Cellules cancéreuses géantes

Polyploidal cancer cells -- cells that have more than two copies of each chromosome -- are much larger than most other cancer cells, are resistant to chemotherapy and radiation treatments and are associated with disease relapse. A new study by Brown University researchers is the first to reveal key physical properties of these "giant" cancer cells.

The research, published Aug. 9 in Scientific Reports, shows that the giant cells are stiffer and have the ability to move further than other cancer cells, which could help explain why they're associated with more serious disease.

"I think these polyploidal giant cancer cells are the missing link for why tumors become so complex and heterogeneous so quickly," said Michelle Dawson, an assistant professor of molecular pharmacology, physiology and biotechnology at Brown and the study's corresponding author. "By understanding the physical properties of this weird population of cells we might identify a new way to eliminate them. Patients will benefit from that."

Dawson, who is also an assistant professor of engineering with an appointment in Brown's Center for Biomedical Engineering, worked with graduate student Botai Xuan and two undergraduate students on the study, which focused on a common strain of triple negative breast cancer, an extremely aggressive and hard-to-eradicate kind of breast cancer.

They found that 2-5 percent of cells from this breast cancer strain were polyploidal giant cancer cells with four, eight or sixteen copies of each chromosome, instead of the normal two. The cells with more chromosomes were proportionally larger, which is similar to polyploidal cells in other organisms. Commercially available strawberries, for example, tend to be much larger than wild strawberries because the cells of commercial varieties have eight copies of each chromosome. After treating the breast cancer cells with a common chemotherapy, the team found three to 10 times more giant cancer cells. This both confirmed that the giant cells were more drug resistant and gave the researchers more giant cells to study.

Then Xuan, first author on the paper, injected nano-sized fluorescent beads into the cancer cells ¾ both polyploidal giant cells and normal ¾ using a specialized technique involving high pressure helium gas. He found that the beads moved about twice as slow inside the giant cells, indicating the cells were stiffer. This stiffness allows the giant cells to get so big, Dawson said.

The research also found that giant cells had more actin, a biopolymer that forms wire-cable-like structures inside cells to help give the cells their shape and allow them to move. When cancer cells move, they can spread or metastasize, a word no patient wants to hear. Giant cancer cells move differently than standard cancer cells too. Like the allegorical tortoise, they move slower than other cancer cells, but go further.

The Dawson Lab tested a drug that interferes with actin and found it softened the giant cancer cells, but Dawson cautioned this would not be a possible treatment for triple negative breast cancer, as it would turn a hypothetical patient into mush. However, a next step for her research is to look at the giant cancer cells at the molecular level to try to find specific differences in order to develop a targeted treatment.

"This first paper really just gave us a lot of structural information," Dawson said, adding they need to do more research to understand any differences between polyploidal giant cancer cells found before chemotherapy, polyploidal giant cancer cells formed during treatment and the daughter cells they "bud off" in a very atypical manner.

They are also going to look for polyploidal giant cancer cells in samples from patients.

Though the study focused on giant cancer cells found in a strain of triple negative breast cancer, they have found giant cancer cells in other kinds of breast cancer, as well as strains of ovarian and prostate cancer.

"The giant cancer cells break all the cancer rules -- they are stiffer, they are larger, they have a very abnormal and non-polarized cell structure -- and they can move a long way," Dawson said. "Without basic science research, we don't get creative new ideas that lead to breakthrough treatments for patients."

Other authors on the study were Deepraj Ghosh, Emily Cheney and Elizabeth Clifton. Funding was provided by National Institute of Health NIGMS through COBRE Center for Cancer Research Development (P30 GM110750).

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Les cellules cancéreuses polyploïdales - des cellules ayant plus de deux copies de chaque chromosome - sont beaucoup plus grandes que la plupart des autres cellules cancéreuses, résistent à la chimiothérapie et aux traitements par radiothérapie et sont associées à une rechute de la maladie. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Université Brown est la première à révéler les propriétés physiques clés de ces cellules cancéreuses "géantes".

La recherche, publiée le 9 août dans Scientific Reports , montre que les cellules géantes sont plus rigides et ont la capacité de se déplacer plus loin que d’autres cellules cancéreuses, ce qui pourrait expliquer pourquoi elles sont associées à des maladies plus graves.

