiques dans les cellules du cancer du qui subissent des métastases pourraient aider la recherche de moyens de bloquer ou de ralentir la propagation du cancer.

"Nous pensons que ce travail a un grand potentiel pour conduire à une nouvelle approche de la thérapeutique du cancer", a déclaré McDonald.

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MessageSujet: Re: Protéines impliquées dans le processus de métastase   Mar 19 Nov 2013 - 17:47

Nov. 18, 2013 — Understanding how and why cancer cells move away from their original location is important to find ways to stop the spread of the disease. New findings, published in the Nature journal Oncogene, reveal how a protein, called 'PRH', is normally able to prevent cells from unnecessary migration. It is likely that this protein is less effective in cancer cells allowing the cells to venture away.

Researchers from the Universities of Bristol and Birmingham, who have been studying breast and prostate cancer cells, show how manipulating PRH's levels in cancer cells can hinder their ability to penetrate into neighbouring environments, potentially preventing them from entering nearby blood vessels. The findings could lead to new ways of combating the spread of the disease in multiple cancers.

PRH belongs to a group of proteins known as 'transcription factors', meaning its role is to interact with DNA to 'switch' particular genes 'on' or 'off'. Scientists have been aware of PRHs' role in controlling cell growth and specification for some time. For example, it is essential for the healthy development of foetuses but this is the first time PRH has been implicated in the movement of cancer cells.

After growing normal and cancerous breast and prostate cells in the laboratory the team used genetic techniques to either increase or decrease PRH levels. The team then examined the cells and found that without PRH, the cells migrated much faster, and were able to invade through a porous gel more efficiently.

The researchers show that PRH is responsible for 'switching on' another protein called Endoglin, which has also been shown to be important in cell migration. The low levels of PRH found in cancer cells leads to low levels of Endoglin, and therefore results in increased cell migration and enhanced invasion. Interestingly, adding additional Endoglin to cancer cells with no PRH was sufficient to reduce their migration and invasion.

Dr Kevin Gaston, co-author of the study and Reader at Bristol's School of Biochemistry in the Faculty of Medical and Veterinary Sciences, said: "It is not simply the growth of cancers but their ability to move to multiple locations in the body that makes the disease so deadly. PRH transcription factor inhibits the migration of normal and cancerous breast cells and prostate cells and this represents a novel mechanism that could be important in multiple cancers."

Dr Padma-Sheela Jayaraman, co-author of the study and Senior Lecturer at the University of Birmingham, said: "Here we show for the first time that the PRH transcription factor inhibits the migration of normal and cancerous breast cells and prostate cells. This work reveals exciting new targets for future translational research."

Importantly, as this mechanism appears to apply to more than one cancer type, PRH regulation of Endoglin may represent a novel method for controlling migration that could potentially be exploited to treat multiple cancers.

Katherine Woods, Research Information Manager at Breast Cancer Campaign, said: "This interesting work has brought us another step closer to understanding how breast cancer cells move and spread around the body, and closer to knowing how we could stop this spread to help women outlive the disease. This research is all the more valuable because it could have implications for other cancers such as prostate and thyroid cancer, and some leukemias."


18 novembre 2013 - Comprendre comment et pourquoi les cellules cancéreuses se déplacent hors de leur emplacement d'origine est important pour trouver des moyens pour enrayer la propagation de la maladie. De nouveaux résultats, publiés dans la revue Nature Oncogene, révèlent comment une protéine , appelée « PRH », est normalement en mesure d'empêcher les cellules de migration inutile. Il est probable que cette protéine est moins efficace dans les cellules cancéreuses qui permettent aux cellules de s'aventurer loin .

Les chercheurs des universités de Bristol et Birmingham, qui ont étudié des cellules cancéreuses de la prostate et du sein, montrent comment manipuler les niveaux de PRH dans les cellules cancéreuses peut nuire à leur capacité de pénétrer dans des environnements voisins, ce qui pourrait les empêcher de pénétrer dans les vaisseaux sanguins avoisinants . Les résultats pourraient mener à de nouvelles façons de lutter contre la propagation de la maladie dans de multiples cancers .

La PRH appartient à un groupe de protéines appelées « facteurs de transcription », qui signifie que son rôle est d'interagir avec l'ADN pour "Switcher" gènes particuliers 'on' ou 'off'. Les scientifiques ont pris conscience du rôle de PRHS dans le contrôle de la croissance cellulaire et sa spécification pour un certain temps. Par exemple, on la savait essentielle pour le développement sain du fœtus, mais c'est la première fois que PRH a été impliquée dans le mouvement des cellules cancéreuses .

Après une croissance de cellules de la prostate et du sein normales et cancéreuses en laboratoire, l'équipe a utilisé des techniques génétiques pour augmenter ou diminuer les niveaux de PRH . L'équipe a ensuite examiné les cellules et a constaté que sans PRH , les cellules ont migré beaucoup plus rapidement, et ont pu envahir un gel poreux de façon plus efficace .

Les chercheurs montrent que PRH est responsable de la « mise sous tension » d'une autre protéine appelée Endoglin , qui a également été montré pour être importante dans la migration cellulaire. Les faibles niveaux de PRH trouvés dans les cellules cancéreuses conduit à de faibles niveaux de Endoglin , et donc entraîne une augmentation de la migration cellulaire et une meilleure invasion. Fait intéressant , l'ajout Endoglin supplémentaire aux cellules cancéreuses sans PRH était suffisante pour réduire leur migration et l'invasion .

