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 Le cancer du sein triplement négatif. (2)

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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif. (2)   Ven 6 Juil 2018 - 17:22

IMpassion130: Atezolizumab Plus Nab-Paclitaxel in Metastatic or Locally Advanced Triple-Negative Breast Cancer

By The ASCO Post
Posted: 7/5/2018 2:08:51 PM
Last Updated: 7/5/2018 2:08:51 PM
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The phase III IMpassion130 study has met its co-primary endpoint of progression-free survival (PFS). Results demonstrated that the combination of atezolizumab (Tecentriq) plus nab-paclitaxel (Abraxane) as first-line treatment significantly reduced the risk of disease worsening or death in patients with metastatic or unresectable locally advanced triple-negative breast cancer. Overall survival (OS) is encouraging in the programmed cell death-ligand 1 (PD-L1)–positive population at this interim analysis, and follow up will continue until the next planned analysis.

Safety in the atezolizumab plus nab-paclitaxel arm appeared consistent with the known safety profiles of the individual medicines, and no new safety signals were identified with the combination. Results will be presented at an upcoming medical meeting, and will be submitted to global health authorities, including the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA).

“IMpassion130 is the first positive phase III immunotherapy study in triple-negative breast cancer, an aggressive disease with limited treatment options,” said Sandra Horning, MD, Chief Medical Officer and Head of Global Product Development at Genentech. “Highly encouraged by these results, we plan to submit to authorities globally with the aim of bringing this combination to people with triple-negative breast cancer as soon as possible.”

More About the IMpassion130 Study

The IMpassion130 study is a phase III, multicenter, randomized, double-blind study evaluating the efficacy, safety, and pharmacokinetics of atezolizumab and nab-paclitaxel compared with placebo in combination with nab-paclitaxel in people with locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer who have not received prior systemic therapy for metastatic breast cancer. The study enrolled 902 people who were randomized equally (1:1). The co-primary endpoints were PFS per investigator assessment (RECIST 1.1) and OS. PFS and OS were assessed in all randomized participants (intention-to-treat [ITT]) and in those whose disease expressed the PD-L1 protein. Secondary endpoints included objective response rate, duration of response, and time to deterioration in Global Health Status/Health-Related Quality of Life.

During the treatment duration, people in arm A received atezolizumab at a fixed dose of 840 mg via intravenous (IV) infusion on days 1 and 15 of each 28-day cycle and nab-paclitaxel at a dose of 100 mg/m2 via IV infusion on days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle. Nab-paclitaxel was administered for a target of at least 6 cycles, with no maximum. Participants received both agents until unacceptable toxicity or disease progression.

Arm B received nab-paclitaxel at a dose of 100 mg/m2 via IV infusion on days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle. Nab-paclitaxel was administered for a target of at least 6 cycles, with no maximum, and placebo was administered via IV infusion on days 1 and 15 of each 28-day cycle. Participants received both agents until unacceptable toxicity or disease progression.

The content in this post has not been reviewed by the American Society of Clinical Oncology, Inc. (ASCO®) and does not necessarily reflect the ideas and opinions of ASCO®.

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IMpassion130: Abléolizumab plus nab-paclitaxel dans le cancer du sein triple-négatif métastatique ou localement avancé

Par le poste ASCO
Publié: 7/5/2018 14:08:51
Dernière mise à jour: 7/5/2018 2:08:51
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L'étude IMpassion130 de phase III a atteint son critère d'évaluation principal de la survie sans progression (SSP). Les résultats ont démontré que l'association d'atezolizumab (Tecentriq) et de nab-paclitaxel (Abraxane) en traitement de première intention réduisait significativement le risque d'aggravation de la maladie ou de décès chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif métastatique ou non localement localement avancé. La survie globale (OS) est encourageante dans la population de la cellule-peptide 1 (PD-L1) -positif programmée lors de cette analyse intermédiaire, et le suivi se poursuivra jusqu'à la prochaine analyse prévue.

L'innocuité du bras atezolizumab plus nab-paclitaxel est apparue cohérente avec les profils d'innocuité connus des différents médicaments, et aucun nouveau signal d'innocuité n'a été identifié avec l'association. Les résultats seront présentés lors d'une prochaine réunion médicale, et seront soumis aux autorités sanitaires mondiales, y compris la Food and Drug Administration américaine (FDA) et l'Agence européenne des médicaments (EMA).

«IMpassion130 est la première étude d'immunothérapie de phase III positive dans le cancer du triple négatif, une maladie agressive avec des options de traitement limitées», a déclaré Sandra Horning, MD, médecin en chef et responsable du développement mondial de Genentech. "Fortement encouragés par ces résultats, nous prévoyons de soumettre aux autorités à l'échelle mondiale dans le but d'apporter cette combinaison aux personnes atteintes d'un cancer du sein triple négatif dès que possible."

Plus d'informations sur l'étude IMpassion130

L'étude IMpassion130 est une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle évaluant l'efficacité, l'innocuité et la pharmacocinétique de l'atezolizumab et du nab-paclitaxel par rapport au placebo en association avec le nab-paclitaxel chez des personnes présentant un cancer du localement avancé ou un cancer métastatique triple négatif qui n'ont pas déjà reçu de traitement systémique pour un cancer du sein métastatique. L'étude a recruté 902 personnes qui ont été randomisées de manière égale (1: 1). Les critères d'évaluation principaux étaient la SSP par évaluation de l'investigateur (RECIST 1.1) et la SG. PFS et OS ont été évalués chez tous les participants randomisés (intention de traiter [ITT]) et chez ceux dont la maladie exprimait la protéine PD-L1. Les paramètres secondaires comprenaient le taux de réponse objective, la durée de la réponse et le délai de détérioration de l'état de santé global et de la qualité de vie liée à la santé.

Pendant la durée du traitement, les patients du bras A ont reçu l'atézolizumab à la dose fixe de 840 mg par perfusion intraveineuse (IV) les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours et le nab-paclitaxel à la dose de 100 mg / m2 par perfusion intraveineuse. les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Nab-paclitaxel a été administré pour une cible d'au moins 6 cycles, sans maximum. Les participants ont reçu les deux agents jusqu'à la toxicité inacceptable ou la progression de la maladie.

Le bras B a reçu du nab-paclitaxel à la dose de 100 mg / m2 par perfusion intraveineuse les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Le nab-paclitaxel a été administré pour une cible d'au moins 6 cycles, sans maximum, et le placebo a été administré par perfusion intraveineuse les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Les participants ont reçu les deux agents jusqu'à la toxicité inacceptable ou la progression de la maladie.




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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif. (2)   Mer 20 Juin 2018 - 17:00

Triple-negative breast cancer has no targeted drug therapy and, as such, the only hope for these patients is chemotherapy. Triple-negative breast cancer is aggressive and deadly. Patients are currently treated by chemotherapy but there is no guarantee of success -- and unfortunately, for those that chemotherapy does not work, the survival rate remains only 12 months.

Doctors are turning to combination therapies -- cocktails of drugs -- in an effort to kill the cancer. However there is no reliable way to predict which combinations, amongst hundreds, will work (and work quickly) for an individual patient with triple-negative breast cancer.