« Je pense que ces cellules cancéreuses géantes polyploidal sont le chaînon manquant pour pourquoi les tumeurs deviennent si complexes et hétérogènes si rapidement », a déclaré Michelle Dawson, professeur adjoint de la pharmacologie moléculaire, la physiologie et la biotechnologie à Brown et auteur correspondant de l'étude. "En comprenant les propriétés physiques de cette étrange population de cellules, nous pourrions identifier une nouvelle façon de les éliminer. Les patients en bénéficieront."

Dawson, qui est également professeur adjoint de l'ingénierie avec un rendez-vous dans le Centre de génie biomédical de Brown, a travaillé avec étudiant diplômé Botai Xuan et deux étudiants de premier cycle de l'étude, qui a porté sur une souche commune de cancer du sein triple négatif, extrêmement agressif et type de cancer du sein difficile à éradiquer.

Ils ont constaté que 2 à 5% des cellules de cette souche de cancer du sein étaient des cellules cancéreuses géantes polyploïdales avec quatre, huit ou seize copies de chaque chromosome, au lieu des deux normales. Les cellules avec plus de chromosomes étaient proportionnellement plus grandes, ce qui est similaire aux cellules polyploïdales dans d'autres organismes. Les fraises disponibles dans le commerce, par exemple, tendent à être beaucoup plus grandes que les fraises sauvages, car les cellules des variétés commerciales ont huit copies de chaque chromosome. Après avoir traité les cellules cancéreuses du sein avec une chimiothérapie commune, l'équipe a trouvé trois à dix fois plus de cellules cancéreuses géantes. Cela a confirmé que les cellules géantes étaient plus résistantes aux médicaments et a donné aux chercheurs plus de cellules géantes à étudier.

Ensuite, Xuan, premier auteur sur le papier, a injecté des billes fluorescentes de taille nanométrique dans les cellules cancéreuses - à la fois les cellules géantes polyploïdales et les cellules normales - en utilisant une technique spécialisée impliquant du gaz hélium à haute pression. Il a constaté que les billes se déplaçaient environ deux fois plus lentement à l'intérieur des cellules géantes, indiquant que les cellules étaient plus rigides. Cette rigidité permet aux cellules géantes de devenir si grandes, a déclaré Dawson.

La recherche a également montré que les cellules géantes avaient plus d'actine, un biopolymère qui forme des structures de type fil-câble à l'intérieur des cellules pour aider à donner aux cellules leur forme et leur permettre de se déplacer. Lorsque les cellules cancéreuses se déplacent, elles peuvent se propager ou se métastaser, un mot qu'aucun patient ne veut entendre. Les cellules cancéreuses géantes se déplacent différemment des cellules cancéreuses classiques. Comme la tortue allégorique, elles bougent plus lentement que les autres cellules cancéreuses, et vont plus loin.

Le Lab Dawson a testé un médicament qui interfère avec l'actine et a constaté qu'il adoucissait les cellules cancéreuses géantes, mais Dawson a averti que ce ne serait pas un traitement possible pour le cancer du sein triple négatif. Cependant, une étape suivante de ses recherches consiste à examiner les cellules cancéreuses géantes au niveau moléculaire pour essayer de trouver des différences spécifiques afin de développer un traitement ciblé.

«Ce premier article nous a fourni beaucoup d’informations structurelles», a déclaré Dawson, ajoutant qu’ils devaient faire plus de recherches pour comprendre les différences entre les cellules cancéreuses géploïdes géantes avant la chimiothérapie, les cellules cancéreuses géploïdes géantes formées et les cellules filles qui bourgeonnent de manière très atypique.

Ils vont également rechercher des cellules cancéreuses géploïdales géantes dans des échantillons de patients.

Bien que l'étude se soit concentrée sur les cellules cancéreuses géantes trouvées dans une souche de cancer du sein triple négatif, elles ont trouvé des cellules cancéreuses géantes dans d'autres types de cancer du , ainsi que des souches de cancer de l' et de la .