Dr Kevin Gaston , co- auteur de l'étude et Reader à l'école de Bristol de biochimie à la Faculté des sciences médicales et vétérinaires , a déclaré: " Ce n'est pas simplement la croissance des cancers , mais leur capacité à se déplacer à plusieurs endroits dans le corps qui rend la maladie aussi mortelle . Le facteur de transcription PRH inhibe la migration des cellules mammaires normales et cancéreuses et les cellules de la prostate , ce qui représente un nouveau mécanisme qui pourrait être important dans de nombreux cancers . "

Dr Padma - Sheela Jayaraman , co- auteur de l'étude et maître de conférences à l'Université de Birmingham , a déclaré: " Ici, nous montrons pour la première fois que le facteur de transcription PRH inhibe la migration des cellules mammaires normales et cancéreuses et les cellules de la prostate. Ce travail révèle de nouvelles cibles intéressantes pour les futurs travaux de recherche translationnelle ».

Surtout, que ce mécanisme semble s'appliquer à plus d'un type de cancer , la réglementation PRH de Endoglin peut représenter une nouvelle méthode de contrôle de l'immigration qui pourrait potentiellement être exploitée pour traiter les cancers multiples .

Katherine Woods , directeur de l'information de recherche à la campagne du cancer du sein , a déclaré: «C'est un travail intéressant qui nous a fait avancé d'un pas de plus pour comprendre comment les cellules du cancer du sein déménagement et la propagation dans le corps, et nous sommes plus près de savoir comment nous pourrions arrêter cette propagation pour aider les femmes à survivre à la maladie. Cette recherche est d'autant plus précieuse, car elle pourrait avoir des implications pour d'autres cancers tels que la prostate et le cancer de la thyroïde, et certaines leucémies ".

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MessageSujet: Re: Protéines impliquées dans le processus de métastase   Lun 4 Nov 2013 - 14:46

Nov. 4, 2013 — Tumors become highly malignant when they acquire the ability to colonize other tissues and form metastases. Researchers at Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) in Munich have identified a factor that promotes metastasis of colon tumors -- and presents a possible target for therapy.
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The protein c-MYC is referred to as a master regulator because it controls the activity of hundreds of genes, including many that drive cell growth and cell proliferation. Genetic changes that perturb its own regulation therefore have serious consequences for tissue homeostasis, and often result in cancer. Indeed, in most cancers, one finds mutations that hyperactivate the c-MYC gene. Furthermore, the c-MYC protein also plays a crucial role in metastasis -- the seeding of satellite tumors in other tissues by cells from the primary tumor -- because it also stimulates the so-called epithelial-mesenchymal transition (EMT). In consequence, hyperactive c-MYC converts tumor cells that are proliferating non-invasively within the confines of an epithelial sheet into mobile cells with metastatic potential that leave the epithelium and can invade, and establish new tumors in distant tissues.

"Using colorectal cancer as a model, we have asked whether the protein ZNF281, which we have shown to interact with c-MYC in an earlier study, plays a role in the process of metastasis," says Professor Heiko Hermeking of the Institute of Pathology at the LMU, whose work focuses on the molecular bases of carcinogenesis. Since little was known about the mechanisms that control the ZNF281 gene itself, he and his research group took a closer look at its regulatory segment, or promoter. Their findings revealed that ZNF281 is at the hub of a complex functional network that indeed has a significant influence on tumor metastasis.

"The ZNF281 promoter sequence contains several binding sites for the SNAIL protein, which is in turn involved in implementing the EMT triggered by c-MYC, and we were able to show that the metastasis-promoting role of SNAIL depends on its ability to bind to the ZNF281 promoter," says Hermeking. In addition, the researchers demonstrated that the ZNF281 protein itself activates SNAIL, thus setting up a positive feedback loop that further increases its own expression. However, ZNF281 also directly activates other genes whose products drive the EMT, so that its role in establishing new tumors in distant tissues is not solely dependent on its interaction with SNAIL.

The amount of ZNF281 in cells is normally limited by the action of the microRNA miR-34a, a short RNA molecule that inhibits its synthesis by a mechanism known as RNA interference. Transcription of miRNA-34a gene is in turn inhibited by SNAIL. Thus, SNAIL also acts at this level to raise the concentration of ZNF281 in the cell. Earlier work by Hermeking's group had shown that transcription of miR-34a is induced by the tumor suppressor p53, and that this interaction is part of a protective mechanism that inhibits the EMT and thus prevents metastasis. SNAIL therefore promotes metastasis by stimulating the production of the ZNF281 protein via two distinct mechanisms. It activates transcription of the messenger RNA (mRNA) encoding ZNF281, and it represses expression of miRNA-34a, which would otherwise inhibit the synthesis of ZNF281 directed by the ZNF281 mRNA. This type of two-pronged regulatory mechanism is referred to as feed-forward regulation.

