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 Le gène p53 et le gène TP53

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Denis
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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeMar 19 Mar 2019 - 9:12

Scientists have long known that the protein p53, when mutated, is a critical factor in the onset of many different kinds of cancer. In its unmutated form, however, it is known to protect against cancer.

These dueling qualities make the p53 protein and the gene that makes it among the most studied in biology, yet the molecular mechanisms that govern its stability and function have yet to be fully understood.

Writing this week (March 18, 2019) in the journal Nature Cell Biology, a team led by University of Wisconsin-Madison cancer researchers Richard A. Anderson and Vincent Cryns reports the discovery of an unexpected regulator of the critical protein, opening the door to the development of drugs that could target it.

"p53, like Janus, has two faces," says Anderson, referencing the Roman god of gates and doorways. "The p53 gene is the most frequently mutated gene in cancers, and when mutated it switches its function from a tumor suppressor to an oncogene that drives the majority of cancers."

Typically, explains Anderson of the UW School of Medicine and Public Health, the p53 protein serves as "the guardian of the genome," initiating the repair of DNA damaged by ultraviolet radiation, chemicals or other means and preventing tumor growth. When mutated, however, the protein goes rogue, becoming more stable and abundant than its unmutated counterpart, accumulating in the nucleus of the cell and causing cancer.

The research team, which includes study lead authors and postdoctoral fellows Suyong Choi and Mo Chen, found a new mechanism that drives this stability. The culprit: an enzyme called PIPK1-alpha and its lipid messenger, known as PIP2, which seem to behave as master regulators of p53.

The Wisconsin team showed that when a cell is stressed, whether by DNA damage or other means, the enzyme associates with p53 and produces PIP2, which binds strongly to it and promotes interaction between p53 and molecules known as small heat shock proteins. This stabilizes the protein complex, setting the stage for cancer, including aggressive cancers such as triple negative breast cancer.

"Small heat shock proteins are really good at stabilizing proteins," says Cryns, a professor of medicine in the UW School of Medicine and Public Health and expert on heat shock proteins. "In our case, their binding to mutant p53 likely facilitates its cancer-promoting actions, something we are actively exploring."

In the new study, the researchers also showed that when the PIP2 enzyme pathway is disrupted, mutant p53 does not accumulate and cause damage.

"If you can eliminate mutant p53, you might be able to eliminate cancers driven by p53," says Anderson.

The researchers are now actively searching for inhibitors of the PIPK1-alpha enzyme, a kinase, that could be used to treat tumors harboring p53 mutations.

"Although p53 is one of the most commonly mutated genes in cancer, we still do not have any drugs that specifically target p53," Cryns notes. "Our discovery of this new molecular complex points to several different ways to target p53 for destruction, including blocking the kinase or other molecules that bind to p53."

The findings, Anderson adds, were a little puzzling because the catalytic enzyme and PIP2 are typically and most abundantly found in cell membranes and not in the cell nucleus interior, where mutant p53 does its damage.

"This lipid pathway is weird," he says. "Lipids are supposed to be in membranes and this is not in a membrane compartment."

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Les scientifiques savent depuis longtemps que la protéine p53, lorsqu'elle est mutée, est un facteur critique dans l'apparition de nombreux types de cancer. Dans sa forme non mutée, cependant, il est connu pour protéger contre le cancer.

Ces qualités de duel font de la protéine p53 et du gène qui en fait l'une des plus étudiées en biologie, mais les mécanismes moléculaires qui régissent sa stabilité et sa fonction doivent encore être pleinement compris.

Cette semaine (18 mars 2019), la société Nature Cell Biology , dirigée par les chercheurs sur le cancer de l'Université du Wisconsin-Madison, Richard A. Anderson et Vincent Cryns, a annoncé la découverte d'un régulateur inattendu de la protéine essentielle, ouvrant la porte le développement de médicaments qui pourraient le cibler.

"P53, comme Janus, a deux faces", dit Anderson, faisant référence au dieu romain des portes et des portes. "Le gène p53 est le gène le plus fréquemment muté dans les cancers et, lorsqu'il est muté, il passe de suppresseur de tumeur à un oncogène, moteur de la majorité des cancers."

Généralement, explique Anderson de la Faculté de médecine et de santé publique UW, la protéine p53 sert de "gardien du génome", initiant la réparation de l'ADN endommagé par les rayons ultraviolets, des produits chimiques ou d'autres moyens et en empêchant la croissance tumorale. Cependant, lors de la mutation, la protéine devient fausse, devenant plus stable et plus abondante que son homologue non mutée, s’accumulant dans le noyau de la cellule et causant le cancer.

L'équipe de recherche, qui comprend les auteurs principaux de l'étude et les post-doctorants Suyong Choi et Mo Chen, a découvert un nouveau mécanisme qui favorise cette stabilité. Le coupable: une enzyme appelée PIPK1-alpha et son messager lipidique, appelé PIP2, qui semblent se comporter comme des régulateurs maîtres de la protéine p53.

L’équipe du Wisconsin a montré que lorsqu’une cellule subit un stress, qu’elle soit endommagée par l’ADN ou par un autre moyen, l’enzyme s’associe à la p53 et produit le PIP2, qui se lie fortement à elle et favorise l’interaction entre la p53 et des molécules appelées petites protéines de choc thermique. Cela stabilise le complexe protéique, ouvrant la voie au cancer, y compris aux cancers agressifs tels que le cancer du sein triple négatif.

"Les petites protéines de choc thermique sont très efficaces pour stabiliser les protéines", déclare Cryns, professeur de médecine à la faculté de médecine et de santé publique UW et spécialiste des protéines de choc thermique. "Dans notre cas, leur liaison au p53 mutant facilite probablement ses actions de promotion du cancer, ce que nous explorons activement."

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont également montré que lorsque la voie de l’enzyme PIP2 est perturbée, la p53 mutante ne s’accumule pas et ne provoque pas de dommages.

"Si vous pouvez éliminer le p53 mutant, vous pourrez peut-être éliminer les cancers provoqués par le p53", déclare Anderson.

Les chercheurs recherchent actuellement activement des inhibiteurs de l'enzyme PIPK1-alpha, une kinase, qui pourraient être utilisés pour traiter les tumeurs portant des mutations de p53.

"Bien que p53 soit l’un des gènes les plus mutés dans le cancer, nous n’avons toujours aucun médicament qui cible spécifiquement p53", note Cryns. "Notre découverte de ce nouveau complexe moléculaire pointe de différentes manières pour cibler la destruction de p53, y compris le blocage de la kinase ou d'autres molécules qui se lient à p53."

Les découvertes, ajoute Anderson, sont un peu déroutantes car l’enzyme catalytique et la PIP2 se trouvent généralement et plus abondamment dans les membranes cellulaires et non à l’intérieur du noyau cellulaire, où le mutant p53 fait ses dégâts.

"Cette voie lipidique est étrange", dit-il. "Les lipides sont supposés être dans les membranes et ce n'est pas dans un compartiment à membrane."

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Denis
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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeSam 20 Oct 2018 - 9:09

Researchers have discovered a novel consequence of loss of the tumour protein p53 that promotes cancer development, according to new findings in eLife.

The study in mouse and human cells, from the Netherlands Cancer Institute, suggests that multiplication of cancer cells in the absence of appropriate growth stimuli is supported by the additional loss of p53, which ensures that replication of the genetic material, the DNA, can still take place. This unanticipated discovery paves the way for further investigations of how cancer cells survive and multiply in adverse conditions, and of potential methods for blocking these mechanisms.

When a cell divides, its DNA is replicated and the two copies are equally distributed to two daughter cells. Any problems that arise during this replication process can lead to damaged DNA, which can in turn cause growth arrest or cell death. A healthy cell can therefore only replicate its DNA in favourable conditions, namely where the necessary growth stimuli are present.

"In the absence of growth factors, for example when there is not enough blood supply, a normal cell turns on a 'safety catch' that locks the cell in the first phase of the cell division cycle, the G1 phase, and ensures that no DNA will be replicated," says co-first author Bente Benedict, PhD student at the Netherlands Cancer Institute. "Most cancer cells lack this safety catch, also called the G1 checkpoint, and can therefore start replicating their DNA in conditions without growth stimuli. But a cancer cell pays the high price of DNA damage caused by replication problems, which turns on a second safety catch to impose growth arrest and even cell death. It is not yet fully understood how cancer cells overcome these obstacles to maintain tumour growth."

In addition to loss of the G1 checkpoint, some of the most common mutations found in cancer cells happen in the p53 protein, a central player in the second safety catch. Benedict adds: "It is thought that the loss of p53 helps a cancer cell to survive by circumventing growth arrest and suppressing cell death, but how then do cells deal with the DNA damage?"

Their studies demonstrated that, in the absence of growth stimuli, cells lacking the G1 checkpoint indeed suffered from severe DNA replication problems. Surprisingly, they also found that the simultaneous absence of p53 reduced the impact of these problems and allowed the cells to multiply anyway. "Rather than merely reducing cell death and cell cycle arrest, loss of p53 reduced the level of DNA damage during DNA replication, allowing cancer cells to multiply in these otherwise unfavorable conditions," says co-first author Tanja van Harn, a graduate student at the Netherlands Cancer Institute at the time the study was carried out. "These findings can explain the frequent loss of p53 in cancer cells that lack the G1 checkpoint."

Although the loss of p53 reduced DNA damage, the cells still experienced severe replication problems. "It is likely that the cells rely on mechanisms that maintain DNA replication to a level that is just sufficient to complete this process without too much damage, thereby constituting an 'Achilles heel' of cancer cells," explains senior author Hein te Riele, Professor and Group Leader at the Netherlands Cancer Institute. "The next step will be to investigate these mechanisms and see whether pharmacological interference might one day provide therapeutic benefit to patients."


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Les chercheurs ont découvert une nouvelle conséquence de la perte de la protéine tumorale p53 qui favorise le développement du cancer, selon de nouvelles découvertes dans eLife .

L’étude réalisée par l’Institut néerlandais du cancer sur des cellules murines et humaines suggère que la multiplication des cellules cancéreuses, en l’absence de stimuli de croissance appropriés, est appuyée par la perte supplémentaire de p53, ce qui garantit que la réplication du matériel génétique, l’ADN, peut encore se produire. prend place. Cette découverte imprévue ouvre la voie à de nouvelles recherches sur la survie et la multiplication des cellules cancéreuses dans des conditions défavorables, ainsi que sur les méthodes potentielles de blocage de ces mécanismes.

Lorsqu'une cellule se divise, son ADN est répliqué et les deux copies sont également distribuées à deux cellules filles. Tout problème survenant au cours de ce processus de réplication peut endommager l’ADN, ce qui peut à son tour provoquer un arrêt de la croissance ou la mort cellulaire. Une cellule saine ne peut donc répliquer son ADN que dans des conditions favorables, notamment lorsque les stimuli de croissance nécessaires sont présents.

"En l'absence de facteurs de croissance, par exemple lorsque l'apport sanguin est insuffisant, une cellule normale active un" verrou de sécurité "qui verrouille la cellule dans la première phase du cycle de division cellulaire, la phase G1, et garantit L’ADN sera répliqué ", a déclaré le co-premier auteur, Bente Benedict, doctorant à l’Institut néerlandais du cancer. "La plupart des cellules cancéreuses n'ont pas cette sécurité, également appelée le point de contrôle G1, et peuvent donc commencer à répliquer leur ADN dans des conditions non stimulées par la croissance. Mais une cellule cancéreuse paie le prix élevé des dommages à l'ADN causés par des problèmes de réplication, ce qui crée un second risque attraper pour imposer un arrêt de croissance et même la mort cellulaire. Il n’a pas encore pleinement compris comment les cellules cancéreuses surmontent ces obstacles pour maintenir la croissance tumorale. "

En plus de la perte du point de contrôle G1, certaines des mutations les plus courantes dans les cellules cancéreuses se produisent dans la protéine p53, un acteur central de la deuxième prise de sécurité. Benoît ajoute: "On pense que la perte de p53 aide une cellule cancéreuse à survivre en contournant l'arrêt de la croissance et en supprimant la mort cellulaire, mais comment alors les cellules gèrent-elles les dommages causés à l'ADN?"

Leurs études ont démontré qu'en l'absence de stimuli de croissance, les cellules dépourvues du point de contrôle G1 présentaient de graves problèmes de réplication de l'ADN. De manière surprenante, ils ont également constaté que l’absence simultanée de p53 réduisait l’impact de ces problèmes et permettait aux cellules de se multiplier quand même. "Plutôt que de simplement réduire la mort cellulaire et l'arrêt du cycle cellulaire, la perte de p53 a réduit le niveau de dommages de l'ADN lors de la réplication de l'ADN, permettant ainsi aux cellules cancéreuses de se multiplier dans ces conditions, sinon défavorables", a déclaré Tanja van Harn, co-première auteure l’Institut néerlandais du cancer au moment de la réalisation de l’étude. "Ces résultats peuvent expliquer la perte fréquente de p53 dans les cellules cancéreuses dépourvues du point de contrôle G1."

Bien que la perte de p53 ait réduit les dommages causés à l'ADN, les cellules présentaient encore de graves problèmes de réplication. "Il est probable que les cellules reposent sur des mécanismes qui maintiennent la réplication de l'ADN à un niveau juste suffisant pour achever ce processus sans trop de dégâts, constituant ainsi un" talon d'Achille "des cellules cancéreuses", explique le professeur Hein te Riele, auteur principal et chef de groupe à l'Institut néerlandais du cancer. "La prochaine étape consistera à étudier ces mécanismes et à voir si une interférence pharmacologique pourrait un jour apporter un bénéfice thérapeutique aux patients."
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Denis
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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeJeu 25 Jan 2018 - 19:23

Achievement in the field of cancer research: Biologists and chemists at the University of Konstanz decipher a molecular mechanism of the cell with relevance for the development of cancer and the fight against that disease. Particularly important is the interaction between the tumour-suppressor protein p53, known as the "guardian of the genome," and the enzyme PARP-1, the "caretaker of the genome." The research project was carried out in collaboration with the University of Ulm and the Karlsruhe Institute of Technology (KIT), and the findings were published in the scientific journal Nucleic Acids Research (NAR) on 25 January 2018.