Monash researchers have used genetic and treatment data from triple-negative cancer cells grown in the lab and from hundreds of patients world-wide to develop a computer program, which has revealed a previously unknown combination of drugs that may be the answer to the disease. Writing in the journal PLOS Computational Biology, Dr Lan Nguyen from the Monash Biomedicine Discovery Institute and his team believe the computer model will eventually become an app that clinicians can use to match the best combinations of drugs for individual patients who present with the disease.

Triple-negative breast cancer cells can develop resistance to a single targeted drug within days, sometimes hours -- largely by re-routing the signaling pathways within the cells.

"It's similar to when there's a car accident, and the traffic manages to re-route itself around it without causing gridlock," Dr Nguyen said.

"But how exactly these cancer cells find new routes to avoid the drug effect remains largely unknown," he added.

The Monash team, in collaboration with colleagues at the Weizmann Institute in Israel, have characterised a key signaling network that drives the growth of triple-negative breast cancers and developed a computer model that can predict how the network re-routes in response to a particular drug agent.

This new model and its predictions then allowed them to rank various combinations of drugs as to which are the most likely to defeat the cancer, by blocking the new route undertaken by the cancer cells. Using data from The Cancer Genome Atlas, a database of cancer genes and patient histories run by the National Institutes of Health in the US, the researchers tested their league table of drug combinations to determine their success in people who had survived triple-negative breast cancer.

Importantly they can tell, by examining a patient's genomic and proteomic information and inputting this information into their computer model, who may benefit from this drug combination and who may not -- so that precious time is not lost in treating a patient with the wrong drugs.

The researchers found a previously unknown combination of two drugs that the model predicts could be successful in treating this previously untreatable disease, according to Dr Sungyoung Shin, first author on the paper.

"We hope to have this new combination in clinical trials in two to five years," Dr Nguyen said.

The computer model can be adapted and used to determine effective drug combinations for other serious cancers, such as lung and melanoma, where network re-routing in order evade drug effect has been observed, he added.

The study, co-led by Dr Nguyen (Monash) and Professor Sima Lev (Weizmann), provides an important advancement towards development of personalised treatment for cancer patients.

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Le cancer du sein triple négatif n'a pas de traitement médicamenteux ciblé et, en tant que tel, le seul espoir pour ces patients est la chimiothérapie. Le cancer du sein triple négatif est agressif. Les patients sont actuellement traités par chimiothérapie mais il n'y a aucune garantie de succès - et malheureusement, pour ceux que la chimiothérapie ne fonctionne pas, le taux de survie reste seulement de 12 mois.

Les médecins se tournent vers des thérapies combinées - des cocktails de médicaments - dans le but de tuer le cancer. Cependant, il n'existe aucun moyen fiable de prédire quelles combinaisons, parmi des centaines, fonctionneront (et fonctionneront rapidement) pour un patient individuel avec un cancer du sein triple négatif.

Les chercheurs de Monash ont utilisé des données génétiques et de traitement de cellules cancéreuses triple-négatives cultivées en laboratoire et de centaines de patients dans le monde pour développer un programme informatique qui a révélé une combinaison de médicaments inconnue pouvant être la réponse à la maladie. Dans le journal PLOS Computational Biology, le Dr Lan Nguyen du Monash Biomedicine Discovery Institute et son équipe pensent que le modèle informatique deviendra une application que les cliniciens pourront utiliser pour associer les meilleures combinaisons de médicaments aux patients individuels qui présentent la maladie.

Les cellules cancéreuses du sein triple négatif peuvent développer une résistance à un seul médicament ciblé en quelques jours, parfois quelques heures - en grande partie en réorientant les voies de signalisation dans les cellules.

"C'est comme quand il y a un accident de voiture, et le trafic parvient à se ré-acheminer autour de lui sans causer d'embouteillage", a déclaré le Dr Nguyen.

"Mais comment exactement ces cellules cancéreuses trouvent de nouvelles voies pour éviter l'effet de la drogue était reste largement inconnu", a-t-il ajouté.

L'équipe Monash, en collaboration avec des collègues de l'Institut Weizmann en Israël, a caractérisé un réseau de signalisation clé qui favorise la croissance des cancers du sein triple négatif et a développé un modèle informatique capable de prédire comment le réseau réoriente en réponse à un médicament.

Ce nouveau modèle et ses prédictions leur ont ensuite permis de classer différentes combinaisons de médicaments quant à celles qui sont les plus susceptibles de vaincre le cancer, en bloquant la nouvelle voie empruntée par les cellules cancéreuses. Utilisant les données du Cancer Genome Atlas, une base de données sur les gènes du cancer et les antécédents médicaux des National Institutes of Health aux États-Unis, les chercheurs ont testé leur combinaison de médicaments pour déterminer leur succès auprès des personnes ayant survécu au cancer du triple négatif. .

Surtout, ils peuvent dire, en examinant les informations génomiques et protéomiques d'un patient et en saisissant cette information dans son modèle informatique, qui peuvent bénéficier de cette combinaison de médicaments et qui ne le peuvent pas - pour ne pas perdre de temps précieux à traiter un patient avec les mauvais médicaments. .

Les chercheurs ont découvert une combinaison jusqu'alors inconnue de deux médicaments, que le modèle prédit pourrait être efficace dans le traitement de cette maladie auparavant intraitable, selon le Dr Sungyoung Shin, premier auteur de l'article.

"Nous espérons avoir cette nouvelle combinaison dans les essais cliniques dans deux à cinq ans", a déclaré le Dr Nguyen.

Le modèle informatique peut être adapté et utilisé pour déterminer des combinaisons de médicaments efficaces pour d'autres cancers graves, tels que le et le mélanome , où le réacheminement du réseau afin d'éviter l'effet du médicament a été observé, at-il ajouté.

L'étude, co-dirigée par le Dr Nguyen (Monash) et le professeur Sima Lev (Weizmann), constitue un progrès important vers le développement d'un traitement personnalisé pour les patients atteints de cancer.

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif. (2)   Mer 23 Mai 2018 - 9:43


In a recent study published in the Journal of Clinical Investigation, Mayo Clinic researchers identified that an FDA drug approved for myelodysplastic syndrome may be useful to treat triple-negative breast cancer, which is one of the most aggressive and lethal types of breast cancer.

In this study, Mayo investigators identified that the drug 5-aza-2'-deoxycytidine (decitabine) which is FDA approved for the treatment of certain hematological (blood) cancers, could significantly inhibit the growth of triple-negative breast cancers, and importantly this effect was also seen in tumors resistant to chemotherapy. This response was dependent on the presence of certain critical proteins called DNA methyl transferase proteins that are present in only a subset of triple negative breast cancers. This provides a way to identify which patients could benefit from this therapy.

"There is a great need to identify additional treatment options for triple-negative breast cancer, which is one of the most difficult to treat subtypes of breast cancer," says Mayo researcher Liewei Wang, M.D., Ph.D. "The study is a demonstration that we can take advantage of many existing FDA approved drugs to expand their usage by better understanding the mechanisms of how they work and applying them to other cancers."

This study was part of the ongoing work from the Breast Cancer Genome-Guided Therapy (BEAUTY) study, co-led by Matthew Goetz, M.D., a Mayo medical oncologist and Judy Boughey, M.D., a Mayo breast surgeon. The BEAUTY study generated patient derived xenografts (immortalizing breast tumor cells) from patients with breast cancer treated with chemotherapy.