The researchers confirmed the central role of ZNF281 in metastasis by demonstrating that in mice, colon cancer cells that lack the ZNF281 protein do not metastasize to the lung. "Inhibition of ZNF281 prevents metastasis, at least in mice. So it might be possible to inhibit the formation of new metastatic tumors or eliminate pre-existing ones using therapeutic agents directed against ZNF281," Hermeking concludes. "Furthermore, the presence of ZNF281 in primary tumors could be used as a prognostic marker that allows one to estimate the likelihood of metastatic tumors appearing after surgical removal of the primary tumor." Hermeking and his colleagues now hope to define the role of ZNF281, and therefore its potential as a target for anti-metastatic drugs, more precisely.


4 novembre 2013 - Les tumeurs deviennent très malines quand ils acquièrent la capacité de coloniser d'autres tissus et former des métastases . Des chercheurs de la Ludwig- Maximilians- Universität ( LMU) de Munich ont identifié un facteur qui favorise la métastase des tumeurs du côlon - et présente une cible possible pour la thérapie.

La protéine c-myc est désigné comme un régulateur maître car il contrôle l'activité des centaines de gènes , et principalement ceux de la croissance cellulaire et ceux de la prolifération cellulaire. Les changements génétiques qui perturbent sa propre réglementation donc ont de graves conséquences pour l'homéostasie tissulaire , et se traduisent souvent par cancer. En effet, dans la plupart des cancers, on trouve des mutations qui hyperactivate le gène c -MYC. En outre, la protéine c -MYC joue également un rôle crucial dans les métastases car elle stimule également la transition épithéliale-mésenchymateuse ( EMT ). En conséquence, l'hyperactivité de c- MYC convertit les cellules tumorales qui prolifèrent de manière non invasive à l'intérieur des limites d'une couche épithéliale dans les cellules mobiles ayant un potentiel métastatique qui laissent l'épithélium et peut envahir, et établir de nouvelles tumeurs dans les tissus éloignés.

«Utilisant le cancer colorectal comme un modèle , nous nous avons demandé si la protéine ZNF281, dont nous avons montré l'interaction avec c -MYC dans une étude antérieure, joue un rôle dans le processus de métastase », explique le professeur Heiko Hermeking de l'Institut de Pathologie, dont les travaux portent sur les bases moléculaires de la cancérogenèse . Depuis on en sait peu sur les mécanismes qui contrôlent le gène ZNF281 lui-même , lui et son groupe de recherche a jeté un coup d'oeil de plus près à son segment d.influence. Les résultats ont révélé que ZNF281 est au centre d'un réseau fonctionnel complexe qui a en effet une influence significative sur les métastases tumorales .

" La séquence promotrice ZNF281 contient plusieurs sites de liaison pour la protéine SNAIL, qui est à son tour impliquée dans la mise en œuvre de l'EMT déclenchée par c-MYC , et nous avons pu montrer que le rôle de promotrice de métastase de snail dépend de sa capacité à se lier à le promoteur ZNF281 », explique Hermeking . En outre, les chercheurs ont démontré que la protéine ZNF281 d'activer snail, créant ainsi une boucle de rétroaction positive qui augmente encore sa propre expression. Cependant, ZNF281 active également directement d'autres gènes dont les produits conduisent à EMT , ainsi que son rôle dans l'établissement de nouvelles tumeurs dans les tissus éloignés ne dépend pas uniquement de son interaction avec snail.

La quantité de ZNF281 dans les cellules est normalement limité par l'action du micro-ARN miR- 34a, d'une molécule d'ARN court qui inhibe la synthèse par un mécanisme connu comme l'interférence ARN . La transcription du gène miRNA - 34a est à son tour empêché par snail. Ainsi snail agit également à ce niveau pour élever la concentration de ZNF281 dans la cellule. Des travaux antérieurs par le groupe Hermeking avait montré que la transcription de miR- 34a est induite par le suppresseur de tumeur p53, et que cette interaction fait partie d'un mécanisme de protection qui empêche l' EMT et empêche donc des métastases. Snail favorise donc les métastases en stimulant la production de la protéine ZNF281 via deux mécanismes distincts . Il active la transcription de l'ARN messager (ARNm) codant ZNF281 , et il réprime l'expression des miRNA - 34a, qui seraient autrement inhibent la synthèse de ZNF281 dirigé par l'ARNm ZNF281 . Ce type de mécanisme de régulation à deux volets est appelée régulation feed-forward .

Les chercheurs ont confirmé le rôle central de ZNF281 dans les métastases en démontrant que chez les souris , les cellules du cancer du côlon qui n'ont pas la protéine ZNF281 ne métastasent pas dans le poumon . " L'inhibition de ZNF281 empêche la métastase, au moins chez la souris. Ainsi, il pourrait être possible d'inhiber la formation de nouvelles tumeurs métastatiques ou éliminer pré-existantes utilisant des agents thérapeutiques dirigés contre ZNF281 », conclut Hermeking . " En outre, la présence de ZNF281 dans les tumeurs primaires pourrait être utilisée comme un marqueur pronostique qui permet d'estimer la probabilité de tumeurs métastatiques qui apparaissent après l'ablation chirurgicale de la tumeur primitive. " Hermeking et ses collègues espèrent maintenant à définir le rôle de ZNF281 , et donc son potentiel en tant que cible pour des médicaments anti- métastatiques.