Every single day, internal and external influences such as metabolic processes, inflammatory reactions, environmental toxins and radiation cause thousands of random damages to the genetic material (DNA) of every cell of the human body. If the cell cannot "repair" these DNA damages in time, mutations and the development of cancer might be the result. Normally, if a cell is at risk of turning into a cancer cell, the protein p53 will be activated. p53 triggers several molecular processes that bring cell division to a stop ("cell cycle arrest") and improve the accuracy of DNA repair. "Through this arrest, the cell gains time to repair dangerous DNA damage or, if there is an overwhelming load of damage, triggers programmed cell death ('apoptosis')," says toxicologist and biochemist Dr. Aswin Mangerich, who heads the project at Professor Alexander Bürkle's Chair of Molecular Toxicology at the University of Konstanz. "In this way, p53 counteracts the development of cancer and is therefore also known as the 'guardian of the genome'," says Mangerich.

The protein p53 is highly relevant for biomedicine: In one half of all human tumour types, the p53 gene is mutated (irreversibly changed), whereby its cancer-combating function is suppressed. These mutations give the cancer cells a survival advantage, since the important defence mechanisms of DNA repair and programmed cell death are turned off.

The scientists from Konstanz have now deciphered the molecular mechanism how the biochemical and cellular functions of p53 in interaction with the enzyme PARP-1 are controlled. "PARP-1 helps to coordinate DNA repair processes in the cell, and this is why it has been nicknamed the 'caretaker of the genome'," says Aswin Mangerich. Dr. Arthur Fischbach, who is the lead author of the paper and worked on the project during his doctoral thesis, adds: "The enzyme PARP-1 detects DNA damage, is activated and forms the biopolymer poly(ADP-ribose) as one of the first reactions of the cell. In our paper we report the discovery that p53 first has to engage in a non-covalent (loose) binding to existing biopolymer. Only then, in a second step, can covalently (firmly) attached biopolymer be produced right on the p53 protein. This modification of p53 has far-reaching implications for the regulation of biochemical and cellular functions of p53." The 'guardian' and the 'caretaker' of the genome join forces in case of danger to a cell, with the caretaker calling in the guardian and telling him what to do.

Financial support for the research project was provided by the German Research Foundation (DFG), the Collaborative Research Center 969 (SFB 969), as well as the Research School Chemical Biology and the Zukunftskolleg of the University of Konstanz, which are funded in the context of the German Excellence Initiative.

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Une réalisation dans le domaine de la recherche sur le cancer: Les biologistes et les chimistes de l'Université de Constance décryptent un mécanisme moléculaire de la cellule ayant une pertinence pour le développement du cancer et la lutte contre cette maladie. L'interaction entre la protéine suppresseur de tumeur p53, connue sous le nom de «gardien du génome», et l'enzyme PARP-1, celui qui prend soin du génome, est particulièrement importante. Le projet de recherche a été réalisé en collaboration avec l'Université d'Ulm et l'Institut de Technologie de Karlsruhe (KIT), et les résultats ont été publiés dans la revue scientifique Nucleic Acids Research (NAR) le 25 janvier 2018.

Chaque jour, des influences internes et externes telles que les processus métaboliques, les réactions inflammatoires, les toxines environnementales et les radiations causent des milliers de dommages aléatoires au matériel génétique (ADN) de chaque cellule du corps humain. Si la cellule ne peut pas "réparer" ces dommages de l'ADN à temps, des mutations et le développement du cancer pourraient en résulter. Normalement, si une cellule risque de se transformer en une cellule cancéreuse, la protéine p53 sera activée. p53 déclenche plusieurs processus moléculaires qui arrêtent la division cellulaire («arrêt du cycle cellulaire») et améliorent la précision de la réparation de l'ADN. «Grâce à cette arrestation, la cellule gagne du temps pour réparer les dommages dangereux à l'ADN ou, s'il y a une charge écrasante de dommages, déclenche la mort cellulaire programmée (apoptose)», explique le Dr Aswin Mangerich, toxicologue et biochimiste. Chaire de toxicologie moléculaire du professeur Alexander Bürkle à l'Université de Constance. "De cette façon, p53 contrecarre le développement du cancer et est donc également connu comme le« gardien du génome »», explique Mangerich.

La protéine p53 est hautement pertinente pour la biomédecine: Dans la moitié de tous les types de tumeurs humaines, le gène p53 est muté (de manière irréversible), ce qui supprime sa fonction de lutte contre le cancer. Ces mutations donnent aux cellules cancéreuses un avantage de survie, puisque les mécanismes de défense importants de la réparation de l'ADN et de la mort cellulaire programmée sont désactivés.

Les scientifiques de Constance ont maintenant déchiffré le mécanisme moléculaire de contrôle des fonctions biochimiques et cellulaires de p53 en interaction avec l'enzyme PARP-1. "PARP-1 aide à coordonner les processus de réparation de l'ADN dans la cellule, et c'est pourquoi il a été surnommé celui qui prend soin du génome "», explique Aswin Mangerich. Dr. Arthur Fischbach, qui est l'auteur principal du document et a travaillé sur le projet pendant sa thèse de doctorat, ajoute: "L'enzyme PARP-1 détecte les dommages à l'ADN, est activé et forme le biopolymère poly (ADP-ribose) comme l'une des premières réactions de la cellule Dans notre article, nous rapportons la découverte que p53 doit d'abord s'engager dans une liaison non covalente (lâche) à un biopolymère existant, puis seulement dans un deuxième temps, produire un biopolymère lié de manière covalente (fermement). à droite sur la protéine p53 Cette modification de p53 a des implications profondes pour la régulation des fonctions biochimiques et cellulaires de p53. Le "soigneur" et le «gardien» du génome unissent leurs forces en cas de danger pour une cellule, le gardien appelle le soigneur et lui dit quoi faire.

Le soutien financier du projet de recherche a été fourni par la Fondation allemande pour la recherche (DFG), le Centre de recherche collaboratif 969 (SFB 969), ainsi que la Research School Chemical Biology et le Zukunftskolleg de l'Université de Constance, qui sont financés dans ce contexte. de l'Initiative d'Excellence Allemande.
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Denis
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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeMar 14 Nov 2017 - 13:15

If it burns in a house smoke detectors alert us hence protecting life. A molecular smoke alert has now been developed by Dresden researchers for the TP53 gene, the most important human cancer gene. The alert goes on if the TP53 gene is mutated in cells. The molecular smoke detector works like a TP53 sensor, which monitors the correct function of the gene. A non-functional TP53 gene is going to activate the sensor, which initiates cell death. Results from this study from the research team of Prof. Frank Buchholz are now published in the journal Nature Communications.

Cancer is caused by changes in the human genome. Mutations in oncogenes and in tumor suppressor genes accumulate unrecognized over time and lead to uncontrolled cell proliferation eventually. In 50% of all human tumors the tumor suppressor gene TP53 is no longer functional being the most frequently mutated cancer gene. TU Dresden-Scientists from the University Cancer Center UCC at the University Hospital Carl Gustav Carus, the National Center for Tumor Diseases NCT Dresden and the German Cancer Consortium DKTK Dresden concluded that the formation of a TP53 sensor could suppress tumor formation at a very early stage.

To achieve this they designed a genetic element that makes cell function dependent on normal TP53. If the TP53 function is interrupted, the sensor gets activated and initiates cell death. "We treat cancer cells long after they have gone through the transformation process," says Prof. Dr. med. Frank Buchholz describing the current situation. As a result, therapy is often too late to be able to eliminate all cancer cells in the body. Furthermore, due to additional mutations, therapy-resistant clones quickly emerge from some cancer cells.

"The TP53 sensor enables an active precocious intervention for the first time. Our results show that cells with TP53 mutations can be selectively detected and eliminated at an early stage. Hence, the transformation process is prevented." The researchers plan to use their initial findings to develop new cancer diagnostics and to establish a protection system against cancer mutations in the long-term.

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Si quelque chose brûle dans une maison, les détecteurs de fumée nous alertent et protègent ainsi la vie. Une alerte de fumée moléculaire a maintenant été développée par des chercheurs de Dresde pour le gène TP53, le gène le plus important du cancer humain. L'alerte continue si le gène TP53 est muté dans les cellules. Le détecteur de fumée moléculaire fonctionne comme un capteur TP53, qui surveille le bon fonctionnement du gène. Un gène TP53 non fonctionnel va activer le capteur, ce qui déclenche la mort cellulaire. Les résultats de cette étude de l'équipe de recherche du professeur Frank Buchholz sont maintenant publiés dans la revue Nature Communications.

Le cancer est causé par des changements dans le génome humain. Les mutations dans les oncogènes et dans les gènes suppresseurs de tumeurs s'accumulent méconnues au fil du temps et conduisent finalement à une prolifération cellulaire incontrôlée. Dans 50% de toutes les tumeurs humaines, le gène suppresseur de tumeur TP53 n'est plus fonctionnel, étant le gène du cancer le plus fréquemment muté. Les chercheurs ont conclu que la formation d'un capteur TP53 pouvait supprimer la formation de tumeurs très tôt .

Pour y parvenir, ils ont conçu un élément génétique qui rend la fonction cellulaire dépendante de TP53 normale. Si la fonction TP53 est interrompue, le capteur est activé et déclenche la mort cellulaire. «Nous traitons les cellules cancéreuses longtemps après leur transformation», explique le professeur Dr. med. Frank Buchholz décrivant la situation actuelle. En conséquence, la thérapie arrive souvent trop tard pour être en mesure d'éliminer toutes les cellules cancéreuses dans le corps. En outre, en raison de mutations supplémentaires, des clones résistants à la thérapie émergent rapidement de certaines cellules cancéreuses.

"Le capteur TP53 permet pour la première fois une intervention précoce active.Nos résultats montrent que les cellules avec des mutations TP53 peuvent être sélectivement détectées et éliminées à un stade précoce.Par conséquent, le processus de transformation est empêché". Les chercheurs prévoient d'utiliser leurs découvertes initiales pour développer de nouveaux diagnostics du cancer et établir un système de protection contre les mutations du cancer à long terme.

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Denis
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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeMar 24 Jan 2017 - 23:12

Researchers at the University of Kansas Medical Center have found that high doses of drugs commonly used to fight high cholesterol can destroy a rogue protein produced by a damaged gene that is associated with nearly half of all human cancers.

Tomoo Iwakuma, M.D., Ph.D., an associate professor in the Department of Cancer Biology, and his team have published the first research showing how the use of statins, such as Lipitor (atorvastatin), Crestor (rosuvastatin) and Mevacor (lovastatin), can shut down structurally mutated p53 proteins that can accelerate cancer progression, while not harming proteins produced by healthy p53 genes. Although statins are not a cancer treatment per se, the understanding of how they affect mutated forms of p53 could lead to new medications designed specifically to knock out the damaged p53.

"I could have kept working for 20 years or longer without any big finding," said Iwakuma, whose work appeared in the November 2016 issue of Nature Cell Biology and has been recommended for F1000Prime, a peer-review service that identifies research that is likely to influence biomedical and clinical knowledge. "This is the most exciting work of my science life, because it will contribute to treating cancer."

P53 gene and cancer

Cancer is essentially caused by mutations to the genes that regulate cell growth or cell death. Of the hundreds of genetic culprits that have been implicated with causing various cancers, p53, dubbed the "guardian of the genome," is the mightiest of them all. Mutant forms of p53 have been found in nearly half of all malignant tumors and nearly every type of human cancer.

When p53 works properly, it produces proteins that keep cells from growing and dividing too quickly. When p53 becomes mutated, either spontaneously or through heredity, its regulating abilities no longer work and cells can grow out of control, forming tumors and invading normal tissues -- that's cancer.

Compounding the problem that mutant p53 can no longer suppress the growth of tumors is that fact that it can also actually accelerate the progression of cancer and drug resistance.

The challenge for Iwakuma and his team was to find out how to eliminate the misbehaving protein, while leaving cells containing healthy p53 needed for normal cell growth unharmed.

Hunting for a weapon

Four years ago, Iwakuma and his lab team collaborated with the High Throughput Screening Laboratory (HTC) on the University of Kansas Lawrence campus to screen compounds to find out which ones might degrade mutant p53. Of the nearly 9,000 compounds they tested, about 2,400 were Food and Drug Administration (FDA)-approved drugs, while the others were non-FDA approved and uncharacterized compounds.

When Iwakuma got an email from the HTC listing the 10 compounds that the screenings had shown promise in reducing mutant p53 levels, he was shocked to see that some of them were statins.

"At first I thought, 'What? This must be wrong,'" said Iwakuma, who first became interested in p53 as a post-doctoral student at the University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Early screenings often produce false positives, so Iwakuma had to verify the lab results, first testing them in cells and then in mice. The KU researchers injected the mice with cells expressing mutant p53, waited for tumors to form, and then treated them with high doses of statins for 21 days. They found that tumors did not grow well in mice treated with statins compared to the controls, and they learned the statins worked only on structurally mutated (misfolded) p53, as opposed to p53 mutated at the spot where it binds to DNA. This was an important discovery, particularly since clinical research with statins had not considered the type of p53 mutation.

"We found that only the structural mutation is affected," Iwakuma said. "Which explains why clinical studies with statins were inconclusive."

Just the beginning

While the team was elated with its findings, the researchers knew their work was just beginning.

"Once we knew for sure statins degraded mutant p53, we still had to figure out how," explained Atul Ranjan, Ph.D., a post-doctoral researcher in cancer biology at KU and co-author on the study. "We needed to find out exactly how the statins work for p53 degradation; which other proteins are involved in the mechanism."

So Alejandro Parrales, Ph.D., another co-author on the study and a post-doc in Iwakuma's lab, began looking at heat shock proteins, which are known for their efforts to correct misfolded proteins, as a possible piece to the puzzle. The researchers identified DNAJA1 as a heat shock protein that binds to misfolded mutant p53 and thus protects the mutant p53 from an enzyme that flags damaged or misshapen proteins for destruction.

It turned out that the same mechanisms that help statins reduce cholesterol are at work preventing mutant p53 from binding to DNAJA1, leaving these mutant proteins unprotected. As a result, mutant p53 is free to attach to the enzyme that leads to its degradation. And since mutant p53 is not usually present in normal cells, all this happens without affecting healthy cells.