"Les cellules cancéreuses géantes enfreignent toutes les règles du cancer - elles sont plus rigides, elles sont plus grandes, elles ont une structure cellulaire très anormale et non polarisée - et elles peuvent aller très loin", a déclaré Dawson. "Sans la recherche scientifique fondamentale, nous n'obtenons pas de nouvelles idées créatives qui conduisent à des traitements révolutionnaires pour les patients."

Je fais le suivi de cet article à propos du médicament S-1 et je lis que c'est un très bon médicament. L'article juste au dessous fait référence à des essais pré-cliniques ou le médicament en combinaison avec divers autres fait toujours mieux que le médicament de référence et l'autre article parle d'un cas de cancer gastrique avec métastase ou on a obtenu une réponse complète, c'est-à-dire la guérison. Je ne sais pas pourquoi ça prend tant de temps de sortir le médicament au vu de ces résultats... Je suppose que ça va venir bientôt.
February 13, 2012
Abstract:

In this study, combination therapies using the oral fluoropyrimidine tegafur-gimeracil-oteracil (S-1) with several targeted agents or antibodies, were evaluated. First, the effects of tyrosine kinase inhibitors (erlotinib hydrochloride, sorafenib tosilate and sunitinib malate) against human non-small cell lung cancer (NSCLC), breast cancer and colorectal cancer were evaluated in vivo. The effects of the combination of S-1 and targeted antibodies (bevacizumab and cetuximab) against human colorectal cancers was also evaluated in vivo. S-1 and the epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor, erlotinib, showed a significant inhibition of growth in human NSCLC (Lu-99 and PC-9 cell lines). The antitumor activity of the combination of S-1 and erlotinib against Lu-99 and PC-9 cancer cell lines was significantly superior to either monotherapy (P<0.05). Combination therapy using the multi-tyrosine kinase inhibitors, sorafenib or sunitinib, with S-1 against breast cancer (MX-1 cell line) and NSCLC (NCI-H460 cell line) was significantly superior to either monotherapy (P<0.01). The combination of the anti‑vascular endothelial growth factor antibody bevacizumab or the anti-EGFR antibody, cetuximab, with S-1 against human colorectal cancer [Col-1, KM20C (bevacizumab) and DLD-1 (cetuximab) cell lines] and a 5-fluorouracil (5-FU)-resistant cell line (KM12C/5-FU) was significantly superior to either monotherapy (p<0.01). In particular, the growth of the Col-1 cells was completely inhibited by the combination of S-1 and bevacizumab. No toxic mortalities and no significant difference in the body weight changes of the animals treated with S-1 combined with the targeted agents or with the monotherapies were observed; therefore, the treatments appeared to be well-tolerated. Our preclinical findings indicate that the combination therapies of S-1 and targeted agents are promising treatment options.

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23 May 2012

This paper presents a case of suspected liver metastasis of gastric cancer and a virtual complete response to S-1 chemoradiotherapy. A 69-year-old man underwent distal gastrectomy for gastric cancer in 2008. Multiple liver metastases occurred in 2009. He underwent 15 courses of S-1 therapy and radiation therapy (37.5 Gy). Abdominal computed tomography showed virtual complete disappearance of liver metastasis after chemoradiotherapy. Hence, this case was interpreted as a complete response. No sign of recurrence was noted 18 months after complete response was confirmed. S-1 chemoradiotherapy is likely to be effective in treating patients with liver metastases of gastric cancer.

Sanofi-Aventis et Taiho Pharmaceutical ont annoncé la signature d'un accord conférant à Sanofi-Aventis des droits pour le développement et la commercialisation à l'échelle mondiale (sauf au Japon et dans certains pays asiatiques) d'un agent anticancéreux oral, le S-1, appartenant à Taiho. Le S-1 est une nouvelle fluoropyrimidine orale, commercialisé au Japon depuis 1999. Il est prescrit pour les cancers de l'estomac , , du    , du non à petites cellules et pour le cancer du récidivant ou non opérable. Le produit est actuellement en phase III d'essais cliniques en Europe, aux Etats-Unis, et dans d'autres pays. Sanofi-Aventis fera un paiement initial à Taiho et des paiements d'étapes dont le total pourrait s'élever à 360 millions de $. Le laboratoire français versera également à Taiho des redevances sur le chiffre d'affaires.