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MessageSujet: Re: Protéines impliquées dans le processus de métastase   Mer 22 Mai 2013 - 9:44

May 21, 2013 — By studying the roles two proteins, thrombospondin-1 and prosaposin, play in discouraging cancer metastasis, a trans-Atlantic research team has identified a five-amino acid fragment of prosaposin that significantly reduces metastatic spread in mouse models of prostate, breast and lung cancer. The findings suggest that a prosaposin-based drug could potentially block metastasis in a variety of cancers.

En étudiant le rôle que deux protéines, thombospondin-1 et prosaposin, jouent pour contrer les métastases, une équipe de recherche transatlantique a idnetifié 5 fragments d'acides aminés de la prosaposine qui réduisent significativemnt les métastases dans des modèles de cancers de la , du et du implantés chez des souris. La recherche suggère qu'un médicament basé sur la prosaposine pourrait potentiellement bloquer les métastases chez une variété de cancers.

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MessageSujet: Re: Protéines impliquées dans le processus de métastase   Ven 1 Mar 2013 - 12:41

Zhou's study, published in Cancer Cell, showed that the powerful transcription factor complex Snail-G9a-Dnmt1 is over-expressed in triple-negative breast cancer, inhibiting the enzyme 1,6-bisphosphate (FBP1).

L'étude du docteur Zhou a montré que le puissant complexe de facteur de transcription, Snail-G9a-Dnmt1 est sur-exprimé dans le cancer du triple négatif, ce qui inhibe l'enzyme FBP1

The loss of this enzyme shuts down the glucose anabolic pathway and promotes the glucose catabolic pathway, leading to a large amount of glucose entering the tumor cells and thus "feeding" the aggressive cancer.

La perte de cet enzyme ferme le chemin cellulaire anabolisant le glucose et promeut le chemin cellulaire catabolisant le glucose, ce qui conduit à de plus grandes présence de glucose dans les cellules cancéreuses nourrissant ainsi le cancer agressif.

This metabolic switch empowers the triple-negative breast cancer cells to suck more glucose from the body, increasing macromolecule biosynthesis in tumor cells and maintaining ATP production despite a dearth of nutrients and an oxygen-free environment.

Cet interrupteur métabolique renforce le comportement des cellules cancéreuses du sein triple négatif à tirer toujours plus de sucre du corps pour maintenir la production ATP en dépit du manque de nutriments et d'oxygène.

Previously, Zhou has studied the role of the Snail complex in the cellular program known as the epithelial-mesenchymal transition (EMT), which is responsible for metastasis.

Avant le docteur Zhou a étudié le rôle du complexe Snail dans la cellule dans la programmation de la transition épithélial-mésenchémial comme processus impliqué dans les métastases.


Dernière édition par Denis le Mar 19 Nov 2013 - 17:57, édité 1 fois
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MessageSujet: Re: Protéines impliquées dans le processus de métastase   Mer 22 Fév 2012 - 16:38

(Feb. 22, 2012) — Oncologists have known that in order for cancer cells to spread, they must transform themselves so they can detach from a tumor and spread to a distant organ. Now, scientists at Weill Cornell Medical College have revealed critical steps in what happens next -- how these cells reverse the process, morphing back into classical cancer that can now grow into a new tumor.

Les oncologistes savaient que pour que les cellules cancéreuses se répandent, elles devaient se transformer pour se détacher de la tumeur et se répandre vers un organe éloigné. Maintenant les scientifiques ont révélé des étapes critiques pour ce qui est de ce qui arrive ensuite. comment ces cellules renversent le processus et reviennent à leur état normal de cellule cancéreuse qui peut croitre en nouvelle tumeur.

Their findings, now published online and in a upcoming issue of Cancer Research and funded through a National Cancer Institute grant to the Cornell Center on the Microenvironment and Metastasis and the Neuberger Berman Foundation, show that a single protein, versican, is key to this process in breast cancer, the tumor they studied. When researchers stopped versican from functioning in mice, breast cancer could not "seed" themselves into the lungs and form secondary tumors.

Leurs découvertes montre qu'une simple protéine appelée versican est la clé pour ce processus dans le cancer du . quand les chercheurs ont arrêté les protéines versican de fonctionner dans des souris de laboratoire, leur cancer du sein n'a pas pu se répandre aux poumons et en tumeurs secondaires.

"Our findings both help us understand how breast cancer metastasizes to the lungs and ways to possibly prevent that deadly spread," says the study's senior investigator, Dr. Vivek Mittal, an associate professor of cell and developmental biology in cardiothoracic surgery and director of the Neuberger Berman Lung Cancer Laboratory at Weill Cornell Medical College.

Nos découvertes nous aident à comprendre comment le cancer du sein métastase aux poumons et comment prévenir ces métastases.

"These are exciting insights into a poorly investigated area," Dr. Mittal says. "There are no clinically approved drugs now that can effectively target metastatic lesions, which is why more than 90 percent of human cancer-related deaths come from spread of the disease from a primary tumor."

Ce sont des découvertes excitantes dans un domaine très peu exploré. Il n'y a pas de médicaments approuvés contre les lésions métastasiques et ce sont les métastases qui tuent les humains dans 90% des cas.