Going forward, researchers know that many challenges await them, including finding ways to target DNAJA1 directly, now that they know its absence results in mutant p53 being degraded. Iwakuma also sees potential to use statins or another p53-degrading drug in conjunction with chemotherapy.

Mutant p53 makes human cancer cells more metastatic and resistant to chemotherapy," he said. "That's a primary reason to get rid of it -- to improve survival in cancer patients."

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Les chercheurs de l'Université du Kansas Medical Center ont constaté que les doses élevées de médicaments couramment utilisés pour lutter contre le cholestérol élevé peut détruire une protéine produite par un gène endommagé qui est associé à près de la moitié de tous les cancers humains.

Tomoo Iwakuma, MD, Ph.D., professeur agrégé au Département de biologie du cancer, et son équipe ont publié la première recherche montrant comment l'utilisation de statines, telles que Lipitor (atorvastatine), Crestor (rosuvastatine) et Mevacor (lovastatine ), Peut arrêter des protéines p53 structurellement mutées qui peuvent accélérer la progression du cancer, sans nuire aux protéines produites par les gènes p53 saines. Bien que les statines ne sont pas un traitement du cancer en soi, la compréhension de la façon dont ils affectent les formes mutées de p53 pourrait conduire à de nouveaux médicaments conçus spécifiquement pour éliminer le p53 endommagé.

"J'aurais pu continuer à travailler pendant 20 ans ou plus sans aucune grande découverte", a déclaré Iwakuma, dont le travail est apparu dans le numéro de Novembre 2016 Nature Cell Biology et a été recommandé pour F1000Prime, un service d'examen par les pairs qui identifie la recherche qui est probable Pour influencer les connaissances biomédicales et cliniques. "C'est le travail le plus excitant de ma vie scientifique, car il contribuera au traitement du cancer."

Gène P53 et cancer

Le cancer est essentiellement causé par des mutations aux gènes qui régulent la croissance cellulaire ou la mort cellulaire. Parmi les centaines de coupables génétiques qui ont été impliqués dans la production de divers cancers, p53, surnommé le «gardien du génome», est le plus puissant d'entre eux. Des formes mutantes de p53 ont été trouvées dans près de la moitié de toutes les tumeurs malignes et presque tous les types de cancer humain.

Lorsque p53 fonctionne correctement, il produit des protéines qui empêchent les cellules de croître et de se diviser trop rapidement. Lorsque p53 devient muté, spontanément ou par hérédité, ses capacités régulatrices ne fonctionnent plus et les cellules peuvent devenir hors de contrôle, formant des tumeurs et envahissant les tissus normaux - c'est le cancer.

Ce qui aggrave le problème le p53 mutant ne peut plus supprimer la croissance des tumeurs est le fait qu'il peut également accélérer la progression du cancer et la résistance aux médicaments.

Le défi pour Iwakuma et son équipe était de découvrir comment éliminer la mauvaise protéine, tout en n'affectant pas les cellules contenant du p53 sain nécessaire à la croissance normale des cellules indemnes.

Chasse d'une arme

Il y a quatre ans, Iwakuma et son équipe de laboratoire ont collaboré avec le High Throughput Screening Laboratory (HTC) sur le campus de l'Université du Kansas à Lawrence pour examiner les composés qui pourraient dégrader le mutant p53. Sur les quelque 9 000 composés testés, environ 2 400 étaient des médicaments approuvés par la Food and Drug Administration (FDA), tandis que les autres étaient des composés non approuvés par la FDA et non caractérisés.

Quand Iwakuma a obtenu un email du HTC énumérant les 10 composés que les projections avaient montré prometteuses en réduisant des niveaux mutants de p53, il a été surpris de voir que certains d'entre eux étaient des statines.

«Au début, j'ai pensé:« Ça doit être une erreur », a déclaré Iwakuma, qui s'est d'abord intéressé à p53 comme étudiant post-doctoral à l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center.

Les dépistages précoce produisent souvent de faux positifs, donc Iwakuma a dû vérifier les résultats du laboratoire, d'abord les tester dans les cellules, puis dans les souris. Les chercheurs de KU ont injecté les souris avec des cellules exprimant le p53 mutant, et attendu la formation de tumeurs, puis les ont traitées avec des doses élevées de statines pendant 21 jours. Ils ont constaté que les tumeurs ne se développent pas bien chez les souris traitées par statines par rapport aux témoins, et ils ont appris que les statines travaillent uniquement sur le p53 structurellement muté (misfolded), par opposition au p53 muté au point où il se lie à l'ADN. Ce fut une découverte importante, d'autant plus que la recherche clinique avec les statines n'avait pas considéré le type de mutation p53.

"Nous avons constaté que seule la mutation structurelle est affectée", a déclaré Iwakuma. "Ce qui explique pourquoi les études cliniques avec les statines n'étaient pas concluantes."

Juste le commencement

Les chercheurs savaient que leur travail ne faisait que commencer.

"Une fois que nous avons su que les statines dégradaient le p53 mutant, nous avons encore dû trouver comment", a expliqué Atul Ranjan, Ph.D., un post-doctorant en biologie du cancer à KU et co-auteur de l'étude. "Nous avons besoin de savoir exactement comment les statines fonctionnent pour la dégradation p53, et quelles autres protéines sont impliqués dans le mécanisme."

Ainsi Alejandro Parrales, Ph.D., un autre co-auteur sur l'étude et un post-doc dans le laboratoire d'Iwakuma, a commencé à regarder les protéines de choc thermique, qui sont connus pour leurs efforts pour corriger les protéines mal repliées, comme une pièce possible du casse-tête . Les chercheurs ont identifié DNAJA1 comme une protéine de choc thermique qui se lie au p53 mal replié et protège ainsi le p53 mutant d'une enzyme qui marquent les protéines endommagées ou malformées pour la destruction.

Il s'est avéré que les mêmes mécanismes qui aident les statines à réduire le cholestérol sont à l'œuvre pour empêcher le p53 mutant de se lier à DNAJA1, laissant ces protéines mutantes non protégées. En conséquence, le mutant p53 est libre de se fixer à l'enzyme qui conduit à sa dégradation. Et puisque le mutant p53 n'est pas habituellement présent dans les cellules normales, tout cela arrive sans affecter les cellules saines.

À l'avenir, les chercheurs savent que de nombreux défis les attendent, y compris trouver des moyens de cibler directement DNAJA1, maintenant qu'ils savent que son absence entraîne la dégradation du p53 mutant. Iwakuma voit également le potentiel d'utiliser des statines ou un autre médicament dégradant p53 en conjonction avec la chimiothérapie.

Le p53 mutant rend les cellules cancéreuses humaines plus métastatiques et résistantes à la chimiothérapie ", a-t-il déclaré." C'est une raison primordiale de s'en débarrasser - pour améliorer la survie des patients atteints de cancer ".
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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeMer 21 Déc 2016 - 16:32

Tumor suppressors stop healthy cells from becoming cancerous. Researchers from Charité -- Universitätsmedizin Berlin, the Medical University of Graz and the German Institute of Human Nutrition in Potsdam-Rehbruecke have found that p53, one of the most important tumor suppressors, accumulates in liver after food withdrawal. They also show that p53 in liver plays a crucial role in the body's metabolic adaptation to starvation. These findings may provide the foundation for the development of new treatment options for patients with metabolic or oncologic disorders. Results of this study have been published in The FASEB Journal.

Previously described as the 'guardian of the genome' and voted 'Molecule of the Year' in 1993, p53 is one of the most important proteins regulating cell growth and a major focus for oncology research. It is a protein that has the ability to interrupt the cell cycle and block the division of diseased cells. In order to better understand its physiological regulation, the researchers around Prof. Dr. Michael Schupp from Charité's Institute of Pharmacology studied the regulation and function of p53 in normal, healthy cells. After withholding food from mice for several hours, the researchers were able to show that p53 protein accumulates in the liver. In order to determine which type of liver cells cause this accumulation, the researchers repeated the experiment using cultured hepatocytes. They found that the starvation-induced accumulation of p53 was indeed detectable in hepatocytes, irrespective of whether these cells were of mouse or human origin.

"Our data also suggest that the accumulation of p53 is mediated by a cellular energy sensor, and that it is crucial for the metabolic changes associated with starvation," explains Prof. Michael Schupp. The researchers were able to show that mice with an acute inactivation of the p53 gene in liver had difficulties in adapting their metabolisms to starvation. "Food intake seems crucial in determining the protein levels of p53 in liver, and p53 also plays an important role in normal liver metabolism," says Prof. Schupp. The researchers are planning to study whether their observations are limited to liver cells, or whether this p53 accumulation also occurs in other tissues and organs. Prof. Schupp concludes: "It would be interesting to conduct further experiments to test whether the starvation-induced accumulation of p53 has an effect on the development of specific forms of cancer, or whether certain ways of timing meals might affect p53 protein levels in such a way as to promote cancer development."

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Les suppresseurs de tumeurs empêchent les cellules saines de devenir cancéreuses. Des chercheurs de l'université de médecine à Berlin, de l'Université médicale de Graz et de l'Institut allemand de nutrition humaine de Potsdam-Rehbruecke ont découvert que le p53, un des suppresseurs de tumeur les plus importants, s'accumule dans le foie après le retrait des aliments. Ils montrent également que p53 dans le foie joue un rôle crucial dans l'adaptation métabolique du corps à la famine. Ces résultats peuvent servir de fondement à l'élaboration de nouvelles options thérapeutiques pour les patients atteints de troubles métaboliques ou oncologiques. Les résultats de cette étude ont été publiés dans The FASEB Journal.

Précédemment décrit comme le «gardien du génome» et voté «molécule de l'année» en 1993, p53 est l'une des protéines les plus importantes qui régulent la croissance cellulaire et un axe majeur pour la recherche en oncologie. C'est une protéine qui a la capacité d'interrompre le cycle cellulaire et de bloquer la division des cellules malades. Afin de mieux comprendre sa régulation physiologique, les chercheurs du Prof. Dr. Michael Schupp de l'Institut de pharmacologie de Charité ont étudié la régulation et la fonction de p53 dans des cellules normales et saines. Après avoir retenu les aliments de souris pendant plusieurs heures, les chercheurs ont pu montrer que la protéine p53 s'accumule dans le foie. Afin de déterminer quel type de cellules hépatiques causent cette accumulation, les chercheurs ont répété l'expérience en utilisant des hépatocytes cultivés. Ils ont constaté que l'accumulation induite par la famine de p53 était en effet détectable dans les hépatocytes, indépendamment du fait que ces cellules étaient d'origine humaine ou de souris.

"Nos données suggèrent également que l'accumulation de p53 est médiée par un capteur d'énergie cellulaire, et qu'elle est cruciale pour les changements métaboliques associés à la famine", explique le professeur Michael Schupp. Les chercheurs ont pu montrer que les souris ayant une inactivation aiguë du gène p53 dans le foie avaient des difficultés à adapter leur métabolisme à la famine. "La prise de nourriture semble cruciale dans la détermination des taux de protéines de p53 dans le foie, et p53 joue également un rôle important dans le métabolisme du foie normal", explique le professeur Schupp. Les chercheurs prévoient d'étudier si leurs observations sont limitées aux cellules hépatiques, ou si cette accumulation de p53 se produit également dans d'autres tissus et organes. Le professeur Schupp conclut: «Il serait intéressant de mener d'autres expériences pour tester si l'accumulation induite par la famine de p53 a un effet sur le développement de formes spécifiques de cancer, ou si certains modes de dosage des repas peuvent affecter les niveaux de protéines p53 Une façon de promouvoir le développement du cancer. "
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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeMar 6 Déc 2016 - 18:13

New research from the University of Liverpool has identified the role of a specific protein in the human body that can help prevent the survival and spread of eye cancer, by initiating cancer 'cell-suicide'.

The new findings may help revolutionise the approach to metastatic uveal melanoma (UM) -- a cancer that arises from the pigment cells (melanocytes) in the eye, and for which there is currently no effective treatment.

Metastasis is the spread of a cancer or other disease from one organ or part of the body to another without being directly connected with it. This occurs in about half of the patients with UM.

Although rare, UM is the most common primary eye cancer in adults. While the primary tumour can often be treated very effectively, up to 50% of patients develop metastases most often in the liver, for whom no effective therapy is available.

Programmed cell death

Apoptosis, or programmed cell death, is a rapid and irreversible process to efficiently eliminate dysfunctional cells. A hallmark of cancer is the ability of malignant cells to evade apoptosis.

Dr Luminita Paraoan, from the University's Department of Eye and Vision Science in the Institute of Ageing and Chronic Disease, has published new findings in the British Journal of Cancer that identify the requirement of a protein called p63 for the initiation of apoptosis in UM.

Chromosome 3 is one of the 23 pairs of chromosomes in humans. People normally have two copies of each chromosome. One part of chromosome 3 contains the gene for the protein p63. Unfortunately people with aggressive (resistant to apoptosis) UM do not have this part and therefore do not have the p63 protein.

Dr Paraoan's research found that if the p63 gene is used in combination with another gene, called p53, they can effectively target UM and start the process of apoptosis in the cancerous cells.

Tumour suppressor genes

The p53 gene is from a class of genes called tumour suppressors which are mutated in cases of cancer. Tumour suppressor genes are protective genes. Normally, they limit cell growth by monitoring how quickly cells divide into new cells, repairing damaged DNA, and controlling when a cell dies.

When a tumour suppressor gene is mutated, for example in cancer cases, cells grow uncontrollably and may eventually form a mass called a tumour. Therefore p53 itself is ineffective in starting the process of apoptosis of cancer calls in UM.

Of her research Dr Luminita said: "The study highlights for the first time the requirement of p63 in the initiation of apoptosis in UM."

"Our findings have broad-ranging implications for other cancers in which apoptosis is evaded or is problematic. They will hopefully prove advantageous in designing therapeutic approaches to cancerous tumours that are currently resistant to chemotherapy and radiotherapy."

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Une nouvelle recherche de l'Université de Liverpool a identifié le rôle d'une protéine spécifique dans le corps humain qui peut aider à prévenir la survie et la propagation du cancer de l'oeil, en initiant le suicide la cellule cancéreuse.

Les nouveaux résultats peuvent aider à révolutionner l'approche du mélanome uvéal métastatique (UM) - un cancer qui provient des cellules pigmentaires (mélanocytes) dans l'œil, et pour lequel il n'existe actuellement aucun traitement efficace.