"Patients whose tumor does not respond well to chemotherapy are known to be at significantly increased risk of recurrent breast cancer and death," says Dr. Boughey. "Therefore our focus is to identify new treatment options for these patients."

In the living xenografts from BEAUTY, Mayo investigators found that when DNA methyl transferase proteins were present, decitabine showed an effect in triple-negative breast cancer at a low therapeutic dose. The low doses would result in less toxicity and might allow the drug to be used for a longer time, all of which might help to achieve greater therapeutic efficacy.

According to Dr. Goetz, plans are underway to prospectively study the impact of decitabine in a prospective clinical trial, called BEAUTY2, which is focused on women with triple negative breast cancer that is resistant to chemotherapy.


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Dans une récente étude publiée dans le Journal of Clinical Investigation, les chercheurs de Mayo Clinic ont identifié qu'un médicament approuvé par la FDA pour le syndrome myélodysplasique peut être utile pour traiter le cancer du sein triple négatif, l'un des types de cancer du sein les plus agressifs.

Dans cette étude, les chercheurs de Mayo ont identifié que la 5-aza-2'-désoxycytidine (décitabine), médicament approuvé par la FDA pour le traitement de certains cancers hématologiques (sanguins), pouvait inhiber significativement la croissance des cancers du sein triple négatif, et surtout cet effet a également été observé dans les tumeurs résistantes à la chimiothérapie. Cette réponse dépendait de la présence de certaines protéines critiques appelées protéines de l'ADN méthyltransférase qui ne sont présentes que dans un sous-ensemble des cancers du sein triple négatif. Ceci fournit un moyen d'identifier quelles patientes pourraient bénéficier de cette thérapie.

"Il existe un grand besoin d'identifier des options de traitement supplémentaires pour le cancer du sein triple négatif, qui est l'un des sous-types de cancer du sein les plus difficiles à traiter", explique Liewei Wang, Ph.D. "L'étude est une démonstration que nous pouvons tirer parti de nombreux médicaments existants approuvés par la FDA pour élargir leur utilisation en mieux comprendre les mécanismes de leur fonctionnement et de les appliquer à d'autres cancers."

Cette étude faisait partie des travaux en cours de l'étude de thérapie guidée par le génome du cancer du sein (BEAUTY), codirigée par Matthew Goetz, M.D., un oncologue médical Mayo et Judy Boughey, M.D., un chirurgien mammaire Mayo. L'étude BEAUTY a généré des xénogreffes dérivées de patients (cellules tumorales mammaires immortalisantes) chez des patientes atteintes d'un cancer du sein traité par chimiothérapie.

"Les patientes dont la tumeur ne répond pas bien à la chimiothérapie sont connus pour avoir un risque significativement accru de cancer du sein récurrent", explique le Dr Boughey. "Par conséquent, notre objectif est d'identifier de nouvelles options de traitement pour ces patientes."

Dans les xénogreffes vivantes de BEAUTY, les chercheurs de Mayo ont découvert que lorsque des protéines d'ADN méthyltransférase étaient présentes, la décitabine présentait un effet sur le cancer du sein triple négatif à faible dose thérapeutique. Les faibles doses entraîneraient une toxicité moindre et pourraient permettre une utilisation prolongée du médicament, ce qui pourrait contribuer à une plus grande efficacité thérapeutique.

Selon le Dr Goetz, des projets sont en cours pour étudier prospectivement l'impact de la décitabine dans un essai clinique prospectif, baptisé BEAUTY2, qui cible les femmes atteintes d'un cancer du sein triple négatif résistant à la chimiothérapie.

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif. (2)   Ven 2 Mar 2018 - 18:18

Toujours en 2016, l’équipe du Professeur Jean-Paul Borg, du Centre de recherche en cancérologie de Marseille, a découvert que la forte capacité à former des métastases dans certains cancers du sein appelés « Triple-négatifs » est liée à l’activité d'une protéine nommée Prickle1. Ces chercheurs ont découvert que ces cellules des cancers « triple-négatifs » produisent deux à trois fois plus de protéine Prickle1 que des cellules de cancer du sein classiques.

Ils ont ensuite élucidé toute une cascade moléculaire qui implique les protéines Prickle1, Mink et Rictor et agit finalement sur l’enzyme AKT, qui va favoriser la dissémination des cellules cancéreuses. Ces chercheurs ont enfin montré, chez la souris, qu’en empêchant l'expression du gène codant Prickle1, on obtenait à la fois une forte réduction du volume de la tumeur primaire et une diminution allant jusqu’à 95 % du nombre de métastases pour ce type agressif de cancer. S’appuyant sur ces résultats, cette équipe travaille à présent sur un projet, avec un laboratoire pharmaceutique, pour développer un médicament capable de bloquer l'activité de Mink1 et de l’enzyme AKT.

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif. (2)   Dim 11 Fév 2018 - 15:29

Cleveland Clinic researchers have published findings in Nature Communications on a new stem cell pathway that allows a highly aggressive form of breast cancer -- triple-negative breast cancer -- to thrive.

Hormone therapy for breast cancer blocks cancer cells from interacting with hormones such as estrogen and progesterone, which fuel the cancer cells to grow and spread. However, triple-negative breast cancer cells lack the receptors needed to bind to these hormones and growth factors. Without such receptors, typical therapy does not work, contributing to poor survival rates for women with this subtype of breast cancer.

Cleveland Clinic Lerner Research Institute researchers believe that an aggressive population of cancer cells, called cancer stem cells, is at the heart of why many cancers, including triple-negative breast cancer, are challenging to treat. Cancer stem cells self-replicate, rapidly grow and spread, and change their phenotype in response to the tumor environment.

The new study, led by Justin Lathia, Ph.D., and Ofer Reizes, Ph.D., identifies a never-before described survival pathway in cancer stem cells that may serve as a potential target for new triple-negative breast cancer therapies.

"Triple-negative breast cancer is resistant to treatment and has a high recurrence rate," Reizes said. "This aggressive subtype accounts for about 15-20 percent of breast cancers. Our findings are at an early stage but we are hopeful that targeting these cancer stem cells will lead to new treatments to allow women to be treated successfully and improve their outcomes."

The team studied a protein called connexin 26 (Cx26), which belongs to the connexin class of proteins. While once believed to suppress tumors, recent research suggests that connexins may actually support tumor progression by aiding in cell-to-cell communication.

The researchers compared healthy breast tissue to triple-negative breast cancer tissue and found that Cx26 is the most highly expressed connexin in diseased tissue vs. normal breast tissue. They also observed that Cx26 levels are higher in cancer stem cells than non-cancer stem cells and that the protein is expressed inside the cell rather than on the cell surface. The researchers also found that Cx26 is linked to two other proteins known to independently promote tumor maintenance and growth.

"Additional research is needed, but this discovery suggests that inhibiting Cx26 and the related pathway may be a promising new strategy for stopping or preventing triple-negative breast cancer stem cells from self-renewing and spreading," Lathia said. "It may also offer a target for diagnostic testing that helps clinicians predict health outcomes and relapse-free survival for patients with a specific cancer type."

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Des chercheurs de la Cleveland Clinic ont publié des résultats dans Nature Communications sur une nouvelle voie des cellules souches qui permet à une forme très agressive de cancer du sein - le cancer du sein triple négatif - de prospérer.