"The results of this study are a critical step in deconstructing the process of metastases -- which is critical to curing our patients," says co-author Dr. Linda T. Vahdat, professor of medicine, chief of the Solid Tumor Service and director of the Breast Cancer Research Program at Weill Cornell. "As a direct result of this study, we are working on ways to interrupt the process by which tumors co-opt the infrastructure in our bodies to grow and spread."

Les résultats de cette étude sont un pas important pour déconstruire le processus de métastase ce qui est très important pour guérir le patient. Comme résultat direct de cette étude, nous travaillons sur des moyens d'interrompre le processus par lequel les tumeurs font coopérer les infrastructures de notre corps pour croitre et se répandre.

This important study starts to unravel the mechanistic basis of cancer metastases, not only in breast cancer but possibly in other types of cancer, says Dr. Nasser Altorki, the David B. Skinner Professor of Thoracic Surgery at Weill Cornell Medical College and director of the division of thoracic surgery at NewYork-Presbyterian/Weill Cornell. "The need for a prepared and receptive soil may be required for cancer cell seeding regardless of the primary cancer's site of origin."

Cette importante étude commence à révéler les mécanismes de base des métastases du cancer, pas seulement dans le cancer du sein mais dans d'autres types de cancer. Le besoin de préparer le sol pour qu'il soit réceptif peut être un besoin pour le cancer quelque soit son site d'origine.

The Seed and the Soil Cancer researchers have believed that for a cancer to spread, its "seed" must find the right "soil" in a distant organ in order to thrive. And they have hypothesized that this seed is formed through a process known as epithelial-mesenchymal transition (EMT), in which cancer cells lose their sticky grip to other cells in a primary tumor and become more mobile, able to travel through the blood to a distant organ.

But what happens next is conjecture. Scientists have speculated that the cells undergo a reverse process, called mesenchymal-epithelial transition (MET), in which the cancer seeds morph back into epithelial cells that can make contact with tissue and integrate in the new organ. Little is known about MET compared to EMT.

In this study, Dr. Mittal, along with his colleagues at Weill Cornell, studied mouse models of spontaneous breast cancer development. They first discovered that primary breast tumors send a signal that forces bone-marrow-derived hematopoietic cells to move into the lungs of the mice. "This appears to be the soil the cancer seeds need," says Dr. Mittal. The next question was obvious: What is it about the soil that helps the seed?

The team found that a subtype of these bone marrow cells expressed versican, which allowed the cancer cells, once they traveled to the lungs, to morph back into epithelial cells. "The primary tumor sets up the lung microenvironment to promote metastasis," he says. "MET resulted not from properties within the cancer cell itself, but due to a unique crosstalk between the microenvironment and tumor cells in the lung."

L'équipe a trouvé qu'un sous-type de ces cellules de moelle épinières expriment le versican qui permet aux cellules cancéreuses, une fois le trajet accompli, de revenir à son ancienne structure de cellule épithéliale. MET résulte non de propriétés internes àa la cellule mais un dialogue entre le microenvironnement et les cellules canécreuses dans le poumon.

In their next experiment, the researchers blocked versican production by injecting small interfering RNAs (siRNAs) in the bone marrow that silenced the versican gene, which prevented MET and blocked tumor outgrowth in the lung.

Dans l'expérience suivante, les chercheurs ont bloqué la production de versican en injectant des micros ARNs d'interférence dans la moelle osseuse qui ont arrêté le gène de versican ce qui a empêché MET et la croissance de la tumeur dans le poumon.

Human Tumors Express Versican Next, they investigated human breast metastases to the lung, utilizing lung samples obtained from breast cancer patients contributed by researchers at the Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University. "We found versican was highly expressed in those lung tumors, which matched what we found in our mice," Dr. Mittal says. "This all made sense to us, because versican has been linked to cancer progression, although no one knew why.

Les chercheurs ont examiné des exemples de poumons de patients humains et trouvé des hauts niveaux de versican.

"This is the first study demonstrating the significance of MET in the formation of macrometastases in distant organs," Dr. Mittal says. "Given the findings, we now have a potential strategy to stop cancer spread before it starts, or to shut it down if it has already occurred."

Nous avons maintenant une stratégie pour arrêter le cancer de se répandre avant qu'il commence ou l'arrêter s'il a commencé.
The study was funded by support from the Neuberger Berman Lung Cancer Laboratory, the Robert I. Goldman Foundation and National Cancer Institute support of the Cornell Center on the Microenvironment and Metastasis.

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MessageSujet: Re: Protéines impliquées dans le processus de métastase   Sam 28 Jan 2012 - 17:06

A team led by scientists at The Scripps Research Institute has discovered key elements of a strategy commonly used by tumor cells to survive when they spread to distant organs. The finding could lead to drugs that could inhibit this metastasis in patients with tumors.

Une équipe de scintifiques a découvert des élément-clé d'une stratégie commune des cellules cancéreuses employée pour survivre quand elles voyagent vers un organe distinct. Cette décoverte pourrait mener à des médicaments pour inhiber les métastases.

A cell that breaks away from the primary tumor and finds itself in the alien environment of the bloodstream or a new organ, normally is destroyed by a process known as apoptosis. But tumor cells that express high levels of a certain surface protein are protected from apoptosis, greatly enhancing their ability to colonize distant organs. How this protein blocks apoptosis and promotes metastasis has been a mystery -- until now.