La métastase est la propagation d'un cancer ou d'une autre maladie d'un organe ou d'une partie du corps à un autre sans être directement connecté avec lui. Cela se produit dans environ la moitié des patients atteints de UM.

Bien que rare, l'UM est le cancer primitif le plus fréquent chez les adultes. Alors que la tumeur primaire peut souvent être traitée très efficacement, jusqu'à 50% des patients développent des métastases le plus souvent dans le foie, pour lesquels aucun traitement efficace n'est disponible.

La mort cellulaire programmée

L'apoptose, ou la mort cellulaire programmée, est un processus rapide et irréversible pour éliminer efficacement les cellules dysfonctionnelles. Une caractéristique du cancer est la capacité des cellules malignes à échapper à l'apoptose.

Le Dr Luminita Paraoan, du département de l'Université de l'Eye and Vision Science à l'Institut du vieillissement et des maladies chroniques, a publié de nouvelles découvertes dans le British Journal of Cancer qui identifient l'exigence d'une protéine appelée p63 pour l'initiation de l'apoptose dans UM.

Le chromosome 3 est l'une des 23 paires de chromosomes chez l'homme. Les gens ont normalement deux copies de chaque chromosome. Une partie du chromosome 3 contient le gène de la protéine p63. Malheureusement, dans les cancers agressifs (résistants à l'apoptose) l'UM ne possèdent pas cette partie et n'ont donc pas la protéine p63.

La recherche du docteur Paranoan a constaté que si le gène p63 est utilisé en combinaison avec un autre gène, appelé p53, ils peuvent effectivement cibler l'UM et commencer le processus d'apoptose dans les cellules cancéreuses.

Gènes suppresseurs de tumeurs

Le gène p53 provient d'une classe de gènes appelés suppresseurs de tumeurs qui sont mutés en cas de cancer. Les gènes suppresseurs de tumeurs sont des gènes protecteurs. Normalement, ils limitent la croissance cellulaire en surveillant la rapidité avec laquelle les cellules se divisent en nouvelles cellules, en réparant l'ADN endommagé et en contrôlant la mort d'une cellule.

Lorsqu'un gène suppresseur de tumeur est muté, par exemple dans les cas de cancer, les cellules poussent d'une façon incontrôlable et peuvent éventuellement former une masse appelée tumeur. Par conséquent p53 lui-même est inefficace dans le démarrage du processus d'apoptose des appels de cancer dans UM.

De sa recherche Dr Luminita a déclaré: "L'étude met en évidence pour la première fois l'exigence de p63 dans l'initiation de l'apoptose dans UM".

"Nos résultats ont des implications étendues pour d'autres cancers dans lesquels l'apoptose est éludé ou est problématique. Ils espèrent se révéler avantageux dans la conception des approches thérapeutiques aux tumeurs cancéreuses qui sont actuellement résistants à la chimiothérapie et la radiothérapie.
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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeMer 7 Sep 2016 - 15:10

p53 has long been known to be a key protein associated with many cancers. Its main function is to suppress tumor formation in the body, and thus protect it from cancer development. However, p53 is considerably less stable compared to its two cousins, p63 and p73. Of the three proteins, p53 is the one that has deviated the most from its ancestral invertebrate version. All three proteins have a region in their sequences that is responsible for recognizing and binding to target gene sequences, called a DNA binding domain (DBD).

Loss of p53 function, which in most cases is caused by destabilizing DBD mutations, is prone to aggregation and formation of amyloid fibrils, an outcome that may be explained by its high instability. Additionally, p53 aggregates have a prion-like behavior, in which p53 mutants highjack normal p53 molecules and convert them into the inactive amyloid form.

Over 90% of p53 mutations leading to cancer development are in the DBD, making it an important target for new cancer therapies. However, the tendency of p53 to aggregate and form amyloids is an obstacle for developing new strategies.

To gain a deeper understanding of the molecular features underlying p53 DBD stability, amyloid formation, and aggregation, a research group led by Jerson Lima Silva at the Federal University of Rio de Janeiro, Brazil, used microsecond timescale molecular dynamics (MD) simulations, a computational method used for studying the precise movements of atoms over time. MD allows researchers to study biological processes at a level of detail that is difficult to obtain by conventional experiments, providing new insights into how proteins work and predicting the origins of malfunction.

In a study entitled "Aggregation tendencies in the p53 family are modulated by backbone hydrogen bonds," published in the journal Scientific Reports, the group investigates the DBD sequence and structure of the three proteins (p53, p63, and p73) and shows that although they have similar sequences and structures in their respective DBDs, p53 is more prone to aggregation than the other two. The study shows that the innate structural weakness of p53 is explained by a high incidence of exposed backbone hydrogen bonds that are vulnerable to water attack. In contrast, p63 and p73 have better protected hydrogen bonds, and can resist water invasion and subsequent aggregation. "Our work sheds light on the molecular features underlying p53 DBD stability. The new knowledge can be used to develop strategies for stabilizing p53 and diminishing its tendency to form amyloids," says Elio A. Cino, first author of the study.

The group is now performing studies to investigate how amyloid formation induced by common p53 mutations is associated with breast cancer, glioblastomas, and other malignant tumors, and is testing specific small molecules and peptides as a way to diminish p53 aggregation and formation of amyloid fibrils.


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p53 est connue depuis longtemps pour être une protéine associée à la clé de nombreux cancers. Sa principale fonction est de supprimer la formation de tumeurs dans le corps, et ainsi le protéger contre le développement du cancer. Cependant, p53 est beaucoup moins stable par rapport à ses deux cousins, p63 et p73. Parmi les trois protéines p53 est celle qui a le plus déviée de sa version invertébrée ancestrale. Ces trois protéines ont une région dans leurs séquences qui est responsable de la reconnaissance et la liaison à des séquences cibles de gènes, appelé un domaine de liaison à l'ADN (DBD). (Dna Binding Domain)

La perte de fonction de p53, qui, dans la plupart des cas est causée par des mutations déstabilisantes de DBD, est sujette à l'agrégation et la formation de fibrilles amyloïdes, un résultat qui peut être expliqué par sa grande instabilité. En outre, les agrégats de p53 ont un comportement de prions, dans lequel des mutants p53 détournent les molécules p53 normales et les convertissent en  formes amyloïdes inactives.

Plus de 90% des mutations de p53 conduisant au développement du cancer sont dans le DBD, ce qui en fait une cible importante pour de nouvelles thérapies contre le cancer. Cependant, la tendance de p53 de s'agréger en formes amyloïdes est un obstacle pour le développement de nouvelles stratégies.

Pour acquérir une meilleure compréhension des caractéristiques moléculaires sous-jacents à p53 et à la stabilité des DBD, la formation d'amyloïde et l'agrégation, un groupe de recherche dirigé par Jerson Lima Silva à l'Université fédérale de Rio de Janeiro, Brésil, a utilisé des simulations à une échelle de temps de microsecondes (MD), un méthode de calcul utilisée pour étudier les mouvements précis des atomes au fil du temps. MD permet aux chercheurs d'étudier les processus biologiques à un niveau de détail qui est difficile à obtenir par des expériences classiques, offrant de nouvelles perspectives sur la façon dont les protéines fonctionnent et prédisent les origines du dysfonctionnement.

Dans une étude intitulée "Les tendances d'agrégation dans la famille de p53 sont modulées par des liaisons backbone (?) d'hydrogène», publié dans la revue Rapports scientifiques, le groupe étudie la séquence DBD et la structure des trois protéines (p53, p63 et p73) et montre que, bien que s'ils ont des séquences et des structures similaires dans leurs DBD respectives, p53 est plus sujette à l'agrégation que les deux autres. L'étude montre que la faiblesse structurelle innée de p53 est expliquée par une incidence élevée de liaisons "backbone"(?) d'hydrogène exposées qui sont vulnérables aux attaques de l'eau. En revanche, p63 et p73 ont des liaisons hydrogène mieux protégées, et peuvent résister à l'invasion de l'eau et de l'agrégation subséquente. «Nos travaux mettent en lumière les caractéristiques moléculaires sous-jacentes de la stabilité de DBD p53. La nouvelle connaissance peut être utilisée pour développer des stratégies pour la stabilisation de p53 et de diminuer sa tendance à former des amyloïdes», dit Elio A. Cino, premier auteur de l'étude.

Aujourd'hui, le groupe effectue des études visant à étudier la façon dont la formation de fibres amyloides induites par les mutations de p53 est associée au cancer du sein, au glioblastome, et à d'autres tumeurs malignes, et met à l'essai de petites molécules et peptides spécifiques comme moyen de diminuer l'agrégation de p53 et la formation de fibrilles amyloïdes.

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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeJeu 16 Juin 2016 - 12:06

Geneticists from KU Leuven, Belgium, have shown that tumour protein TP53 knows exactly where to bind to our DNA to prevent cancer. Once bound to this specific DNA sequence, the protein can activate the right genes to repair damaged cells.

All cells in our body have the same DNA, yet they're all very different. One cell may become a brain cell, the other a muscle cell. This is because not all genes are active -- or 'switched on' -- in every cell. Professor Stein Aerts and his team study the 'switches' that turn genes on and off. Gaining insight into these mechanisms is very important, because genetic defects and differences may not only be in our genes, but also in the 'switches' that control them.

It's a known fact that genes are activated when a protein binds to a specific sequence on our DNA. But how does this protein find its way in our extraordinarily complex DNA? Scientists have thus far been assuming that one protein could never locate the exact DNA sequence to activate a specific gene all by itself -- at least not in human beings. However, Professor Aerts and his colleagues from the Department of Human Genetics at KU Leuven, Belgium, have now shown that some of these proteins are in fact capable of locating their targets autonomously. Furthermore, the composition of some DNA switches turns out to be unexpectedly simple.

"We used next-generation sequencing to test the capacity of DNA sequences to act as switches for more than 1500 DNA sequences at the same time," explains Professor Stein Aerts. By way of comparison: in the past, researchers had to test all switches one by one. "We then used supercomputers and advanced computer models to examine the differences between effective and non-effective switches. That's how we discovered that TP53 is able to locate the exact DNA sequence to which it needs to bind -- all by itself."

"The protein TP53 plays a crucial role in the prevention of cancer. When a cell is damaged -- because of UV or radioactivity, for instance -- TP53 switches on the right genes to repair the cell. A cell sometimes loses TP53, so that cancer can start developing there. In about 50% of all cancers, there's a problem with the protein TP53. That's why it's so important to unravel its underlying mechanisms."

The findings of this study constitute a promising step towards unravelling the regulatory DNA code. The new techniques that were developed for this study will now be used to unravel more complex codes and to map more DNA switches. This is necessary to pave the way for future therapies that can specifically target the DNA switches to slow down the development of cancer.


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Les généticiens de KU Leuven, en Belgique, ont montré que la protéine de tumeur TP53 sait exactement où se lier à notre ADN pour prévenir le cancer. Une fois lié à cette séquence d'ADN spécifique, la protéine peut activer les bons gènes pour réparer les cellules endommagées.

Toutes les cellules de notre corps ont le même ADN, mais ils sont tous très différents. Une cellule peut être une cellule du cerveau, l'autre cellule, un muscle. En fait, tous les gènes sont non-actifs  ou «en marche» - dans chaque cellule. Le professeur Stein Aerts et son équipe étudient les «commutateurs» qui transforment les gènes à "on" ou à "off". Mieux comprendre ces mécanismes est très important, parce que des anomalies génétiques et les différences peuvent être non seulement dans nos gènes, mais aussi dans les «commutateurs» qui les contrôlent.

C'est un fait connu que les gènes sont activés lorsqu'une protéine se lie à une séquence spécifique de notre ADN. Mais comment cette protéine trouve-t-elle son chemin dans notre ADN extraordinairement complexe? Les scientifiques ont jusqu'à présent supposé qu'une protéine ne pourrait jamais trouver la séquence d'ADN exacte pour activer un gène spécifique par elle-même - du moins pas l'adn des êtres humains. Cependant, le professeur Aerts et ses collègues du Département de génétique humaine à la KU Leuven, en Belgique, ont montré que certaines de ces protéines sont en effet capables de localiser leurs cibles de façon autonome. En outre, la composition de certains interrupteurs d'ADN se révèle surprenamment simple.

«Nous avons utilisé le séquençage de prochaine génération pour tester la capacité des séquences d'ADN pour agir en tant que commutateurs pour plus de 1500 séquences d'ADN en même temps», explique le professeur Stein Aerts. A titre de comparaison, dans le passé, les chercheurs ont du tester tous les commutateurs, un par un. "Nous avons ensuite utilisé des superordinateurs et des modèles informatiques de pointe pour examiner les différences entre les commutateurs efficaces et non efficaces Voilà comment nous avons découvert que TP53 est capable de localiser la séquence d'ADN exacte à laquelle il doit se lier -.. Par lui-même"

"La protéine TP53 joue un rôle crucial dans la prévention du cancer Quand une cellule est endommagé. - À cause des UV ou de la radioactivité, par exemple -. la TP53 active les bons gènes pour réparer la cellule Une cellule perd parfois TP53, de sorte que le cancer peut commencer à se développer là. Dans environ 50% de tous les cancers, il y a un problème avec la protéine TP53. Voilà pourquoi il est si important de démêler ses mécanismes sous-jacents. "

Les résultats de cette étude constituent une étape prometteuse vers démêler le code ADN réglementaire. Les nouvelles techniques qui ont été développées pour cette étude seront désormais utilisés pour démêler les codes plus complexes et plusieurs commutateurs d'ADN. Cela est nécessaire pour ouvrir la voie à de futures thérapies qui peuvent cibler spécifiquement les commutateurs d'ADN pour ralentir le développement du cancer.
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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeLun 18 Jan 2016 - 0:29

When it comes to genes associated with cancer, none have been studied more extensively than p53, a tumor suppressor gene that serves as the guardian of our genetic information. More than half of all cancers have mutations of p53, meaning that this particular gene must often be suppressed in order for a cancer to grow and spread.

P53 does not act alone in its protection of our genetic information. Telomeres -- structures of proteins that cap off and protect our DNA at the tips of chromosomes like the aglets or clear tips of shoelaces -- preserve these vital instructions as well. However, despite both p53 and telomeres offering similar benefits, the role of this key tumor suppressor gene as it relates to telomeres had never been properly described.