L'hormonothérapie du cancer du sein empêche les cellules cancéreuses d'interagir avec des hormones comme l'œstrogène et la progestérone, qui stimulent la croissance et la propagation des cellules cancéreuses. Cependant, les cellules de cancer du sein triple négatif n'ont pas les récepteurs nécessaires pour se lier à ces hormones et facteurs de croissance. Sans de tels récepteurs, la thérapie typique ne fonctionne pas, contribuant à de faibles taux de survie pour les femmes avec ce sous-type de cancer du sein.

Les chercheurs de l'Institut de recherche Lerner de Cleveland Clinic croient qu'une population agressive de cellules cancéreuses, appelées cellules souches cancéreuses, est au cœur de la raison pour laquelle de nombreux cancers, y compris le cancer du sein triple négatif, sont difficiles à traiter. Les cellules souches du cancer s'auto-répliquent, se développent rapidement et se propagent, et changent leur phénotype en réponse à l'environnement tumoral.

La nouvelle étude, dirigée par Justin Lathia, Ph.D., et Ofer Reizes, Ph.D., identifie une voie de survie jamais décrite auparavant dans les cellules souches cancéreuses qui pourrait servir de cible potentielle pour de nouveaux traitements contre le cancer du sein triple négatif .

"Le cancer du sein triple négatif est résistant au traitement et a un taux de récurrence élevé", a déclaré Reizes. "Ce sous-type agressif représente environ 15 à 20% des cancers du sein. Nos résultats sont à un stade précoce, mais nous espérons que cibler ces cellules souches cancéreuses conduira à de nouveaux traitements pour permettre aux femmes d'être traitées avec succès et améliorer leurs résultats."

L'équipe a étudié une protéine appelée connexine 26 (Cx26), qui appartient à la classe des connexines. Alors que l'on pensait autrefois qu'elle supprimait les tumeurs, des recherches récentes suggèrent que les connexines peuvent effectivement soutenir la progression de la tumeur en aidant à la communication de cellule à cellule.

Les chercheurs ont comparé le tissu mammaire sain à un tissu de cancer du sein triple négatif et ont trouvé que la Cx26 est la connexine la plus fortement exprimée dans le tissu malade par rapport au tissu mammaire normal. Ils ont également observé que les taux de Cx26 sont plus élevés dans les cellules souches cancéreuses que dans les cellules souches non cancéreuses et que la protéine est exprimée à l'intérieur de la cellule plutôt qu'à la surface cellulaire. Les chercheurs ont également découvert que Cx26 est lié à deux autres protéines connues pour promouvoir de manière indépendante le maintien et la croissance des tumeurs.

"Des recherches supplémentaires sont nécessaires, mais cette découverte suggère que l'inhibition de Cx26 et la voie associée peut être une nouvelle stratégie prometteuse pour arrêter ou empêcher les cellules souches du cancer du sein triple négatif de se renouveler et se propager", a déclaré Lathia. "Il peut également offrir une cible pour les tests de diagnostic qui aide les cliniciens à prédire les résultats de santé et la survie sans rechute pour les patients atteints d'un type de cancer spécifique."

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif. (2)   Jeu 8 Fév 2018 - 11:35

Des chercheurs du Centre de recherches en cancérologie de Toulouse (Laboratoire Métabolisme du cholestérol et innovations thérapeutiques) ont récemment fait une découverte qui pourrait révolutionner les traitements de certains cancers du sein. Selon eux, dans certains types de cancer du sein réfractaires aux traitements actuels, un dérivé du cholestérol serait capable de bloquer la progression des tumeurs.

Chaque année en France, ce sont plus de 54 000 nouveaux cas de cancers du sein qui sont diagnostiqués. Il est d’ailleurs le cancer le plus fréquent chez la femme à ce jour. Cette découverte, c’est un dérivé du cholestérol aux propriétés antitumorales, la dendrogénine A (DDA).

Elle en effet capable de bloquer la prolifération des cellules tumorales, notamment chez les cancers appelés « triples négatifs » (environ 15 à 20 % des cancers), qui touchent en particulier les jeunes femmes et pour lesquels les traitements classiques ne donnent pas de résultats.

Présent dans les cellules saines, ce dérivé du cholestérol se transformait jusque-là dans les cellules cancéreuses en une nouvelle molécule appelée OCDO, qui favorise la prolifération des cellules tumorales. Il fallait alors comprendre ce qui favorisait cette transformation et les chercheurs ont découvert qu’une enzyme en est à l’origine.

"Nous avons vu comment nous pouvions bloquer, par différentes stratégies, la production d’OCDO qui favorise la progression tumorale", précise l'étude. "Cela ouvre des perspectives thérapeutiques dans les cancers où il y en a en grande quantité, comme les cancers du sein “triples négatifs” et pour lesquels aujourd’hui il n’y a pas de traitement ciblé", déclare le chimiste Marc Poirot, un des membres de l’équipe de recherche à l’origine de cette découverte.

L’identification et le mécanisme étant démontrés, il est désormais possible de passer aux essais cliniques, qui devraient avoir lieu dans les deux années à venir avec des équipes médicales de l’Institut universitaire du cancer.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif. (2)   Mer 3 Jan 2018 - 21:21

January 3, 2018

Immunotherapy, which helps the body’s immune system attack cancer, has revolutionized treatment for cancers such as melanoma and leukemia. However, many other kinds of cancer remain resistant. A new study led by researchers at The Ottawa Hospital and the University of Ottawa suggests that a combination of two immunotherapies (oncolytic viruses and checkpoint inhibitors) could be much more successful in treating breast cancer and possibly other cancers. Their study, which uses mouse models, is published in Science Translational Medicine.

“It was absolutely amazing to see that we could cure cancer in most of our mice, even in models that are normally very resistant to immunotherapy,” said Dr. Marie-Claude Bourgeois-Daigneault, lead author of the study and a postdoctoral fellow in Dr. John Bell’s group at The Ottawa Hospital and the University of Ottawa. “We believe that the same mechanisms are at work in human cancers, but further research is needed to test this kind of therapy in humans.”

In the current study, the researchers focused on “triple negative” breast cancer, which is the most aggressive and difficult-to-treat kind of breast cancer.

The researchers studied three mouse models of triple negative breast cancer, and found that all were resistant to a checkpoint inhibitor which is commonly used to treat other kinds of cancer. They also found that while an oncolytic virus called Maraba could replicate inside these cancers and help the mouse’s immune system recognize and attack the cancer, the virus alone had minimal impact on overall survival.

The researchers then tested the virus and checkpoint inhibitor together in models that mimic the metastatic spread of breast cancer after surgery, which is very common in patients. They found that this combination cured 60 to 90 percent of the mice, compared to zero for the checkpoint inhibitor alone and 20 to 30 percent for the virus alone. In these models, the virus was given before the surgery and the checkpoint inhibitor was given after.

“Our immune system is constantly trying to recognize and kill cancer cells, but the cancer cells are always trying to hide from it,” explained Dr. Bell, senior scientist at The Ottawa Hospital and professor at the University of Ottawa. “When you infect a cancer cell with a virus, it raises a big red flag, which helps the immune system recognize and attack the cancer. But in some kinds of cancer this still isn’t enough. We found that when you add a checkpoint inhibitor after the virus, this releases all the alarms and the immune system sends in the full army against the cancer.”