Une cellule qui se sépare de la tumeur primaire et qui se trouve dans un environnement étranger comme le système sanguin ou un nouvel organe, normalement se trouverait détruit par un processu sinterne nommé apoptose. Mais les cellules cancéreuses qui expriment un haut niveau d'une certaine protéine de surface sont protégées de l'apoptose, ce qui augmente consodérablement leur capacité de coloniser des organes distants. comment cette protéine bloquait l'apoptose a été un mystère jusqu'à récemment.

"What we found in this study is that it's not the increased expression of the protein per se that protects a tumor cell, but, rather, the cleavage of this protein by proteolytic enzymes," said Scripps Research Professor James P. Quigley. "This cleavage triggers a signaling cascade in the tumor cell that blocks apoptosis." Quigley is the principal investigator for the study, which was recently published online before print by the journal Oncogene.

On a découvert dans cette étude que ce n'était pas tant l'augmentation de l'expression de cette protéine en soi qui protégeait la cellule cancéreuse mais le processus de clivage de cette protéine par les enzymes protéolytiques. Ce clivage amorce une cascade de signaux dans la cellule cancéreuse qui bloque l'apoptose.

"We think that a reasonable strategy for inhibiting metastasis would be to try to prevent the cleavage of this surface protein using antibodies or small-molecule drugs that bind to the cleavage site of the protein," said Elena I. Deryugina, a staff scientist in Quigley's laboratory and corresponding author of the manuscript.

Nous pensons que la stratégie pour inhiber les métastases serait d'essayer de prévenir le clivage de cette protéine de surface en utilisant des anticorps ou des petites molécules de médicaments qui se lieraient au site de clivage de cette protéine

A Protein Linked to Poor Outcomes

The cell-surface protein at the center of this research is known as CUB Domain Containing Protein 1 (CDCP1). In 2003, a postdoctoral fellow in Quigley's laboratory, John D. Hooper, discovered and co-named CDCP1 as a "Subtractive Immunization Metastasis Antigen," also finding that it is highly expressed on the surfaces of metastasis-prone human tumor cells.

La protéine de surface a été nommée CDCP1.

Quigley's laboratory and others soon found additional evidence that CDCP1 plays a major role in enabling metastasis. Clinical studies reported CDCP1 on multiple tumor types and linked its presence to worse outcomes for patients. Deryugina and Quigley reported in 2009 that CDCP1, when expressed in tumor-like cells, strongly promotes their ability to colonize new tissues and that unique monoclonal antibodies to CDCP1, generated in Quigley's lab, significantly block CDCP1-induced tumor colonization. Hooper, who now leads a laboratory at the Mater Medical Research Institute in Brisbane, Australia, reported in a cell culture study in 2010 that most of the CDCP1 protein on the cell membrane could be cleaved by serine proteases. This cleavage event seems to lead to the biochemical activation of the internal fragment of CDCP1 by a process called tyrosine phosphorylation, in this case involving the cancer-linked protein Src.

"What was missing was evidence in live animals that connected CDCP1 biochemically to the blocking of apoptosis and successful metastasis," said Deryugina.

In the new study, Deryugina and her colleagues in the Quigley laboratory, including first author Berta Casar, a postdoctoral fellow, set out to find such evidence.

In Pursuit of Evidence

Hooper supplied the Scripps Research scientists with transformed human embryonic kidney (HEK) cells, which don't naturally express CDCP1, but were forced to express the gene for CDCP1. Casar and Deryugina injected these CDCP1-expressing HEK cells into chick embryos, and found that the CDCP1 proteins on these HEK cells began to be cleaved by resident enzymes to the shorter form. After 96 hours, the proteins were no longer detectable in their full-size, pre-cleaved form. The CDCP1-expressing HEK cells were four times as likely to survive in the chick embryos than were control CDCP1-negative HEK cells. The same results were obtained with HEK cells that express a mutant, non-cleavable form of the CDCP1 protein.

The Scripps Research team then did experiments in live animals with human prostate cancer cells naturally expressing CDCP1 to show that the cleavage of CDCP1 by a serine protease enzyme is the key event that promotes tumor cell survival. "When we blocked CDCP1 cleavage using our unique anti-CDCP1 antibodies, or added a compound that selectively inhibits serine protease enzymes, CDCP1 was not cleaved, and the CDCP1-expressing cancer cells lost almost all their ability to colonize the tissues of chick embryos," said Casar.

L'équipe de recherche a alors fait des expériences sur des animaux vivants avec des cellules cancéreuses de prostate exprimant CDCP1 pour démontrer que le clivage de CDCP1 par l'enzyme protease dans le serum est l'évênement-clé qui promeut la survie des cellules cancéreuses. "Quand on a bloqué CDCP1 en utilisant l'anticorps, ou ajouté une molécule qui inhibe sélectivement les anticorps de protease, CDCP1 n'a pas été coupé et les cellules cancéreuses exprimant CDCP1 ont perdu presque toute leur capaciré de coloniser les tissus des embryons de poulets.

Casar and Deryugina also confirmed that in live animals CDCP1's cleavage leads to the biochemical activation of its internal fragment by tyrosine phosphorylation involving the cancer-linked proteins Src and PKCδ. This was followed by the downstream activation of the anti-apoptosis protein Akt and the inhibition of apoptosis-mediating enzymes. The team verified these results with a variety of experimental setups, including tests of tumor-cell lung colonization in mice and tests in which Src signaling was blocked with the anti-Src drug Dasatinib.