Now, new research from scientists at The Wistar Institute shows that p53 is able to suppress accumulated DNA damage at telomeres. This is the first time this particular function of p53 has ever been described and shows yet another benefit of this vital gene.

The findings were published in the European Molecular Biology Organization (EMBO) Journal.

The gene p53 regulates our genome's integrity. When DNA is damaged by cellular stress or other means, p53 helps to activate the transcription of genes that help with controlling the cell cycle and inducing apoptosis, or cell death. However, prior studies have shown that p53 can bind at many locations across the genome, including many sites that are not responsible for activating these regulatory genes, and p53 itself has many distinct binding sites. Since both p53 and telomeres protect the genome, Wistar's team wanted to focus on these binding sites to see how the two might be more closely related than has ever been shown.

"We believed that p53 may be responsible for a more direct protective effect in telomeres," said Paul Lieberman, Ph.D., professor and program leader of the Gene Expression and Regulation program, director of the Center for Chemical Biology and Translational Medicine, and the Hilary Koprowski, M.D., Endowed Professor at The Wistar Institute, and lead author of the study.

Using ChIP-sequencing, which allows researchers to study interactions between proteins and DNA, a team of scientists at Wistar identified p53-binding sites in subtelomeres. These are segments of DNA situated in between telomeres and chromatin, the complex of DNA and proteins found in the nucleus of our cells.

The researchers found that when p53 was bound to subtelomeres, the protein was able to suppress the formation of a histone modification called gamma-H2AX. This histone is modified in greater amounts when there is a double strand break on DNA. If it persists, the break is not repaired, so suppressing its expression means that the DNA is being preserved. Additionally, p53 was able to prevent DNA degradation in telomeres, thereby keeping them intact and allowing them to more properly protect the tips of our chromosomes.

"Based on our findings, we propose that the modifications to chromatin made by p53 enhance local DNA repair or protection," Lieberman said. "This would be yet another tumor suppressor function of p53, thus providing additional framework for just how important this gene is in protecting us from cancer."

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Pour ce qui est des gènes associés au cancer, aucun n'a été étudié plus largement que p53, un gène suppresseur de tumeur qui est le gardien de notre information génétique. Plus de la moitié de tous les cancers ont des mutations de p53, ce qui signifie que ce gène particulier doit souvent être supprimé pour qu'un cancer se développer et se propage.

P53 n'agit pas seul dans sa protection de notre information génétique. Les télomères - structures de protéines qui servent de capuchons et protègent notre ADN à l'extrémité des chromosomes - conservent ces instructions vitales aussi. Cependant, alors que p53 et les télomères offrent des avantages similaires, le rôle de ce gène suppresseur de tumeur en ce qui concerne les télomères n''avait jamais été correctement décrit.

Maintenant, une nouvelle étude de chercheurs de l'institut Wistar montre que p53 est capable de supprimer les dommages de l'ADN accumulé au télomères. Et c'est la première fois que cette fonction particulière de p53 a été décrite et cela montre encore un autre avantage de ce gène essentiel.

Les résultats ont été publiés dans le European Molecular Biology Organisation (EMBO) Journal.

Le gène p53 régule l'intégrité de notre génome. Lorsque l'ADN est endommagé par le stress cellulaire ou d'autres moyens, p53 permet d'activer la transcription de gènes qui aident à contrôler le cycle cellulaire et l'induction de l'apoptose, ou mort cellulaire. Toutefois, des études antérieures ont montré que p53 peut se lier à de nombreux endroits à travers le génome, y compris de nombreux sites qui ne sont pas responsables de l'activation de ces gènes régulateurs, et p53 lui-même a de nombreux sites de liaison distincts. Puisque les deux, p53 et télomères, protègent le génome, l'équipe de Wistar voulait se concentrer sur ces sites de liaison pour voir comment les deux pourraient être liées plus étroitement que ce qui a été déja démontré.

"Nous pensions que p53 peut être responsable d'un effet protecteur plus direct dans les télomères», a déclaré Paul Lieberman, Ph.D. et Hilary Koprowski, MD, professeur à La Wistar Institute et principal auteur de l'étude.

L'utilisation de séquençage par puce électronique, a permis aux chercheurs d'étudier les interactions entre les protéines et l'ADN, une équipe de scientifiques au Wistar a identifié les sites de liaison p53 avec les subtélomères. Il y a des segments d'ADN situées entre les télomères et la chromatine, c'est un complexe d'ADN et de protéines présentes dans le noyau de nos cellules.

Les chercheurs ont découvert que, lorsque p53 est liée aux subtélomères, la protéine est capable de supprimer la formation d'une modification de l'histone appelée H2AX gamma. Cette histone est modifié en plus grandes quantités quand il y a une double rupture des brins de l'ADN. Si elle persiste, la cassure n'est pas réparée, donc supprimer son expression signifie que l'ADN est préservé. En outre, p53 a été capable de prévenir la dégradation de l'ADN dans des télomères, ce qui les maintient intact et leur permettant de protéger plus correctement les pointes de ses chromosomes.

"Sur la base de nos conclusions, nous proposons que les modifications de la chromatine faites par p53 améliorer la réparation de l'ADN ou la protection locale", a déclaré Lieberman. "Ce serait encore une autre fonction de suppresseur de tumeur p53, fournissant ainsi le cadre supplémentaire pour l'importance de ce gène est en nous protégeant contre le cancer."

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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeMar 24 Nov 2015 - 18:17

A crucial tumor-thwarting gene protects an immune attack against lung cancer by blocking the key to an off switch on T cells, the customized warriors of the immune system, a team led by researchers at The University of Texas MD Anderson Cancer Center reports in the Journal of the National Cancer Institute.

"Identifying this role for tumor-suppressing p53 provides both a potential biomarker for response to important new cancer immunotherapy drugs and a possible new therapeutic pathway for treatment," said James Welsh, M.D., associate professor of Radiation Oncology at MD Anderson and senior author.

This preclinical research shows an experimental drug currently in phase I clinical trials can replace the immunity-protecting role lost when p53 fails.

The p53 gene is damaged, missing or under-expressed in 42 percent of common cancers and 70 percent of lung cancers. It's by far the most common mutation in cancer. Lung cancer is the leading cause of cancer death in the United States, with an estimated 221,200 new diagnoses and 158,040 deaths in 2015, according to the National Cancer Institute.

Scientists have long known that p53 plays a central role in cancer control by regulating a process that forces abnormal cells to repair themselves and, failing that, to kill themselves.

Welsh and colleagues found that p53 also blocks a protein called PDL1 that tumor cells can wield to halt immune attack. Like a key, PDL1 connects with and activates a checkpoint molecule called PD1 found on the surface of T cells that shuts down those killer white blood cells. Two PD1-inhibiting drugs, pembrolizumab (Keytruda) and nivolumab (Opdivo) were approved this year for treatment of metastatic lung cancer. Both drugs help a significant fraction of patients, but not all.

p53 launches miR-34a to thwart PDL1

First author Maria Angelica Cortez, Ph.D., instructor of Experimental Radiation Oncology, identified the mechanism by which p53 blocks expression of PDL1.

"The interaction is specific: p53 activates the micro RNA miR-34a, which in turn directly blocks expression of PDL1," said Cortez. "If you lose p53 function, then miR-34a is lost and PDL1 is over-expressed."

Unlike messenger RNAs produced by genes that lead to production of specific proteins, micro RNAs do not code for proteins but instead regulate other genes.

While p53 had been linked to other aspects of immune response, the JNCI paper is the first to connect it to immune evasion by tumors and regulation of PDL1.

The team conducted a series of experiments in cell lines, miRNA target-predicting databases and tumor samples from non-small cell lung cancer patients. Then in a mouse model of NSCLC they showed that MRX34, alone or with radiation therapy, reduced PDL1 expression, preventing T cell exhaustion.

MRX34, a first-in-class miR-34-based cancer therapy being developed by Mirna Therapeutics in Austin, Texas, packages a synthetic version of natural miR-34a in a fatty nanoparticle called a liposome. The drug is in phase I clinical trials for advanced solid tumors, liver cancer and hematological malignancies at MD Anderson and other cancer clinics.

The researchers analyzed tumor samples from The Cancer Genome Atlas of 181 patients with NSCLC. Expression of p53 and PDL1 were inversely correlated, when one was high, the other was low and vice-versa. Tumors with p53 mutated had higher levels of PDL1 and lower levels of miR-34a.

High levels of p53, miR-34a increase survival

Patients with either low PDL1 and high p53 expression or with high p53 and miR-34a levels had longer median survival than those with low expression of p53 and miR-34a and higher PDL1.

Forced expression of miR-34a in NSCLC cell lines suppressed PDL1. Injecting MRX34 into lung cancer tumors in mice increased levels of miR-34a and reduced levels of PDL1. The team also showed that miR-34a binds to a specific site on the PDL1 gene to block its expression.

The researchers randomized mice to control, MRX34, radiation therapy or a combination of MRX34 and radiation. The treatment arms all led to increased numbers of T cells infiltrating the tumor, reduced numbers of T cells positive for the PD1 checkpoint, and slowed tumor growth, with the combination having the strongest effects.

Next steps

Studies under way include a retrospective analysis of the clinical outcome of patients treated with PD1 inhibitors to see whether p53 or miR-34a status at the initial biopsy predicted response.

While patients with PDL1 in their tumors have a higher response rate to PD1 checkpoint inhibitors, a fraction of patients without the biomarker also respond to these drugs. So additional biomarkers are sought to further guide treatment, Cortez said.

In the lab, the team is combining MRX34 with a PD1 inhibitor to see if the combination improves tumor response, Welsh said.


---

Un gène essentiel pour contrecarrer la tumeur empêche une attaque immunitaire contre le cancer du poumon en bloquant la clé d'un interrupteur sur les cellules T, les guerriers personnalisés du système immunitaire, selon une équipe dirigée par des chercheurs de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center dans les Journal de l'Institut national du cancer.

"L'identification de ce rôle pour le suppresseur de tumeurs p53 fournit à la fois un biomarqueur potentiel de réponse à d'importants nouveaux médicaments d'immunothérapie du cancer et une nouvelle voie thérapeutique possible pour le traitement", a déclaré James Welsh, MD, professeur agrégé de radio-oncologie au MD Anderson et auteur principal.

Cette recherche préclinique montre qu'un médicament expérimental actuellement en phase I des essais cliniques peut remplacer le rôle de l'immunité protégeant perdue lorsque p53 échoue.

Le gène p53 est endommagée, manquante ou sous-exprimé dans 42 pour cent des cancers communs et 70 pour cent des cancers du Le gène p53 et le gène TP53 307171 . Il est de loin la mutation la plus fréquente dans le cancer. Le cancer du poumon est la principale cause de décès par cancer aux États-Unis, avec une estimation 221,200 nouveaux diagnostics et 158,040 décès en 2015, selon l'Institut national du cancer.

Les scientifiques savent depuis longtemps que p53 joue un rôle central dans la lutte contre le cancer par la régulation d'un processus qui oblige les cellules anormales à se réparer elles-mêmes ou, à défaut, de se tuer.

Welsh et ses collègues ont constaté que p53 bloque également une protéine appelée PDL1 que les cellules tumorales peuvent utiliser pour stopper l'attaque immunitaire. Comme une clé, PDL1 se connecte avec une molécule active appelée point de contrôle PD1 trouvé sur la surface de cellules T qui arrête ces tueuses, les globules blancs. Deux médicaments inhibant PD1, lambrolizumab (Keytruda) et nivolumab (Opdivo) ont été approuvés cette année pour le traitement du cancer du poumon métastatique. Les deux médicaments aident une fraction significative des patients, mais pas tous.

p53 lance miR-34a pour contrecarrer PDL1

La première auteur Maria Angelica Cortez, Ph.D., instructeur de radio-oncologie expérimentale, a identifié le mécanisme par lequel p53 bloque expression de PDL1.

"L'interaction est spécifique: p53 active la micro ARN miR-34a, qui à son tour directement bloque l'expression de PDL1", a déclaré Cortez. "Si vous perdez la fonction de p53, miR-34a est perdu et PDL1 est surexprimé."

Contrairement aux ARN messagers produites par les gènes qui conduisent à la production de protéines spécifiques, les micro-ARN ne codent pas pour des protéines mais régulent d'autres gènes.

Alors que p53 avait été liée à d'autres aspects de la réponse immunitaire, le papier JNCI est le premier à le connecter à l'évasion immunitaire par des tumeurs et la réglementation de PDL1.

L'équipe a mené une série d'expériences dans des lignées cellulaires, des bases de données de miRNA aveec la prévision de cible et des échantillons de tumeurs de patients atteints de cancer du Le gène p53 et le gène TP53 307171 non à petites cellules. Puis, dans un modèle de souris de NSCLC, ils ont montré que MRX34, seul ou avec une radiothérapie, réduit l'expression de PDL1, ce qui empêche l'épuisement des cellules T.

MRX34, un traitement du cancer à base de miR-34 de première classe en cours d'élaboration par Mirna Therapeutics à Austin, Texas, emballe une version synthétique de miR-34a naturel dans une nanoparticule de gras appelé un liposome. Le médicament est en essais cliniques de phase 1 pour les tumeurs avancées solides, le cancer du foie et des hémopathies malignes au MD Anderson et d'autres cliniques de cancérologie.

Les chercheurs ont analysé des échantillons de tumeurs de l'Atlas du génome du cancer de 181 patients atteints de NSCLC. L'expression de p53 et PDL1 étaient inversement corrélées, quand l'une était haute, l'autre était faible et vice-versa. Les tumeurs p53 mutée avec des niveaux plus élevés de PDL1 et des niveaux inférieurs de miR-34a.

Des niveaux élevés de p53, miR-34a augmente la survie

Les patients atteints soit de faibles niveaux de PDL1 et une forte expression de p53 ou avec des niveaux élevés de p53 et de miR-34a avaient une survie plus longue médiane que ceux avec une faible expression de p53 et miR-34a et un PDL1 supérieur.

L'expression forcée de miR-34a dans des lignées cellulaires de NSCLC supprime PDL1. Injecter MRX34 dans les tumeurs de cancer du poumon chez les souris a acrru les niveaux de miR-34a et réduit les niveaux de PDL1. L'équipe a également montré que miR-34a se lie à un site spécifique sur le gène PDL1 pour bloquer son expression.