A recently-published clinical trial confirmed that oncolytic viruses and checkpoint inhibitors have potential for treating melanoma, but this is the first study to show the potential in breast cancer. It is also the first study to test viruses and checkpoint inhibitors in a surgery and metastasis model, which is particularly relevant for patients.

Ongoing clinical trials are testing oncolytic viruses (including Maraba) in combination with checkpoint inhibitors in people with cancer. People who are interested in these trials at The Ottawa Hospital can read these frequently asked questions.

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L'immunothérapie, qui aide le système immunitaire à attaquer le cancer, a révolutionné le traitement des cancers tels que le mélanome et la leucémie. Cependant, de nombreux autres types de cancer restent résistants. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Hôpital d'Ottawa et de l'Université d'Ottawa suggère qu'une combinaison de deux immunothérapies (virus oncolytiques et inhibiteurs de point de contrôle) pourrait être beaucoup plus efficace dans le traitement du cancer du sein et possiblement d'autres cancers. Leur étude, qui utilise des modèles murins, est publiée dans Science Translational Medicine.

«C'était absolument incroyable de voir que nous pouvions guérir le cancer chez la plupart de nos souris, même dans des modèles qui sont normalement très résistants à l'immunothérapie», a déclaré le Dr Marie-Claude Bourgeois-Daigneault, auteur principal de l'étude et boursier postdoctoral. Le groupe du Dr John Bell à l'Hôpital d'Ottawa et à l'Université d'Ottawa. "Nous croyons que les mêmes mécanismes sont à l'œuvre dans les cancers humains, mais d'autres recherches sont nécessaires pour tester ce type de thérapie chez les humains."

Dans la présente étude, les chercheurs se sont concentrés sur le cancer du sein «triple négatif», qui est le type de cancer du sein le plus agressif et le plus difficile à traiter.

Les chercheurs ont étudié trois modèles murins de cancer du sein triple négatif et ont constaté que tous étaient résistants à un inhibiteur de point de contrôle qui est couramment utilisé pour traiter d'autres types de cancer. Ils ont également constaté que même si un virus oncolytique appelé Maraba pouvait se répliquer à l'intérieur de ces cancers et aider le système immunitaire de la souris à reconnaître et à attaquer le cancer, le virus seul avait un impact minime sur la survie globale.

Les chercheurs ont ensuite testé le virus et l'inhibiteur de point de contrôle ensemble dans des modèles qui imitent la propagation métastatique du cancer du sein après la chirurgie, ce qui est très fréquent chez les patients. Ils ont trouvé que cette combinaison guérissait 60 à 90 pour cent des souris, comparé à zéro pour l'inhibiteur de point de contrôle seul et 20 à 30 pour cent pour le virus seul. Dans ces modèles, le virus a été administré avant la chirurgie et l'inhibiteur du point de contrôle a été administré après.

«Notre système immunitaire essaie constamment de reconnaître et de tuer les cellules cancéreuses, mais les cellules cancéreuses essaient toujours de s'en cacher», a expliqué le Dr Bell, chercheur principal à L'Hôpital d'Ottawa et professeur à l'Université d'Ottawa. "Lorsque vous infectez une cellule cancéreuse avec un virus, cela déclenche un grand drapeau rouge qui aide le système immunitaire à reconnaître et à attaquer le cancer. Mais dans certains types de cancer, cela ne suffit toujours pas. Nous avons constaté que lorsque vous ajoutez un inhibiteur de point de contrôle après le virus, cela libère toutes les alarmes et le système immunitaire envoie toute l'armée contre le cancer. "

Un essai clinique récemment publié a confirmé que les virus oncolytiques et les inhibiteurs de point de contrôle ont le potentiel de traiter le mélanome, mais il s'agit de la première étude à montrer le potentiel pour le cancer du sein. C'est aussi la première étude à tester des virus et des inhibiteurs de point de contrôle dans un modèle de chirurgie et de métastase, ce qui est particulièrement pertinent pour les patients.

Des essais cliniques en cours testent des virus oncolytiques (y compris Maraba) en association avec des inhibiteurs de point de contrôle chez les personnes atteintes de cancer. Les personnes qui s'intéressent à ces essais à L'Hôpital d'Ottawa peuvent lire ces questions fréquemment posées.






Multimedia: http://bit.ly/2BEPVRy.


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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif. (2)   Lun 18 Déc 2017 - 18:45

The most lethal form of breast cancer could have a new treatment option, according to new research out of the Case Comprehensive Cancer Center at Case Western Reserve University School of Medicine. In the Proceedings of the National Academy of Sciences, researchers showed triple-negative breast cancer cells are highly vulnerable to interferon-β -- a potent antimicrobial that also activates the immune system. The new study shows interferon-β impairs breast cancer cells' ability to migrate and form tumors. The study also suggests interferon-β treatment could improve outcomes for certain breast cancer patients.

"We demonstrate that interferon-β reverses some of the more aggressive features of triple-negative breast cancer, which are responsible for metastasis and therapy-failure," said Mary Doherty, first author and pathology graduate student at Case Western Reserve School of Medicine. "Moreover, we found that evidence of interferon-β in triple-negative breast cancer tumors correlates with improved patient survival following chemotherapy."

Doherty's advisor, Mark Jackson, PhD, associate professor of pathology and associate director for training and education, Case Comprehensive Cancer Center at Case Western Reserve University School of Medicine, is senior author on the study. The study team also included researchers from Cleveland Clinic Lerner Research Institute, University Hospitals Cleveland Medical Center, Stanford University School of Medicine, and other members of the Case Comprehensive Cancer Center.

Triple-negative breast cancer is one of the deadliest, most aggressive forms of breast cancer. It spreads rapidly and is resistant to many available chemotherapies. Even when therapies appear successful, tumors often recur. Said Doherty, "While chemotherapy kills the majority of tumor cells, it fails to eliminate a sub-set of cancer cells, called cancer stem cells. The survival of these cancer stem cells following therapy is believed to be responsible for therapy failure in patients."

The new study showed interferon-β directly targets cancer stem cells. In laboratory dishes, regular treatments of interferon-β kept triple-negative breast cancer stem cells from migrating -- the first step in metastasis. Even two days after stopping treatment, dishes with interferon-β added had approximately half the number of migrating stem cells as controls. Cells exposed to interferon-β also lacked markers characteristic of early tumors and failed to aggregate into tumor-like spheres.

The researchers validated their laboratory findings using a breast cancer tissue database. They found elevated interferon-β levels in breast tissue correlated with extended patient survival and lower cancer recurrence rates. Patients with higher interferon-β levels in their breast tissue were approximately 25 percent less likely to experience a recurrence than those with low levels. The authors concluded that interferon-β plays a "positive, critical role" in triple-negative breast cancer outcomes.

The researchers are now studying how interferon-β may modulate the immune system to carry out its anti-cancer effects. They also plan to conduct clinical trials evaluating interferon-β as a new therapeutic option for triple-negative breast cancer, either alone or in combination with traditional chemotherapy. Such a study could require novel methods to deliver interferon-β to breast cancer tumors. Said Doherty, "Our future studies will examine improved methods of interferon-β delivery to the tumor site incorporating nanoparticle technology." Together, the studies could expand treatment options for patients suffering from drug-resistant breast cancers.