Casar et Deryugina ont confirmé que, chez les animaux vivants, la séparation de CDCP1 conduit à l'activation de fragments internes par la phosphorisation de la tyrosine impliquant des protéines liées aux cancers comme la Src et la Pkcsigma.
Ca qui a été suivi par l'activation de la protéine anti-apoptose Akt et l'inhibition des enzymes anti-apoptiques. L'équipe a vérifié ces résultats par uen variété d'expériences incluant des tests sur la formation de métastases dans les poumons des souris et des tests ou l'on bloquait Src avec le médicament Dasatinib.

Another key experiment by Scripps Research scientists indicated that plasmin, a blood-clot-thinning serine protease, is the principal cleaver of CDCP1 in metastasizing tumor cells. In mice that lack plasmin's precursor molecule, plasminogen, CDCP1-bearing tumor cells showed an absence of CDCP1 cleavage and lost nearly all their ability to survive in lung tissue.

La plasmine est la principale molécule qui sépare CDCP1 chez les cellules cancéreuses . Chez les souris qui manquent de plasminogène qui est une molécule précurseure de plasmine, les cellules canécreuses porteuses de CDCP1 montrent une absence de séparation de CDCP1 et perdent leur capacité de survivre dans les tissus pulmonaires.

Toward a Promising Strategy

Breakaway tumor cells commonly travel to distant organs via the bloodstream, so their use of an abundant bloodstream enzyme such as plasmin as a survival booster makes sense. "Plasmin has long been linked to cancer," Quigley said. "Unfortunately, it has such an important function in thinning blood clots that using plasmin-inhibiting drugs in cancer patients might do more harm than good."

Les cellules cancéreuses qui voyagent dans le système sanguin utilisent un enzyme abondant, comme la plasmine, dans le sang pour survivre, entk on peut le penser. La plasmine a longtemps été soupçonné d'être lié au cancer mais sa fonction est tellement importante qu'utiliser un inhibiteur de plasmine ferait plus de mal que de bien.

"Blocking the cleavage of CDCP1 using antibodies or other CDCP1-binding molecules seems to be a more promising strategy," said Deryugina. She and Casar are investigating.

Bloquer le clivage de CDCP1 en utilisant des anticorps ou d'autres molécules qui s'y lieraient semble une stratégie prometteuse.

The other co-authors of the paper, "Blocking of CDCP1 cleavage in vivo prevents Akt-dependent survival and inhibits metastatic colonization via PARP1-mediated apoptosis of cancer cells," were Yaowu He and Mary Iconomou, of the Hooper laboratory.

Bloquer le clivage de CDCP1 in vivo prévient la survie des dépendants d'AKT et inhibe la colonisation par métastases via l'apoptose amené par PARP1

The study was supported by the National Institutes for Health, the Science and Innovation Ministry of Spain, and the National Health and Medical Research Council of Australia.

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MessageSujet: Re: Protéines impliquées dans le processus de métastase   Mer 28 Juil 2010 - 16:53

(July 28, 2010) — Two middle school students from Wisconsin joined a team of scientists who are reporting the first glimpse of the innermost structure of a key bacterial enzyme. It helps activate certain antibiotics and anti-cancer agents so that those substances do their job.

Deux étudiants ont rejoints une équipe de scientifiques et ont rapporté le premier coup d'oeil sur l'intimité d'une structure d'une enzyme clé bactérienne qui aide à activer certains agents anti-cancer.

Their study appears in ACS' weekly journal Biochemistry.
The student co-authors of the study are from Edgewood Campus Middle School in Madison and participated in Project CRYSTAL, a special program that provides middle school students with hands-on laboratory experience.

In the report, study leader Hazel Holden and colleagues note intense scientific interest in a chemical process called methylation, which increases the activity of DNA, proteins, and other substances in the body by transferring methyl (CH3) groups to them. Special enzymes called methyltransferases make methylation possible, and these proteins are very important in a myriad of key biological processes.

Dans le rapport, les étudiants notent l'intér^t scientifique intense pour le processus chimique appelé méthylation (méthylisation ?) qui accroit l'Activité de l'ADN, des protéines et de d'autres substances dans le corps en leur transférant le méthyl (ch3). des enzymes spéciales appelées methyltransferases rendent la métylation possible et ces protéines sont très importantes pour une miriade de processus biologiques clés.

Holden and colleagues studied a bacterial methyltransferase involved in the
production of tetronitrose, a component of the promising anti-cancer agent, tetrocarcin, and the antibiotic kijanimicin. The methyltransferase seems to play a key role in activating these disease-fighters. The scientists identified the 3D structure of this methyltransferase, a key step in determining how it works and how it might be modified for potential use in medicine.