Les chercheurs ont randomisé des souris pour contrôler, MRX34, une radiothérapie ou une combinaison de rayonnement et de MRX34. Les groupes de traitement ont conduit dans l'ensemble à un nombre accru de cellules T infiltrant la tumeur, et à une réduction du nombre de cellules T positives pour le point de contrôle PD1, et ralentit la croissance tumorale, la combinaison ayant les effets les plus marqués.

Prochaines étapes

Les études en cours comprennent une analyse rétrospective de l'évolution clinique des patients traités avec des inhibiteurs de PD1 pour voir si p53 ou le statut miR-34a à la biopsie initiale prédit la réponse.

Bien que les patients avec PDL1 dans leurs tumeurs ont un taux de réponse plus élevé aux inhibiteurs de point de contrôle PD1, une fraction de patients sans le biomarqueur peuvent aussi répondre à ces médicaments. Donc des biomarqueurs supplémentaires sont recherchés pour guider un traitement ultérieur, dit Cortez.

Dans le laboratoire, l'équipe est à combiner MRX34 avec un inhibiteur de PD1 pour voir si la combinaison améliore la réponse de la tumeur.


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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeLun 25 Mai 2015 - 14:45

Removing accumulated mutant p53 protein from a cancer model showed that tumors regress significantly and survival increases. This finding, by an international team of cancer researchers led by Ute Moll, MD, Professor of Pathology at Stony Brook University School of Medicine, is reported in a paper published advanced online May 25 in Nature.


For two decades cancer researchers have looked unsuccessfully for ways to develop compounds to restore the function of mutant p53 proteins. This team of researchers discovered that eliminating the abnormally stabilized mutant p53 protein in cancer in vivo has positive therapeutic effects.

p53 is the most important tumor suppressor protein that protects our cells from becoming cancerous. However, mutations in p53 that insert incorrect amino acids can generate aberrant proteins with not only abrogated tumor suppressor function but newly gained oncogenic function (GOF) that promote malignant progression, invasion, metastasis and chemoresistance. Importantly, mutant p53 (mutp53) proteins undergo massive accumulation specifically in tumors, which is the key requisite for GOF. Mutp53 is expressed in 40 to 50 percent of all human tumors and although currently 11 million patients worldwide live with tumors expressing highly stabilized mutp53, it was hitherto unknown whether mutp53 is a therapeutic target to treat cancers.

"Our study clearly shows that mutp53 overexpressing tumors are dependent on continuous overexpression for survival and maintenance," said Dr. Moll. "This model has direct relevance for similar cancers in humans with the same mutation. Our work may have important clinical implications and be a foundation for a new way to treat mutp53-related cancers."

Dr. Moll explained that the methods researchers used to treat the mutp53 cancers are two-fold: genetic ablation of the mutp53 gene and pharmacologically attacking the molecular apparatus that is responsible for stabilization of mutp53.

They discovered that, overall, when mutp53 is depleted, tumors regress or stagnate for some time because tumor cells die. This results in mice surviving longer, gaining an increase of 37% to 59% in lifespan.

Dr. Moll added that if cancer researchers are able to identify human p53 tumors that are equally dependent on continuous p53 overexpression, the drug they used in this study could potentially improve clinical survival and/or enhance tumor sensitivity to other anti-cancer drugs.

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Enlever la protéine p53 mutante à partir d'un modèle de cancer a montré que les tumeurs régressent significativement et que la survie augmente. Cette constatation, par une équipe internationale de chercheurs sur le cancer menées par Ute Moll, MD, professeur de pathologie à la faculté de médecine de l'Université Stony Brook, est rapporté dans un article publié en ligne avancée 25 mai à la nature.


Depuis deux décennies, les chercheurs de cancer ont examiné en vain des moyens de développer des composés pour restaurer la fonction des protéines p53 mutantes. Cette équipe de chercheurs ont découvert que l'élimination de la protéine p53 mutante anormalement stabilisée dans le cancer in vivo a des effets thérapeutiques positifs.

p53 est la plus importante protéine qui supprime des tumeurs et qui protège les cellules de devenir cancéreuses. Cependant, des mutations dans p53 qui insèrent des acides aminés incorrects peuvent générer des protéines aberrantes avec non seulement l'abrogation de sa fonction de suppresseur de tumeur, mais une fonction oncogène nouvellement acquise (GOF) qui favorisent la progression maligne, l'invasion, la métastase et la chimiorésistance. Fait important, les protéines p53 mutantes (mutp53) subissent une accumulation massive spécifiquement dans les tumeurs, ce qui est la condition essentielle pour une GOF. La Mutp53 est exprimée dans 40 à 50 pour cent de toutes les tumeurs humaines et même si actuellement 11 millions de patients dans le monde vivent avec des tumeurs exprimant fortement une mutp53 stabilisée, on ne savait pas jusqu'à maintenant si mutp53 était une cible thérapeutique pour traiter les cancers.

«Notre étude montre clairement que les tumeurs qui surexpriment mulp53 dépendent de cette surexpression pour continuer leur survie et leur maintenance", a déclaré le Dr Moll. "Ce modèle a une pertinence directe pour les cancers similaires chez les humains avec la même mutation. Notre travail peut avoir des implications cliniques importantes et être une base pour une nouvelle façon de traiter les cancers liés à mutp53."

Dr Moll a expliqué que les méthodes utilisées pour traiter les cancers mutp53 sont de deux ordres: l'ablation génétique du gène de mutp53 et attaquer pharmacologiquement l'appareil moléculaire qui est responsable de la stabilisation de mutp53.

Ils ont découvert que, dans l'ensemble, quand mutp53 est épuisée, les tumeurs régressent ou stagnent pour un certain temps parce que les cellules tumorales meurent. Il en résulte des souris survivantes plus, gagnant une augmentation de 37% à 59% en durée de vie.

Le Dr. Moll ajouté que si les chercheurs sont capables d'identifier les tumeurs p53 humains qui sont également dépendants de la surexpression de p53 continu, le médicament qu'ils ont utilisé dans cette étude pourrait potentiellement améliorer la survie clinique et / ou d'améliorer la sensibilité de la tumeur à d'autres médicaments anti-cancéreux.






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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeMer 19 Nov 2014 - 16:35

Scientists have found that altering members of the p53 gene family, known as tumor suppressor genes, causes rapid regression of tumors that are deficient in or totally missing p53. Study results suggest existing diabetes drugs, which impact the same gene-protein pathway, might be effective for cancer treatment.

The University of Texas MD Anderson Cancer Center investigation showed that, in vivo, the genes p63 and p73 can be manipulated to upregulate or increase levels of IAPP, a protein important for the body's ability to metabolize glucose. IAPP is found in some diabetes drugs already on the market.

The research findings were published in today's issue of Nature.

The study, led by Elsa R. Flores, Ph.D., associate professor of molecular and cellular oncology, centered on p63 and p73 because of the genes' ability to cause tumor regression or spur its growth due to their unique genetic makeup.

"P53 is altered in most human cancers and p53 reactivation suppresses tumors in vivo in mice. This strategy has proven difficult to implement therapeutically. We examined an alternative approach by manipulating the p53 family members, p63 and p73," said Flores.

Flores described two "warring" versions of p63 and p73 that are at odds when it comes to tumor suppression. One version, known as transactivation domain-bearing, is structurally and functionally similar to p53 in their ability to suppress tumors. The other version, which lacks this transactivation domain, actually prevents p53 from stopping tumor growth. Transactivation domains are specific regions within a protein known as a transcription factor that effect further downstream cellular responses.

"The p53 family interacts extensively in cellular processes that promote tumor suppression," said Flores. "Thus, a clear understanding of this interplay in cancer is needed to treat tumors with p53 alterations."

Flores' team found that by deleting the p63 and p73 versions that lacked transactivation domains, they were able to metabolically reprogram cells so that the cancer progression was stopped and reversed in p53-deficient tumors. This was accomplished through increasing levels of IAPP, a gene important to the body's use of insulin. IAPP encodes amylin, chains of amino acids that are co-secreted with insulin. Flores sees IAPP as significant in trying new therapeutic approaches for treating p53-deficient tumors.

"We found that IAPP is involved in tumor regression and that amylin, the protein encoded by the IAPP gene, stops a cell's ability to metabolize glucose, leading to programmed cell death," said Flores. "Pramlintide, a synthetic type of amylin that is currently used to treat type 1 and type 2 diabetes, caused rapid tumor regression in p53-deficient lymphomas of the thymus."

Flores tested Pramlintide on a variety of human cancer cell lines with p53 deletions and mutations and found the drug to be highly effective in inhibiting glucose metabolization and causing programmed cell death.

"This represents a novel strategy to target p53-deficient and mutant cancers," said Flores. She and her team also identified critical receptors on tumor cells with p53 deletions and mutations needed for Pramlintide to induce tumor regression. The receptors represent a potential prognostic marker for determining if Pramlintide will be effective in treating cancer patients with p53 deletions or mutations.

---

Des chercheurs ont découvert que les membres altérés de la famille des gènes p53, connu sous le nom de gènes suppresseurs de tumeurs, provoque une régression rapide de la tumeur qui sont déficientes en p53 ou totalement absente. Les résultats de l'étude suggèrent que des médicaments contre le diabète déjà existants, qui influent sur la même voie que le gène et la protéine, pourraient être efficaces pour le traitement du cancer.

L'Université du Texas a montré que, in vivo, les gènes p63 et p73 peuvent être manipulés pour réguler à la hausse les niveaux de IAPP, une protéine importante pour la capacité de l'organisme à métaboliser le glucose. IAPP se trouve dans certains médicaments contre le diabète déjà sur le marché.

Les résultats de la recherche ont été publiés dans le numéro d'aujourd'hui de la nature.

L'étude a été centrée sur p63 et p73 en raison de la capacité de ces gènes à provoquer une régression de la tumeur ou stimuler sa croissance en raison de leur constitution génétique unique.

"P53 est modifiée dans la plupart des cancers humains et la réactivation de p53 supprime les tumeurs in vivo chez la souris. Cette stratégie a été difficile à mettre en œuvre sur le plan thérapeutique. Nous avons examiné une approche alternative par la manipulation des membres de la famille de p53, p63 et p73", a déclaré Flores.

Flores a décrit deux versions "belligérantes" de p63 et p73 qui sont en désaccord en ce qui concerne la suppression des tumeurs. Une version, connue sous le nom de domaine du palier de transactivation, qui est structurellement et fonctionnellement similaire à p53 dans leur capacité à supprimer les tumeurs. L'autre version, qui manque de ce domaine de transactivation, empêche en fait p53 de faire l'arrêt de la croissance de la tumeur. Les domaines de transactivation sont des régions spécifiques à l'intérieur d'une protéine connue en tant que facteur de transcription qui affecte les réponses cellulaires plus en aval.

"La famille de p53 interagit beaucoup dans les processus cellulaires qui favorisent la suppression des tumeurs", a déclaré Flores. "Ainsi, une compréhension claire de ce jeu dans le cancer est nécessaire pour traiter les tumeurs avec des altérations du gène p53."

L'équipe de Flores a constaté que par la suppression des versions de p63 et p73 qui manquaient de domaines de transactivation, ils ont réussi à reprogrammer des cellules métaboliquement de sorte que la progression du cancer a été stoppée et inversée dans les tumeurs déficientes en p53. Cela a été réalisé grâce à des niveaux croissants d'IAPP, un gène important pour l'utilisation par l'organisme de l'insuline. IAPP code pour l'amyline, les chaînes d'acides aminés qui sont co-sécrétées avec l'insuline. Flores voit IAPP comme important pour essayer de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement des tumeurs déficientes en p53.

"Nous avons trouvé que l'IAPP est impliqué dans la régression des tumeurs et que l'amyline, la protéine codée par le gène de l'IAPP, arrête la capacité d'une cellule à métaboliser le glucose, ce qui conduit à la mort cellulaire programmée», dit Flores. "Pramlintide, un type synthétique de l'amyline qui est actuellement utilisé pour traiter le type 1 et le diabète de type 2, a causé la régression rapide de la tumeur dans les lymphomes déficientes en p53 du thymus."

Flores Pramlintide testé sur diverses lignées de cellules cancéreuses humaines avec des délétions et de mutations de p53 et ont trouvé que le médicament soit hautement efficace dans l'inhibition de la métabolisation du glucose et de provoquer la mort cellulaire programmée.

"Cela représente une nouvelle stratégie pour cibler les cancers déficients ou mutants en p53 ", a déclaré Flores. Elle et son équipe ont également identifié des récepteurs critiques sur les cellules tumorales avec des suppressions de p53 et les mutations nécessaires pour Pramlintide pour induire une régression de la tumeur. Les récepteurs représentent un marqueur pronostique potentiel pour déterminer si Pramlintide sera efficace dans le traitement de patients cancéreux avec des deletions ou des mutations du gène p53.
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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeSam 1 Fév 2014 - 18:49

De récents travaux menés par une équipe française dirigée par Hugues de Thé (Université Paris Diderot/ Inserm/ CNRS/AP-HP), ont montré que le mécanisme de la sénescence, caractérisée par un vieillissement normal des cellules, pourrait avoir une action anticancéreuse. Ces recherches montrent que les traitements ciblés contre une forme rare de leucémie (La leucémie aiguë promyélocytaire), entraîne une cascade d’événements moléculaires qui conduit à la sénescence cellulaire et à la guérison.

De précédentes recherches avaient déjà pu montrer que la protéine PML/RARA était responsable de la prolifération des cellules cancéreuses chez les patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire. Or, les traitements ciblés proposés contre ce cancer du sang combinent une hormone – l’acide rétinoïque – et un toxique – l’arsenic – et permettent une guérison définitive de la majorité des patients, bien que l'action précise de ce traitement sur les cellules malades ne soit toujours pas entièrement comprise.

Voulant élucider ce mécanisme, les chercheurs ont montré que ce traitement spécifique contre cette forme de leucémie provoquait de manière surprenante une cascade d’événements conduisant à la sénescence et à l'arrêt de la multiplication des cellules malignes. Selon cette étude, la protéine p53 jouerait un rôle clé dans le déclenchement de ce processus de sénescence.