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La forme la plus meurtrière du cancer du sein pourrait avoir une nouvelle option de traitement, selon une nouvelle étude réalisée par le Case Comprehensive Cancer Center de l'école de médecine Case Western Reserve University. Dans les Actes de l'Académie nationale des sciences, les chercheurs ont montré que les cellules cancéreuses du sein triple négatif sont très vulnérables à l'interféron-β - un puissant antimicrobien qui active également le système immunitaire. La nouvelle étude montre que l'interféron-β réduit la capacité des cellules cancéreuses du sein à migrer et à former des tumeurs. L'étude suggère également que le traitement par l'interféron-β pourrait améliorer les résultats pour certains patients atteints d'un cancer du sein.

"Nous démontrons que l'interféron-β renverse certaines des caractéristiques les plus agressives du cancer du sein triple négatif, qui sont responsables des métastases et des échecs thérapeutiques", a déclaré Mary Doherty, première étudiante et étudiante diplômée en pathologie à la Case Western Reserve School of Medicine. "En outre, nous avons constaté que l'évidence de l'interféron-β dans les tumeurs du cancer du sein triple négatif est corrélée à l'amélioration de la survie des patients après la chimiothérapie."

Le conseiller de Doherty, Mark Jackson, Ph.D., professeur agrégé de pathologie et directeur adjoint de la formation et de l'éducation, Case Comprehensive Cancer Center à l'École de médecine Case Western Reserve University, est l'auteur principal de l'étude. L'équipe d'étude comprenait également des chercheurs de l'Institut de recherche Cleveland Clinic Lerner, du Centre médical Cleveland des hôpitaux universitaires, de l'École de médecine de l'Université Stanford et d'autres membres du Case Comprehensive Cancer Center.

Le cancer du sein triple négatif est l'une des formes de cancer du sein les plus mortelles et les plus agressives. Il se propage rapidement et résiste à de nombreuses chimiothérapies disponibles. Même lorsque les traitements semblent efficaces, les tumeurs se répètent souvent. «La chimiothérapie tue la majorité des cellules tumorales, mais elle ne parvient pas à éliminer un sous-ensemble de cellules cancéreuses, appelées cellules souches cancéreuses, et la survie de ces cellules souches cancéreuses serait responsable de l'échec du traitement chez les patients. "

La nouvelle étude a montré que l'interféron-β cible directement les cellules souches cancéreuses. Dans les plats de laboratoire, les traitements réguliers de l'interféron-β ont empêché la migration des cellules souches du cancer du sein triple négatif - la première étape de la métastase. Même deux jours après l'arrêt du traitement, les boîtes contenant de l'interféron-β ajouté avaient environ la moitié du nombre de cellules souches migrantes comme témoins. Les cellules exposées à l'interféron-β manquaient également de marqueurs caractéristiques des tumeurs précoces et ne parvenaient pas à s'agréger en sphères de type tumoral.

Les chercheurs ont validé leurs résultats de laboratoire en utilisant une base de données sur les tissus du cancer du sein. Ils ont trouvé des niveaux élevés d'interféron β dans le tissu mammaire corrélés avec une survie prolongée du patient et des taux de récurrence du cancer plus faibles. Les patients présentant des taux d'interféron-β plus élevés dans leur tissu mammaire étaient environ 25% moins susceptibles de présenter une récidive que ceux ayant de faibles taux. Les auteurs ont conclu que l'interféron-β joue un «rôle positif et critique» dans les résultats du cancer du sein triple négatif.

Les chercheurs étudient maintenant comment l'interféron-β pourrait moduler le système immunitaire pour exercer ses effets anticancéreux. Ils prévoient également de mener des essais cliniques évaluant l'interféron-β comme nouvelle option thérapeutique pour le cancer du sein triple négatif, seul ou en association avec une chimiothérapie traditionnelle. Une telle étude pourrait nécessiter de nouvelles méthodes pour administrer l'interféron-β aux tumeurs du cancer du sein. Said Doherty, "Nos futures études examineront des méthodes améliorées de la livraison de l'interféron-β au site tumoral intégrant la technologie des nanoparticules." Ensemble, les études pourraient élargir les options de traitement pour les patients souffrant de cancers du sein résistants aux médicaments.

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif. (2)   Mer 27 Sep 2017 - 22:17

In the hunt for novel treatments against an aggressive form of breast cancer, researchers combined a new protein inhibitor with a chemotherapy drug to create a powerful combination that resulted in cancer cell death.

Triple-negative breast cancer is a subtype that does not express hormone receptor or HER2. It occurs in approximately 15 percent of patients with breast cancer. This subtype tends to be more aggressive and targeted therapeutic treatment options are lacking.

In this work, the drugs studied were each tested separately in triple-negative breast cancer cell lines and in mice with the disease. The researchers then implemented the treatments in combination. The combination produced a synergistic effect that was more effective than either drug alone. The cancer cells treated with the drug combination were less likely to multiply or spread in cell culture and were less viable in an animal model.

Preliminary data had shown that inhibiting proteins called cyclin dependent kinases, or CDKs, might be effective against triple negative breast cancer. In this study, researchers tested a pharmaceutical grade CDK inhibitor called CYC065. Additionally, researchers used the chemotherapy drug eribulin, which had shown promise in prior clinical trials for the treatment of triple-negative breast cancer.

"In this pre-clinical study, we showed that the combination of CYC065 and eribulin had a synergistic effect against the growth and progression of triple-negative breast cancer. New therapeutic targets and treatment strategies are crucial to improve outcomes for women with this aggressive breast cancer subtype," says study author Jacqueline S. Jeruss, M.D., Ph.D., director of the Breast Care Center at the University of Michigan Comprehensive Cancer Center.

From the early days of her career, Jeruss was interested in how signaling pathway alterations could impact the development of breast cancer. What makes a mammary cell change to allow for lactation but then regress when that function is no longer needed? What orchestrates cell regulation to allow for such carefully mediated physiologic changes? And what processes occur over time that cause the cellular deregulation leading to cancer development in certain patients, but not in others?

Her work led her to the implementation of CDK inhibitors for the treatment of triple negative breast cancer. She found that these drugs could help to block the harmful impact of overexpression of cancer promoting cyclin E/CDKs, proteins that were inhibiting the tumor suppressant action of the TGF-beta/SMAD3 pathway. CDK inhibitors can block the impact of cyclin E/CDK action, helping to restore the beneficial effects of the TGF-beta/SMAD3 pathway, and thus facilitating cancer cell death.

In the current study, published in Oncotarget, the combination treatment of the CDK inhibitor CYC065 with the chemotherapy eribulin, resulted in less viable triple negative breast cancer cells, smaller tumor colonies, decreased cell migration, and small tumor size in an animal model.

Researchers also identified specific transcription factors that were impacted by CYC065. These processes likely work together to promote cancer cell death.

"We have begun to identify a network of vulnerable and targetable signaling components within the triple negative cancer cells that can be exploited with CDK inhibitor and chemotherapy treatment to promote triple negative breast cancer cell death," Jeruss says.

The research was done with triple negative breast cancer cells in culture and in an animal model. The next step is for researchers to develop a clinical trial to test the drug combination in patients with triple-negative breast cancer.