Les étudiants ont étudié une bactérie methytransferase impliquée dans la production de tetrocarcin et de l'antibiotique kijanimicin, la methyltransferase semble jouer un grand rôle dans l'Activation de ces deux combattants de maladie. Une étape-clé pour déterminer comment cela marche et comment elles pourraient être moddifiées pour être utilisées en médecine.
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MessageSujet: Re: Protéines impliquées dans le processus de métastase   Mar 4 Mai 2010 - 23:03

(4 mai 2010) - Les scientifiques de l'Université du Kentucky Markey Cancer Center ont identifié un mécanisme moléculaire clé dans le cancer du qui permet aux cellules tumorales de se propager à des zones voisines ou éloignées du corps dans un processus appelé métastase. Ce résultat ouvre la voie à de nouvelles approches de recherche visant à développer des traitements pour le cancer du sein métastatique.
La recherche, dirigée par Peter Zhou, professeur agrégé de biochimie moléculaire et cellulaire au Royaume-Uni, axée sur le processus par lequel les cellules tumorales arrêtent de s'accrocher à d'autres cellules et deviennent mobiles, ou capables de se propager dans tout le corps. Les résultats ont été publiés dans un article de l'EMBO Journal, la publication phare de l'Organisation européenne de biologie moléculaire.

La motilité accrue des cellules tumorales à la première étape de la métastase est similaire à un processus appelé transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), qui est nécessaire pour le mouvement cellulaire à grande échelle dans le développement embryonnaire, le remodelage des tissus et la cicatrisation. Par exemple, au cours de la cicatrisation des plaies, des cellules sur le bord de la plaie soumis à un processus EMT et migrent vers le milieu pour sceller la plaie.

Dans tous les processus EMT, les cellules perdent l'expression d'une molécule d'adhérence de cellule à cellule appelée E-cadhérine, qui fonctionne comme une «colle moléculaire» qui se fixe aux cellules de l'autre. les cellules du cancer du sein usurpent ce processus pour l'invasion et les métastases. Lorsque cette colle moléculaire est en panne, les cellules tumorales commencent à migrer et se répandre dans tout le corps.

Une protéine appelée "escargot" (snail) agit comme un interrupteur principal dans le noyau de la cellule pour supprimer l'expression de la E-cadhérine et induire le processus EMT dans la cellule. Des recherches antérieures ont montré que la protéine "escargot" est élevé dans de nombreux types de cancer, le cancer du sein en particulier. Des niveaux élevés d'escargots ont été associés à la métastase, la survie des cellules tumorales et les récidives tumorales, et donc de prédire un résultat clinique défavorable pour les femmes atteintes du cancer du sein. Cependant, les scientifiques ne savent toujours pas clairement comment "escargot" déclenche la régulation à la baisse de la E-cadhérine et induit des métastases dans le cancer du sein.

En utilisant une approche de purification des protéines, Zhou et ses collègues ont constaté que la protéine "escargot" interagit avec son «partenaire dans le crime", une enzyme appelée LSD1, à l'intérieur de la cellule. LSD1 est connu pour modifier la structure de l'ADN et arrêter l'expression de nombreux gènes.

LSD1, qui est de la lysine-déméthylase spécifique-1 (et non reliées chimiquement à la LSD, un hallucinogène), réglemente la structure du chromosome en enlevant une clé à la méthylation des histones H3, un élément de base qui déforme l'ADN en conformation compacte. Cet événement déclenche la «fermeture» de la structure de l'ADN et arrête l'expression des gènes, tels que la E-cadhérine. équipe de Zhou a montré que la partie N-terminale de escargot fonctionne comme un crochet «moléculaire» pour le recrutement LSD1 au gène E-cadhérine, qui, à son tour, s'arrête l'expression de la E-cadhérine et induit l'invasion des cellules tumorales et des métastases.
«Cette découverte a d'importantes ramifications cliniques, parce que les composés chimiques ou des agents qui peuvent perturber l'interaction avec les escargots LSD1 aura un grand potentiel thérapeutique de traitement du cancer du sein métastatique," a dit M. Zhou. "Les scientifiques du Centre Markey du cancer sont en train d'étudier cette idée et nous sommes déterminés à développer des médicaments qui peuvent traiter le cancer métastatique.
cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes. Environ 90 pour cent des décès par cancer du sein sont causés par l'invasion locale et métastases à distance des cellules tumorales, et la moyenne de survie après la documentation de la métastase est d'environ deux ans.
«Une bonne compréhension du mécanisme sous-jacent de la biologie des métastases du cancer du sein sera de fournir de nouvelles approches thérapeutiques pour lutter contre cette maladie mortelle", a dit M. Zhou.
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MessageSujet: Protéines impliquées dans le processus de métastase   Lun 17 Juil 2006 - 16:05

En démontrant qu'une protéine - du groupe appelé "facteur de croissance" appelé proépithéline - joue un rôle centrale dans la propagation de ce cancer, les scientifiques peuvent avoir identifié une cible pour créer un médicament.

"Le fait que la proépithéline n'apparait pas promouvoir très fortement la prolifération des cellules mais plus la migration et l'invasion - 2 étapes cruciales conduisant aux métastases- suggèrent qu'il pourrait être critique pour le passage d'un cancer d'une forme non-invasive à celui d'une forme invasive.

La proépithéline est trouvé en grande quantité dans le cancer du , des et celui du en plus de certains cancers du comme le glioblastome. Elle joue un rôle important dans le mouvement des cellules et la formation des tumeurs.

Dernière édition par Denis le Mer 19 Aoû 2015 - 8:34, édité 9 fois
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MessageSujet: Re: Protéines impliquées dans le processus de métastase   Aujourd'hui à 12:34

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