Ainsi se dévoile, pour ce cancer précis, l'ensemble de la cascade moléculaire qui conduit à l’élimination des cellules malades et à la guérison totale du patient, par le seul traitement combiné acide rétinoïque/arsenic. Cette compréhension du mécanisme cellulaire et moléculaire de la guérison de la leucémie aiguë promyélocytaire pourrait déboucher à terme sur une utilisation thérapeutique élargie de cette voie PML/p53 pour combattre d'autres types de cancers.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeLun 4 Fév 2013 - 15:59

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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeVen 8 Juin 2012 - 7:31

(June 7, 2012) — A team of UC Davis investigators has found that a genetic mutation may play an important role in the development of prostate cancer. The mutation of the so-called p53 (or Tp53) gene was previously implicated in late disease progression, but until now has never been shown to act as an initiating factor. The findings may open new avenues for diagnosing and treating the disease.

Une équipe de chercheurs a dcouvert qu'une mutation génétique pourrait jouer un rôle important dans le développement du cancer de la Le gène p53 et le gène TP53 307098 La mutation de p53 ou Tp53 a été auparavant impliqué dans les derniers stades de la maladie mais jusqu'à maintenant on ne lui avait jamais démontré un quelconque rôle dans l'initiation de cette maladie.

The study was published online in the journal Disease Models & Mechanisms and will appear in the November 2012 print edition in an article titled, "Initiation of prostate cancer in mice by Tp53R270H: Evidence for an alternate molecular progression."

L'étude a été publié en ligne sous le titre "Initiation du cancer de la prostate chez des souris par Tp53R270H.

"Our team found a molecular pathway to prostate cancer that differs from the current conventional wisdom of how the disease develops," said Alexander Borowsky, associate professor of pathology and laboratory medicine and principal investigator of the study. "With this new understanding, research can go in new directions to possibly develop new diagnostics and refine therapy."

L'équipe a découvert un nouveau chemin moléculaire pour le cancer de la prostate qui diffère de celui qui est connu.Avec cette nouvelle compréhension la recherche pourrait aller dans de nouvelles directions et développer de nouveaux moyens de diagnostics et raffiner la thérapie.

The investigators developed a mouse model genetically engineered to have a mutation in the "tumor suppressor" gene, p53, specifically in the cells of the prostate gland. These mice were significantly more likely to develop prostate cancer than control mice without the mutation, and provided the first indication that the p53 mutation could be involved in the initiation of prostate cancer. They also note that the mutation of p53 in the prostate differs from loss or "knock-out" of the gene, which suggests that the mechanism is more complicated than simply a "loss of tumor suppression" and appears to involve an actively oncogenic function of the mutant gene.

Les chercheurs ont développé un nouvel modèle de souris qui développe un cancer de la prostate à partie de cette mutation du gène p53. Ce mécanisme semble plus compliqué qu'une simple perte totale du gène.

The p53 gene encodes for a protein that normally acts as a tumor suppressor, preventing the replication of cells that have suffered DNA damage. Mutation of the gene, which can occur through chemicals, radiation or viruses, causes cells to undergo uncontrolled cell division. The p53 mutation has been implicated in the initiation of other malignancies, including breast, lung and esophageal cancers.

La mutation du gène qui peut arriver à cause de produits chimiques de radiation ou de virus peut faire que les cellules ont une division incontrolée. Le gène p53 a été impliqué dans l'initiation de d'autres cancers comme celui du sein, du poumon et de l'oesophage.

Other studies have associated p53 mutation with disease progression in prostate cancer, but this is the first to find that it can have a role in the early initiation of prostate cancer, as well.

Until now, understanding of the role of p53 was that mutation occurred exclusively as a late event in the course of prostate cancer. Based on the findings in the new mouse model that the researchers developed, p53 mutation not only can initiate prostate cancer but might also be associated with early progression toward more aggressive forms of the disease.

Genetic mutations can initiate cancers in a variety of ways. Those include promotion of uncontrolled cell growth and loss of the gene's normal cell growth-suppressor functions. Exactly how the p53 mutation promotes the initiation and progression of prostate cancer remains to be clarified and is a focus of current research by the UC Davis team. They also are trying to gain an understanding of how the p53 mutation affects the effectiveness of standard treatments for prostate cancer, such as radiation and hormone therapy.

Les mutations génétiques peuvent initier le cancer de différentes façons. Ces façons peuvent être la croisasnce cellulaire incontrolée, la perte de fonctions comme le controle de la croissance normale de la cellule

Another application of the discovery could be the development of a new diagnostic test for prostate cancer based on the presence of the p53 mutation as a biomarker.

"Knowing that prostate cancer can develop via p53 mutation opens new opportunities for researchers in the field," said Borowsky. "This is a game-changer in the understanding of prostate cancer."

Savoir que le cancer de la prostate peut se développer à partir d'une mutation de p53 peut changer la compréhension des choses pour ce cancer
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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeLun 14 Mai 2012 - 19:07

A new study describes a compound that selectively kills cancer cells by restoring the structure and function of one of the most commonly mutated proteins in human cancer, the "tumor suppressor" p53. The research, published by Cell Press in the May 15th issue of the journal Cancer Cell, uses a novel, computer based strategy to identify potential anti-cancer drugs, including one that targets the third most common p53 mutation in human cancer, p53-R175H.

Une nouvelle étude décrit une molécule qui tue sélectivement les cellules cancéreuses en restaurant la structure et la fonction d'une des protéines les plus communément mutées la p53. La recherche a utilisé une nouvelle startégie basée sur l'ordinateur pour identifié des médicaments potentiels anti-cancer incluant une recherche qui cible la troisième plus importante mutation : le p53-r175h.

The number of new cancer patients harboring this mutation in the United States who would potentially benefit from this drug is estimated to be 30,000 annually.

Le nombre de nouveaux patients qui ont cette mutation aux États-unis et qui bénéficieraient de ce médicament est estimé à 30,000/année.

P53 recognizes cellular stress and either puts the brakes on cell proliferation, or kills the cell if the damage is irreparable. The gene encoding p53 is mutated in over half of human cancers, and loss of p53 function has been linked to many aspects of cancer including aggressiveness, metastasis and poor response to chemotherapy and radiation. "Restoring the function of mutant p53 with a drug has long been recognized as an attractive cancer therapeutic strategy," explains senior study author, Dr. Darren R. Carpizo, from The Cancer Institute of New Jersey. "However, it has proven difficult to find compounds that restore the lost function of a defective tumor-suppressor."

P53 reconnait le stress dans une cellule et soit arrête sa prolifération soit tue les cellules si le dommage est irréparable.. Le gène qui encode p53 est muté dans plus de la moitié des cancers humains. et la peerte de p53 est lié à bien des aspects du cancee incluant l'agressivité, les métastases et une mauvaise réponse à la chimio et à la radiation. Restaurer les fonctions normales de p53 a longtemps été reconnu comme une stratégie intéressante contre le cancer, toutefois c'était difficille comme approche.

Dr. Alexei Vazquez, a co-author of the study, developed a computer based screening method to identify compounds that target tumor cells with p53 mutations, but not cells with normal p53. The screening method was unique because it involved cancer cells with diverse genetic backgrounds, a model that recapitulates what is seen in actual human cancers. This method identified several compounds that killed cancer cells containing mutant p53. One of the compounds did so by restoring the structure and function of the p53-R175H mutant. The researchers went on describe the details of the reactivation mechanism and showed that normal cells were not impacted by the compound.

Une des molécules tuait les cellules cancéreuses en restaurant ls fonction du gène p53-r175h muté. Les cellules saines ne sont pas endommagées.

In addition to identifying a compound for selectively restoring the function of the p53-R175H mutant, the findings also support the development of rationally targeted cancer therapies. "Anti-cancer drug development is moving in the direction of "personalized medicine" in which the drugs are chosen based on the molecular pathways that are deranged in an individual patient's tumor," concludes Dr. Carpizo. "Our findings support the growing trend in developmental therapeutics in which the efficacy of future cancer drugs will depend upon the knowledge of the patient's tumor genotype."

Nos découvertes supportent la tendance croissante dans laquelle l,efficacité des futurs médicaments dépendra de la connaissance du génotype de la tumeur.
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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeDim 22 Jan 2012 - 14:58

Le gène p53 et le gène TP53 Cp19_200112

Lorsque la tumeur se développe, les cellules tumorales se reproduisent de manière anarchique, ne se détruisent pas et provoquent la maladie. Par conséquent, réactiver la protéine P53, inactivée dans la moitié des cancers en réactivant son gène aurait pu permettre de rétablir une réponse cellulaire normale. Cependant, les chercheurs ont découvert que la protéine P53 est elle-même régulée par Mdm2, elle-même régulée par la protéine kinase ATM.


Cette étude qui permet de mieux comprendre comment les régulations respectives des protéines P53 et Mdm2 s'organisent en réponse à un dommage à l'ADN pourra contribuer à établir de nouvelles approches thérapeutiques anti-cancéreuses.

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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeVen 20 Jan 2012 - 12:16

Cancers : la réaction en chaîne de P53 est décryptée
lequotidiendumedecin.fr 20/01/2012

Le gène codant la protéine P53, connu depuis 1979 pour sa qualité de suppresseur de tumeur, et trouvé inactivé chez 50 % des sujets atteints de cancer, est l’objet de toutes les attentions dans la recherche en cancérologie. Rétablir sa présence pourrait peut-être préfigurer une piste intéressante. P53 régule finement la prolifération des cellules et déclenche, selon les besoins, la réparation de la cellule ou son apoptose naturelle. Les scientifiques émettent l’hypothèse qu’en réactivant ce gène en cancérologie, on pourrait peut-être empêcher l’emballement de la multiplication cellulaire.

Une équipe française, Robin Fhraeus et coll. (INSERM U940, hôpital Saint-Louis, Paris), apporte de nouveaux éléments de compréhension du mécanisme d’action de P53 et du processus de cancérisation. Après une lésion sur l’ADN, une protéine intervient, Mdm2, nécessaire pour activer le gène p53. Ce qui peut se faire grâce à l’intervention de la protéine ATM kinase.

Les chercheurs ont remonté la cascade d’événements : l’activation de Mdm2 est due à sa phosphorylation par la protéine kinase ATM, elle-même activée en cas de stress cellulaire. Cette phosphorylation de Mdm2 est cruciale pour faire passer la protéine P53 de l’état de régulateur négatif à celui de régulateur positif, favorisant sa traduction par une action sur l’ARNm. Et cela conduit à une augmentation de la quantité de p53 dans la cellule.

« Mieux connaître les mécanismes moléculaires spécifiques mis en place lors du stress cellulaire pourrait aider à établir de nouvelles approches thérapeutiques anticancéreuses », concluent-ils.

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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeJeu 21 Avr 2011 - 0:02

(Apr. 20, 2011) — Researchers of Apoptosis and Cancer Group of the Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL) have found that a small molecule, Nutlin-3a, an antagonist of MDM2 protein, stimulates the signalling pathway of another protein, p53. By this way, it induces cell death and senescence (loss of proliferative capacity) in brain cancer, a fact that slows its growth. These results open the door for MDM2 agonists as new treatments for glioblastomas.

Les chercheurs ont découverts qu'une petite molécuel, la Nutlin-3a, un antagoniste de la protéine MDM2, stimule le chemin cellulaire d'une autre protéine, la p53. De cette façon, elle induit la mort et la sénescence du cancer du Le gène p53 et le gène TP53 307180 un fait qui ralentit sa progression . CEs résultats ouvrent la porte pour les antagonistes de MDM2 commenouveaux traitements pour les glioblastomes.

Glioblastoma multiforme is the most common brain tumour in adults and the most aggressive. Despite efforts on new treatments and technological innovation in neurosurgery, radiation therapy and clinical trials of new therapeutic agents, most patients die two years after diagnosis. Avelina Tortosa, IDIBELL and University of Barcelona (UB) researcher, coordinator of the study, explained that one objective of her group is "to find substances that sensitize tumour cells to radiotherapy for more efficient treatments."

Le glioblastome est le plus commun des cancers du cerveau chez les adultes et le plus agressif. Un objectif du groupe est de trouver des substances qui sensibilisent les cellules cancéreuses à la radiothérapie et à des traitements plus efficaces.

New therapeutic targets

There is evidence that several genetic alterations promote the growth, invasion and resistance to stimuli that induce programmed cell death (apoptosis). In this sense, the pilot project TCGA (The Cancer Genome Atlas) has sequenced the genome of up to 25 glioblastomas noting that 14% of patients have an increased expression of MDM2 and 35% had alterations in p53 expres​sion(apoptosis-inducing). That's why research is now focused on the development of new therapeutic strategies that target the apoptosis in gliomas.

Il y a évidence que plusieurs altérations génétiques promeuvent la croissance, l'invasion et la résistance aux stimulis qui induisent l'apoptose. Le projet pilote TCGA a séquencé le génome de 25 glioblastomes et ont noté que 14% des patients ont une augmentation de l'expression de MDM2 et 35% ont des altérations de p53 (qui induit apoptose). D'ou cette recherche.

The aim of this study was to investigate the antitumor activity of Nutlin-3a in cell lines and primary cultures of glioblastoma. Researchers have shown that Nutlin-3a induces apoptosis and cellular senescence by stimulating the p53 pathway in cells, because cells with mutations in this protein don't produce this response. They have also discovered that the use of Nutlin-3a enhances the response of glioblastoma cells to radiotherapy. "The radiation induced DNA damage of tumour cells," explained Tortosa, "the cells activate repairing mechanisms and, if they are unable to repair, they destruct themselves (a mechanism known as apoptosis). With Nutlin-3a we have seen that increases tumour cell death and therefore increases the effectiveness of radiotherapy treatment. "

Les chercheurs ont montré que Nutlin-3a induit l'apoptose et la sénescence cellulaire en stimulant le chemin cellulaire p53. Il sont aussi découvert que l'emploie de Nutlin-3a rehausse la réponse des cellules de glioblastome à la radiothérapie.

In conclusion, the results suggest that the MDM2 antagonists may be new therapeutic options for the treatment of glioblastoma patients.

Les antagonistes de MDM2 peuvent être de nouvelles thérapies pour le traitement du glioblastome.
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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeSam 9 Avr 2011 - 8:16

The study, done in two mouse models of human cancer, looked at two compounds designed to activate a protein that kills cancer cells. The protein, p53, is inactivated in a significant number of human cancers. In some cases, it is because another protein, MDM2, binds to p53 and blocks its tumor suppressor function. This allows the tumor to grow unchecked. The new compounds block MDM2 from binding to p53, consequently activating p53.