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Dans la recherche de nouveaux traitements contre une forme agressive de cancer du sein, les chercheurs ont combiné un nouvel inhibiteur de protéines avec un médicament de chimiothérapie pour créer une combinaison puissante qui a entraîné la mort de cellules cancéreuses.

Le cancer du sein triple négatif est un sous-type qui n'exprime pas le récepteur hormonal ou HER2. Cela se produit chez environ 15% des patients atteints de cancer du sein. Ce sous-type tend à être plus agressif et les options de traitement thérapeutique ciblées manquent.

Dans ce travail, les médicaments étudiés ont chacun été testés séparément dans des lignées de cancer du cancer du sein à triple négatif et chez les souris atteintes de la maladie. Les chercheurs ont ensuite mis en œuvre les traitements en combinaison. La combinaison a produit un effet synergique qui était plus efficace que l'un ou l'autre drogue seule. Les cellules cancéreuses traitées avec la combinaison de médicaments étaient moins susceptibles de se multiplier ou de se propager dans la culture cellulaire et étaient moins viables dans un modèle animal.

Les données préliminaires ont montré que l'inhibition des protéines appelées kinases cyclin-dépendantes, ou CDK, pourrait être efficace contre le cancer du sein triplement négatif. Dans cette étude, les chercheurs ont testé un inhibiteur de CDK de qualité pharmaceutique appelé CYC065. En outre, les chercheurs ont utilisé le médicament chimiothérapeutique eribuline, qui s'avérait prometteur dans des essais cliniques antérieurs pour le traitement du cancer du sein triple négatif.

"Dans cette étude préclinique, nous avons montré que la combinaison de CYC065 et d'eribuline avait un effet synergique contre la croissance et la progression du cancer du sein triple négatif. Les nouvelles cibles thérapeutiques et les stratégies de traitement sont essentielles pour améliorer les résultats chez les femmes avec ce sein agressif sous-type de cancer ", explique l'auteur de l'étude, Jacqueline S. Jeruss, MD, Ph.D., directrice du Breast Care Centre du University of Michigan Comprehensive Cancer Center.

Dès les premiers jours de sa carrière, Jeruss s'intéressait à la façon dont les altérations des voies de signalisation pourraient avoir un impact sur le développement du cancer du sein. Qu'est-ce qui fait le changement de cellule mammaire pour permettre une lactation, mais se retracte lorsque cette fonction n'est plus nécessaire? Qu'est-ce qui orchestre la régulation cellulaire pour permettre de tels changements physiologiques soigneusement médiés? Et quels processus se produisent au fil du temps qui provoquent la déréglementation cellulaire conduisant au développement du cancer chez certains patients, mais pas dans d'autres?

Son travail l'a menée à la mise en œuvre d'inhibiteurs de CDK pour le traitement du cancer du sein triplement négatif. Elle a constaté que ces médicaments pourraient aider à bloquer l'impact néfaste de la surexpression de cancer de la cycline E / CDKs, des protéines qui inhibaient l'action anti-tumoral de la voie TGF-beta / SMAD3. Les inhibiteurs de CDK peuvent bloquer l'impact de l'action de la cycline E / CDK, ce qui permet de restaurer les effets bénéfiques de la voie TGF-beta / SMAD3 et ainsi de faciliter la mort des cellules cancéreuses.

Dans l'étude actuelle, publiée dans Oncotarget, le traitement combiné de l'inhibiteur de CDK CYC065 avec l'ériibuline de chimiothérapie a rendu des cellules de cancer du sein moins viables, des colonies tumorales plus petites, une diminution de la migration cellulaire et une petite taille de tumeur dans un modèle animal.

Les chercheurs ont également identifié des facteurs de transcription spécifiques qui ont été touchés par CYC065. Ces processus sont susceptibles de travailler ensemble pour favoriser la mort de cellules cancéreuses.

"Nous avons commencé à identifier un réseau de composants de signalisation vulnérables et abordables dans les cellules cancéreuses à triple négatif qui peuvent être exploitées avec un inhibiteur de CDK et un traitement de chimiothérapie pour favoriser la mort de cellules de cancer de sein triplement négatives", a déclaré Jeruss.

La recherche a été effectuée avec des cellules de cancer du sein à triple négatif en culture et dans un modèle animal. L'étape suivante consiste à ce que les chercheurs développent un essai clinique pour tester la combinaison de médicaments chez des patients présentant un cancer du sein triple négatif.

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif. (2)   Ven 22 Sep 2017 - 16:25

Key Points

In the first-line treatment of patients with metastatic triple-negative breast cancer, the addition of ipatasertib was associated with significantly prolonged progression-free survival.
Progression-free survival was nonsignificantly prolonged among patients with PTEN-low status.

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Points importants

Dans le traitement de première intention des patients atteints de cancer du sein métastatique à triple négatif, l'addition d'ipatasertib a été associée à une survie sans progression significativement prolongée.
La survie sans progression a été significativement prolongée chez les patients atteints de statut PTEN faible.


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The randomized phase II LOTUS trial has shown improved progression-free survival with the addition of the AKT inhibitor ipatasertib to paclitaxel in the first-line treatment of metastatic triple-negative breast cancer. These results were reported by Kim et al in The Lancet Oncology. The PI3K/AKT signaling pathway is frequently activated in triple-negative breast cancer.

Study Details

In the double-blind trial, 124 patients with unresectable locally advanced or metastatic disease from 44 sites in South Korea, the United States, France, Spain, Taiwan, Singapore, Italy, and Belgium were randomized between September 2014 and February 2016 to receive paclitaxel at 80 mg/m² on days 1, 8, and 15 with either ipatasertib at 400 mg (n = 62) or placebo (n = 62) once daily on days 1 to 21 every 28 days until disease progression or unacceptable toxicity. Stratification factors included tumor PTEN status as determined by immunohistochemistry; deficient expression of PTEN is associated with greater AKT pathway activation. The co-primary endpoints were progression-free survival in the intention-to-treat population and progression-free survival in the PTEN-low population.

Progression-Free Survival

Median follow-up was 10.4 months in the ipatasertib group and 10.2 months in the placebo group. Median progression-free survival was 6.2 months with ipatasertib vs 4.9 months with placebo in the intention-to-treat population (stratified hazard ratio
= 0.60, P = .037) and 6.2 months vs 3.7 months among the 48 patients with PTEN-low tumors (stratified HR = 0.59, P = .18).

---

L'essai randomisé de phase II LOTUS a montré une survie sans progression améliorée avec l'addition de l'inhibiteur de l'AKT ipatasertib au paclitaxel dans le traitement de première intention du cancer du sein métastatique à triple négatif. Ces résultats ont été rapportés par Kim et al dans The Lancet Oncology. La voie de signalisation PI3K / AKT est fréquemment activée dans le cancer du sein triple négatif.

