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 Le gène YAP.

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Denis
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MessageSujet: Re: Le gène YAP.   Sam 6 Fév 2016 - 13:22




La division cellulaire a parfois des ratés. Une erreur au cours de l'étape finale de la division peut induire la fusion des cellules filles et engendrer une cellule possédant toutes ses organelles en double, y compris le noyau. On parle alors de cellules tétraploïdes1. Heureusement, un facteur de transcription, p53, est activé dans ces cellules et les empêche de proliférer. Mais comment la fusion des cellules filles peut-elle activer p53 ? Et, incidemment, comment certaines cellules tétraploïdes échappent-elles à ce mécanisme ? La question est d'importance car le développement de plus d'un tiers des cancers est associé à un doublement des génomes. Longtemps les chercheurs ont pensé que ce mécanisme de contrôle était dû à la quantité excessive d'ADN dans ces cellules.



Combinant plusieurs approches in vitro, une collaboration franco-américaine impliquant le CEA-IRTSV vient de montrer que p53 est activé par l'intermédiaire du système Hippo. Or, cette voie de signalisation, impliquée dans le contrôle de la croissance cellulaire et la suppression des tumeurs, est sensible à des signaux mécaniques. Justement, les chercheurs ont constaté que la présence de deux centrosomes2, au lieu d'un, dans les cellules tétraploïdes diminue leur contractilité, ce qui suffit à déclencher la voie Hippo. Ils ont confirmé ces résultats par une expérience d'évolution in vitro qui consistait à induire la tétraploïdie dans des cellules d'épithélium rétinal humain3 puis à trier les rares d'entre elles qui s'engageaient dans plusieurs cycles de division successifs. Résultat : ces rescapées ont échappé à Hippo, et donc à p53, car elles ont perdu leur centrosome surnuméraire.

Les mécanismes bloquant la division des cellules tétraploïdes sont donc précisés. L'élément déclencheur n'est pas dans le noyau mais dans la contraction du cytoplasme. Cependant, la façon dont le nombre de centrosomes module la production de force dans la cellule reste à élucider.




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The Hippo pathway was originally identified and named through screening for mutations in Drosophila, and the core components of the Hippo pathway are highly conserved in mammals. In the Hippo pathway, MST1/2 and LATS1/2 regulate downstream transcription coactivators YAP and TAZ, which mainly interact with TEAD family transcription factors to promote tissue proliferation, self-renewal of normal and cancer stem cells, migration, and carcinogenesis. The Hippo pathway was initially thought to be quite straightforward; however, recent studies have revealed that YAP/TAZ is an integral part and a nexus of a network composed of multiple signaling pathways. Therefore, in this review, we will summarize the latest findings on events upstream and downstream of YAP/TAZ and the ways of regulation of YAP/TAZ. In addition, we also focus on the crosstalk between the Hippo pathway and other tumor-related pathways and discuss their potential as therapeutic targets.

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La voie Hippo a été identifiée et nommée par le dépistage de mutations chez la drosophile, et les composants de base de la voie Hippo sont hautement conservée chez les mammifères. Dans la voie Hippo, MST1 / 2 et LATS1 / 2 régulent en aval des co-activateurs de transcription YAP et TAZ, qui interagissent principalement avec des facteurs de transcription de la famille TEAD pour promouvoir la prolifération du tissu, l'auto-renouvellement des cellules normales et cancéreuses souches, la migration et la carcinogenèse. La voie Hippo a d'abord été pensé pour être très simple; Cependant, des études récentes ont révélé que YAP / TAZ est une partie intégrante et un lien d'un réseau composé de multiples voies de signalisation. Par conséquent, dans cette revue, nous allons résumer les dernières découvertes sur les événements en amont et en aval de YAP / TAZ et les moyens de régulation de YAP / TAZ. En outre, nous nous concentrons également sur la diaphonie entre la voie Hippo et autres parcours liés à la tumeur et de discuter de leur potentiel en tant que cibles thérapeutiques.

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YAP1

Also known as
YAP; YKI; COB1; YAP2; YAP65

This gene encodes a downstream nuclear effector of the Hippo signaling pathway which is involved in development, growth, repair, and homeostasis. This gene is known to play a role in the development and progression of multiple cancers as a transcriptional regulator of this signaling pathway and may function as a potential target for cancer treatment. Alternative splicing results in multiple transcript variants encoding different isoforms. [provided by RefSeq, Aug 2013]

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Ce gène code un effecteur nucléaire en aval de la voie de signalisation Hippo qui est impliquée dans le développement, la croissance, la réparation et l'homéostasie. Ce gène est connue pour jouer un rôle dans le développement et la progression des cancers multiples en tant que régulateur de la transcription de cette voie de signalisation et peut fonctionner comme une cible potentielle pour le traitement du cancer. résultats alternatifs d'épissage dans la transcription de multiples variantes codant pour différentes isoformes. [Fournies par RefSeq, août 2013]

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Denis
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MessageSujet: Re: Le gène YAP.   Mar 6 Mai 2014 - 21:31

Une équipe de recherche de Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center indique que l'inhibition d'une seule protéine arrête complètement la croissance du cancer du pancréas.