L'étude, faite sur deux modèles de cancer humain, a regardé de près deux molécules faites pour activer une protéine qui tue les cellules cancéreuses. La protéine p53 est inactivée dans beaucoup de cancers humain. Dans quelques cas, c'est parce qu'une autre protéine, MDM2 se lie à p53 et bloque sa fonction de supprimer les tumeurs. Ceci permet à la tumeur de croitre sans contrôle. La nouvelle molécule empêche MDM2 de se lier avec p53 et donc active la protéine.

"For the first time, we showed that activation of p53 by our highly potent and optimized MDM2 inhibitors can achieve complete tumor regression in a mouse model of human cancer," says lead study author Shaomeng Wang, Ph.D., Warner-Lambert/Parke-Davis Professor in Medicine and director of the Cancer Drug Discovery Program at the U-M Comprehensive Cancer Center.

Pour la première fois, nous avons montré que l'activation de p53 par notre puissant inhibiteur de MDM2 peut ateindre une complète régression dans un modèle de cancer humain sur une souris.

Wang presented the study at the American Association for Cancer Research 102nd annual meeting.

Many traditional cancer drugs also activate p53 but they do so by causing DNA damage in both tumor cells and normal cells, causing side effects. These new MDM2 inhibitors activate p53 while avoiding the DNA damage common with other drugs. In this study, which was done in collaboration with Ascenta Therapeutics and sanonfi-aventis, researchers showed that these new drugs shrank tumors without significant side effects.

Plusieurs médicaments additionnels peuvent activer p53 mais ils le font en endommageant les cellules normales autant que les cellules cancéreuses. Les chercheurs ont démontré que ce nouveau médicament rétrécit les tumeurs sans effets secondaires.

Because p53 is involved in all types of human cancer, the new drug has potential to be used in multiple types of cancer. Further, the researchers also identified certain markers in tumors that predict which ones will be particularly sensitive to the MDM2 inhibitor, which would allow physicians to target the drug only to patients most likely to benefit.

PArce que p53 est impliqué dans beaucoup de cancers, le nouveau médicament a le potentiel d'être utilisé dans beaucoup de cancers. Les chercheurs ont identifié certains marqueurs qui prédisent lesquels seront particulièrement sensibles à l,inhibiteur de MDM2 ce qui permettra aux docteurs d'employer le médicament à bon escient.
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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeJeu 31 Mar 2011 - 9:30

Le gène p53 et le gène TP53 Petitvangogh



L'aggrégation de protéine, généralement associé avec l'Alzeimer et la maladie de la vache folle, joue un rôle significatif dansle cancer. Dans un article, des scientifiques décrivent certaines mutations de p53, un important suppresseur de tumeur, qui font que les protéines commencent à s'agglutiner et non seulement perdre leur fonction de protection mais aide le cancer.



p53 joue un rôle central dans la protection contre le cancer

Dans l'étude, l'accent était mis sur la protéine p53 qui joue un rôle clé dans la protection du corps contre le cancer. Si p53 fonctionne normalement, il contrôle la division cellulaire. Si p53 perd le contrôle - par exemple quand il ya une mutation dans la protéine - les cellules commencent à se diviser de manière incontrôlée, ce qui peut conduire à une tumeur. Des mutations de p53 sont observées dans environ la moitié des cas de cancer, ce qui rend cette protéine une cible importante dans le développement de nouvelles thérapies anticancéreuses.

agrégats p53 mutées

Des chercheurs ont trouvé une nouvelle fonction de la protéine p53 "Les mutations dans p53 font perdre sa fonction de protection à l aprotéine. Les protéine changent de forme et commencer à s'Accrocher les unes aux autres et à se rassembler. L'activité de p53 disparaît de la cellule et elle ne peut plus exercer sa fonction de contrôle correctement." Le mécanisme a été rencontrée dans environ un tiers des mutations du gène p53.

changement complet de caractère

En outre, les mutations font acquérir à la protéine p53 un caractère complètement différent. Elle était un facteur de protection et se mute en une substance qui, en fait, aide croissance de la tumeur. Elle semble former des agrégats avec d'autres substances de contrôle (p63 et p73) dans la cellule, leur faisant perdre leur fonction aussi.


Ça ne me surprendrait pas du tout que cancer et Alseimer soit relié parce que depuis que j'ai le cancer j'ai perdu ma mémoire
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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeDim 27 Fév 2011 - 16:20

(Feb. 25, 2011) — Like a bounty hunter returning escapees to custody, a cancer-fighting gene converts organ cells that change into highly mobile stem cells back to their original, stationary state, researchers report online at Nature Cell Biology.
This newly discovered activity of the p53 gene offers a potential avenue of attack on breast cancer stem cells thought to play a central role in progression and spread of the disease, according to scientists at The University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Comme un chasseur d'évadés de prison, un gène qui combat le cancer rattrapemt les cellules qui s'échappent des organes en devenant des cellules souches hautement mobiles et les reconvertit en cellules stationnaires qu'elles étaient à l'origine. Cette nouvelle activité découverte au gène p53 offre une avenue pour attaquer les cellules souches cancéreuses du Le gène p53 et le gène TP53 307163 vues comme des cellules jouant un rôle central dans la progresssion et l'avancée du cancer.

Long known for monitoring DNA damage and forcing defective cells to kill themselves, p53 also activates bits of RNA that block two proteins, the researchers found. This prevents conversion of epithelial-differentiated cells, which line or cover an organ, into cells that resemble mesenchymal stem cells when stimulated by the TGF-B(beta) growth factor.

Longtemps connu pour monitorer les dommages sur l'Adn et forcer les cellules défectueuses à se tuer elle-mêmes, le gène p53 active aussi des morceaux d'Arn qui bloquent deux protéines. Cela prévient la conversion des cellules épithéliales différenciées, qui sont à la frontière ou couvre un organe, en cellules qui ressemblent à des cellules souches mesenchymales quand stimuler par le facteur de croissance TGF-ß

Mesenchymal cells are mobile adult stem cells that can reproduce themselves and differentiate into a variety of cell types
"Blocking this conversion from epithelial cell to a mesenchymal cell type is important because that change plays an essential role in cancer metastasis," said senior author Mien-Chie Hung, Ph.D., professor and chair of MD Anderson's Department of Molecular and Cellular Oncology.

Les cellules mesenchymales sont des cellules souches mobiles adultes qui peuvent se reproduire elles-mêmes et se différencier en une variété de cellules types "bloquer cette conversion à partir des cellules épithéliales est important parce que ça change des choses dans un processus essentielles de la métastase des cellules" selon Mien-chie Hung.

Cancer treatment potential

"We found that p53 activates the micro RNA miR-200c, which forces cells that have taken on stem cell traits to revert to epithelial form," Hung said. "Activating this pathway has therapeutic potential to target tumor-initiating cells that have stem cell characteristics."

"Nous avons découvert que p53 active le micro Arn miR-200c, ce qui force les cellules qui ont changé de revenir à la forme épithélial" dit Hung " Activer ce chemin cellulaire a un potentiel thérapeuthique pour cibler les cellules initiatrices de tumeurs qui ont des caractéristiques de cellules souches.

Research has shown that about 80 percent of all solid tumors begin in the epithelial cells. However, 90 percent of cancer deaths are caused by metastasis, the progression and spread of the disease to other organs.

The epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and its opposite process play important roles in embryonic development. Research has connected EMT activation to cancer progression and metastasis. Recent studies tie EMT to gain of stem cell traits in normal and transformed cells.

La transition épithélial à mésenchémial (EMT) et son inverse joue un rôle important dans le processus du développement embryonnaire . La recherche a aussi fait le lien entre cette transition EMT et l'activation du cancer et de sa progression. De récentes études lie EMT à l'acquisition de caractéristiques de cellules souches dans les cellules normales et transformées.

Cell status depends on p53, miR-200c levels

A series of experiments established that the p53 protein activates the miR-200c gene to produce the microRNA and that expression of the protein and miR-200c moved up and down together.

Une séries d'expériences a établi que la protéine p53 active le gène miR-200c pour produire le microArn et que l'expression de la protéine et du micro ARN 200c montent ou descendent ensemble.

•Knockout experiments in normal breast epithelial cells consistently showed that p53 expression stifled the EMT transition.

•Cells with reduced p53 changed into mesenchymal-like cells.

•When miR-200c was overexpressed in cells with low levels of p53, the cells took on epithelial characteristics, indicating that p53 uses the microRNA to block or reverse the transition to mesenchymal-type cells.

•Mutated p53 failed to produce miR-200c, increasing stem cells in the cell culture.

•Tissue array analysis of gene expression in 106 human breast tumor samples showed that low p53 expression correlated with higher expression of two genes associated with EMT. Increased p53 raised levels of miR-200c and the expression of a gene associated with epithelial status.

Mutations of p53 occur in more than half of cancers and loss of p53 activity correlates with poor prognosis in several cancer types. Restoring functions lost by p53 mutation by re-expressing miR-200c might be a good therapeutic strategy for treatment of p53-deficient tumors, Hung said.

lire aussi la réactivation du gène p53
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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeMar 7 Déc 2010 - 23:54

Le gène p53 et le gène TP53 307186

A pioneering clinical trial is testing the effectiveness in leukemia of a small molecule that shuts down MDM2, a protein that can disable the well-known tumor suppressor p53.

Un essai clinique est en train de tester l'efficacité d'une petite molécule qui annule l'effet de MDM2 dans la leucémie, MDM2 étant une protéine qui peut désactiver p53, un suppresseur de tumeur connu.


Michael Andreeff, M.D., Ph.D., professor of Medicine and chief of Molecular Hematology and Therapy in the Department of Leukemia at The University of Texas MD Anderson Cancer Center, presented preliminary results of this ongoing Phase I study at the 52nd Annual Meeting of the American Society of Hematology. The clinical trial is under way at MD Anderson and five other sites in the United States and United Kingdom.

The first-in-class drug has shown clinical activity in some patients and been well-tolerated, Andreeff said.

Le médicament premier dans son groupe a montré de l'activité clinique pour quelques patients et a été bien toléré.

Andreeff has been researching the interaction between MDM2 and p53 for five years. He says he believes this study may lead to an effective new way to fight some types of cancer with fewer side effects.

"P53 can be activated by chemotherapy or radiation, but both of these therapies carry risks of causing secondary tumors," he said. "If we can activate this tumor-suppressor with a method that is non-genotoxic and does not cause damage to a patient's DNA, we may be able to help avoid secondary tumors caused by other treatments."


Too much MDM2 degrades p53


Normally, p53 halts the division of defective cells and forces them to commit suicide or lose the ability to reproduce. However, the tumor suppressor is disabled in many types of cancer, often because of gene mutations or defective signaling.

While mutations of the TP53 gene are rare in cancers of the blood, the p53 protein may be degraded by other factors, including high levels of MDM2, which binds to p53 and orchestrates its degradation.

La protéine p53 peut être dégadé par MDM2 qui se lie avec elle et orchestre sa dégradation.

Previous research has suggested that p53 activation by disrupting the binding of MDM2 to p53 may be a novel strategy for cancer therapy. In preclinical studies, small-molecule MDM2 antagonists called Nutlins were found to be effective in solid tumors, leukemia and lymphoma.

cela pourrait être une nouvelle stratégie pour combattre le cancer. Des études ont déja montré que de petits antagonistes de MDM2 appelés Nutlins s'étaient montrés efficace dans des tumeurs de leucémie et de lymphome.

The drug used in this study, RG7112, a novel small molecule being developed by Roche, is a member of the Nutlin family.

Le médicament utilisé dans cette étude était RG7112 une petite molécule développé par ROche.


Clinical effects seen


Patients with relapsed or refractory acute or chronic leukemia were given RG7112 orally each day for 10 days, followed by 18 days of rest. Forty-seven patients, including 27 with acute myeloid leukemia (AML), have been treated to date.

There has been evidence of clinical activity, and one patient with AML has been leukemia-free for nine months. Reductions in lymph node and spleen size, as well as in circulating leukemia cells, were seen in chronic lymphocytic leukemia (CLL) and small lymphocytic lymphoma (SLL).

"RG7112 has been well tolerated, and we've seen some effectiveness," Andreeff said. "So far it has done exactly what we thought it would. This gives us evidence it can be used in patients, is well-tolerated and can be given in dosages that can escalate to a point that shows a higher response rate."


Next steps


Enrollment in this study is ongoing and will be updated. Future single-agent and combination studies of RG7112 in leukemias are planned.

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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitimeVen 4 Juin 2010 - 12:00

About HDM2/p53 Inhibition

Inhibiting the interaction between p53 and HDM2 (human double minute 2, and its murine counterpart, MDM2) is a very promising approach to restoring the natural tumor suppression function of the p53 protein.

Inhiber l'interaction entre p53 et HDM2 est une approche très prometteuse pour restaurer la fonction naturelle de p53 qui est de supprimer les tumeurs.

The p53 tumor suppressor is a principal mediator of growth arrest, senescence, and apoptosis in response to cellular damage. It is called the "guardian of the genome" because of its role in controlling the cell cycle and monitoring the integrity of the genome. HDM2 is the principal cellular antagonist of p53, acting to limit the p53 growth-suppressive function. Loss of p53 function is involved in 50 percent of cancers, either through mutation, overexpression or amplification of HDM2 in wild-type p53 tumors.


Le suppresseur p53 est le principal médiateur de l'Arrêt de la croissance, de la sénécence et de l'apoptose en réponse aux dommages cellulaires. Il est appelé le gardien du génome parce que son rôle est de controler le cycle de la cellule et de monitorer l'intégrité du génome. MDM2 est la prinipale cellule antagoniste à p53, elle agit pour liimiter la fonction de suppression de croissance de p53. La perte de p53 est impliquée dans 50% des cancers soit à travers la mutation, la surexpression de HDM2 dans les tumeurs impliquants p53.


Dernière édition par Denis le Sam 22 Nov 2014 - 9:22, édité 1 fois
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MessageSujet: Re: Le gène p53 et le gène TP53   Le gène p53 et le gène TP53 Icon_minitime

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