Leur étude, qui sera publié 6 mai à Science Signaling, démontre dans des modèles animaux et dans les cellules cancéreuses humaines, que supprimer la protéine associée Yap (YAP ) n'a pas empêché le cancer du pancréas de se développer dans un premier temps, mais il a cessé toute poursuite de la croissance.

"Nous pensons que c'est le vrai talon d'achille du cancer du , parce que en assommant Yap, on écrase ce cancer très agressif. Cela semble être le commutateur critique qui favorise la croissance du cancer et la progression», explique le chercheur de l'étude supérieur, Chunling Yi , Ph.D., professeur adjoint d'oncologie à Georgetown Lombardi .

Yi a ajouté que parce Yap est surexprimé dans d'autres cancers, comme les tumeurs du , du et de l' :estomac: , les chercheurs travaillent déjà sur des médicaments à petites molécules qui inhibent l'activité de la protéine et ses molécules de partenariat.

L'étude a été menée dans des modèles murins de pancréas adénocarcinome canalaire ( PDAC ), qui représente tous les cancers du pancréas humains sauf cinq pour cent. Ces souris présentent une mutation dans le gène KRAS , ainsi que d'une mutation dans son gène p53. " Plus de 95 pour cent des patients atteints de cancer du pancréas ont une mutation KRAS et environ 75 pour cent ont une mutation dans p53, de sorte que ces souris fournir un modèle naturel de la maladie humaine,» dit-elle.

Parce qu'il a été très difficile de mettre au point des médicaments qui ciblent soit KRAS ou p53, dans cette étude, les chercheurs ont examiné d'autres cibles thérapeutiques potentiels impliqués dans la croissance incontrôlée du cancer du pancréas .

Ils ont constaté que Yap était surexprimé dans les deux modèles de souris et des échantillons humains de PDAC, et ils ont découvert que la mutation KRAS trouvé dans le cancer pancréatique active Yap. " La mutation KRAS utilise Yap pour que les cellules cancéreuses se développent, l'arrêt de Yap désamorce l'activité du gène muté, " dit Yi.

Yap arrête également l'activité de l'oncogène p53, bien que le lien entre p53 et Yap n'est pas encore connue.

"KRAS et p53 sont deux des gènes les plus mutés dans les cancers humains, notre espoir est que un médicament qui inhibe Yap travaillera chez les patients du cancer du pancréas - qui ont les deux mutations - et dans d'autres cancers avec une ou deux mutations », dit Yi.

J'ai mis le même article dans le fil du cancer du pancréas (2) avec l'article original en anglais.

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Denis
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MessageSujet: Re: Le gène YAP.   Mer 12 Juin 2013 - 12:41

Grâce à une analyse génétique comparative très fouillée des membres d'une même famille qui développaient de nombreux types de cancers, des chercheurs de l'Institut Curie, dirigés par Marc-Henri Stern, ont pu découvrir un gène de prédisposition commun à plusieurs types de cancers, dont le mélanome et le cancer du .

Localisé sur le chromosome 3 et dénommé BAP1, ce gène instable et enclin aux mutations était déjà connu pour prédisposer à des cancers des yeux et de la plèvre.

Jusqu'à présent, malgré leurs investigations sur cette famille,  les chercheurs n'étaient pas parvenus à repérer des altérations dans les gènes de prédisposition déjà répertoriés et connus pour augmenter les risques de cancer.

Mais les scientifiques ont fini par découvrir qu'une mutation sur le gène BAP1 était bien à l'origine de cette prédisposition pour différents types de cancers.

Les chercheurs ont pu confirmer leur découverte par l'analyse des tumeurs rénales familiales : dans des cellules malignes, seule la copie mutée et non fonctionnelle du gène BAP1 a été retrouvée.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

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Dernière édition par Denis le Mer 7 Mai 2014 - 13:52, édité 1 fois
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MessageSujet: Le gène YAP.   Jeu 10 Aoû 2006 - 11:31

Les chercheurs ont découvert le nouveau rôle d'un gène qui aiderait le cancer dans le cancer du du  et d'autres formes de cancer. Leur découverte est à l'effet que le gène YAP peut transformer des cellules épithéliales et ouvre la porte à comprendre comment un chemin de contrôle de la cellule nouvellement découvert découvert dans la mouche à fruit peut être important dans le développement de cancers humains.


"Nous avons chercher à partir de l'ADN d'un cancer du sein pour les amplifications qui sont associées au développement de la tumeur. Ce travail d'identification est important pour découvrir les nouveaux chemin de contrôle qui conduisent la cellule à devenir cancéreuses" dit Daniel Haber.


Dernière édition par Denis le Sam 17 Mai 2014 - 16:12, édité 4 fois
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MessageSujet: Re: Le gène YAP.   Aujourd'hui à 14:09

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