Détails de l'étude

Dans l'essai en double aveugle, 124 patients atteints d'une maladie localement avancée ou métastatique non résécable de 44 sites en Corée du Sud, États-Unis, France, Espagne, Taiwan, Singapour, Italie et Belgique ont été randomisés entre septembre 2014 et février 2016 pour recevoir le paclitaxel à 80 mg / m² aux jours 1, 8 et 15 avec soit ipatasertib à 400 mg (n = 62) soit placebo (n = 62) une fois par jour les jours 1 à 21 tous les 28 jours jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les facteurs de stratification comprenaient le statut tumoral PTEN tel que déterminé par l'immunohistochimie; l'expression déficiente de PTEN est associée à une plus grande activation de la voie AKT. Les paramètres secondaires co-primaires étaient une survie sans progression dans la population intention-à-traiter et la survie sans progression dans la population faible de PTEN.

Survie de progression sans progression

Le suivi médian a été de 10,4 mois dans le groupe ipatasertib et de 10,2 mois dans le groupe placebo. La survie sans progression médiane était de 6,2 mois avec ipatasertib vs 4,9 mois avec placebo dans la population intentionnelle à traiter (ratio de risque stratifié
= 0,60, P = 0,037) et 6,2 mois contre 3,7 mois chez les 48 patients atteints de PTEN - Tumeurs faibles (HR stratifié = 0,59, P = 0,18).


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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif. (2)   Sam 16 Sep 2017 - 15:37


Scientists from the cluster of excellence BIOSS Centre for Biological Signalling Studies at the University of Freiburg and the Freiburg University Medical Center have shown that inhibiting the epigenetic regulator KDM4 might offer a potential novel treatment option for breast cancer patients. They used a newly established cell model that enables scientists to isolate cancer stem cells directly from patient tumor. Using this special culture system, they were able to test potential new cancer drugs. One of these, a novel inhibitor of the epigenetic regulator KDM4, co-developed in the lab of Prof. Schüle, showed promising results. The researchers now published their work in the scientific journal Cancer Research.

Although the prognosis for breast cancer has been steadily improving in the last decades, patients with triple receptor-negative breast cancer form a subgroup who receive a considerably worse prognosis in most cases. Roughly 15 percent of all breast cancer patients have triple receptor-negative breast cancer, which lacks markers for a targeted therapy. In the last few years, a bulk of data pointing to a small population of cells in tumors that maintain tumor growth, are particularly resistant to chemotherapy, are responsible for relapses, and develop metastases. These cells, named cancer stem-like cells, share many characteristics with the body's normal stem cells. Due to their cancer-driving behavior, researchers have been focusing more and more on targeting these cells. However, there are currently only a few models available to study the biology of cancer stem cells.

Scientists from the University of Freiburg's new Center for Translational Cell Research have developed a model that allows scientists to isolate cancer stem cells from tumors obtained from breast cancer patients, thereby making biochemical and molecular analysis much more feasible. Dr. Jochen Maurer and his research group were able to cultivate several cancer stem cell lines from triple receptor-negative breast cancer that are excellent representations of the original tumors they isolated from the patients.

In collaboration with Prof. Dr. Roland Schüle and his team at the Center of Clinical Research of the Freiburg University Medical Center, the scientists were able to test several epigenetic inhibitors that had been newly developed by Schüle and his team on the cancer stem cell model. Epigenetics relates to the regulation of genes without involving changes in the DNA sequence and is regarded as one of the most important issues of the 21st century. It is believed that epigenetics play a huge role in the development and progression of cancer.

Schüle and his team have already conducted well-known studies on the epigenetic regulator LSD1. Now, they have discovered that an inhibitor of the epigenetic regulator KDM4 shows great promise in modulating breast cancer stem cell pathology. They were able to block proliferation of several cancer stem cell lines. In addition, the KDM4 inhibitor induces a change of the molecular make-up of the cancer stem cells and drives them out of stemness. Finally, they were also able to reduce tumor growth in their first in vivo xenograft analysis.

---

Les scientifiques du Centre d'Etudes biologiques de la BIOSS de l'université de Fribourg et du Centre médical de l'Université de Fribourg ont montré que l'inhibition du régulateur épigénétique KDM4 pourrait offrir une option de traitement potentielle pour les patients atteints de cancer du sein. Ils ont utilisé un modèle cellulaire nouvellement créé qui permet aux scientifiques d'isoler les cellules souches du cancer directement de la tumeur du patient. En utilisant ce système de culture spécial, ils ont pu tester de nouveaux médicaments contre le cancer potentiels. L'un d'entre eux, un nouvel inhibiteur du régulateur épigénétique KDM4, co-développé dans le laboratoire du Prof. Schüle, a montré des résultats prometteurs. Les chercheurs ont maintenant publié leur travail dans la revue scientifique Cancer Research.

Bien que le pronostic du cancer du sein se soit progressivement amélioré au cours des dernières décennies, les patients atteints de cancer du sein à triple récepteur négatif forment un sous-groupe qui obtient un pronostic nettement plus mauvais dans la plupart des cas. Environ 15 pour cent de tous les patients atteints de cancer du sein ont un cancer du sein triple récepteur négatif, qui manque de marqueurs pour une thérapie ciblée. Au cours des dernières années, une grande partie des données indiquant une petite population de cellules dans les tumeurs qui maintiennent la croissance tumorale, sont particulièrement résistantes à la chimiothérapie, sont responsables des rechutes et développent des métastases. Ces cellules, appelées cellules cancéreuses liées au cancer, partagent de nombreuses caractéristiques avec les cellules souches normales du corps. En raison de leur comportement de conduite du cancer, les chercheurs se sont concentrés de plus en plus sur le ciblage de ces cellules. Cependant, il n'existe actuellement que quelques modèles disponibles pour étudier la biologie des cellules souches cancéreuses.

Des scientifiques du Centre de recherche cellulaire translationnelle de l'Université de Fribourg ont développé un modèle qui permet aux scientifiques d'isoler les cellules souches cancéreuses des tumeurs obtenues chez des patients atteints de cancer du sein, ce qui rend l'analyse biochimique et moléculaire beaucoup plus réalisable. Le Dr Jochen Maurer et son groupe de recherche ont pu cultiver plusieurs lignées de cellules souches cancéreuses à partir d'un cancer du sein à triple récepteur négatif qui sont d'excellentes représentations des tumeurs originales isolées des patients.

En collaboration avec le Prof. Dr. Roland Schüle et son équipe au Centre de Recherche Clinique du Centre Médical de l'Université de Fribourg, les scientifiques ont pu tester plusieurs inhibiteurs épigénétiques récemment développés par Schüle et son équipe sur le modèle de cellules souches cancéreuses . L'épigénétique se rapporte à la régulation des gènes sans impliquer de changements dans la séquence d'ADN et est considérée comme l'une des questions les plus importantes du XXIe siècle. On croit que l'épigénétique joue un rôle important dans le développement et la progression du cancer.

Schüle et son équipe ont déjà mené des études bien connues sur le régulateur épigénétique LSD1. Maintenant, ils ont découvert qu'un inhibiteur du régulateur épigénétique KDM4 est très prometteur dans la modulation de la pathologie des cellules souches du cancer du sein. Ils ont pu bloquer la prolifération de plusieurs lignées de cellules souches cancéreuses. En outre, l'inhibiteur de KDM4 induit un changement de la composition moléculaire des cellules souches cancéreuses et les éloigne de la cellule souche. Enfin, ils ont également été en mesure de réduire la croissance tumorale lors de leur première analyse de xénogreffe in vivo.

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif. (2)   Lun 28 Aoû 2017 - 10:43

AS REPORTED in the Journal of Clinical Oncology by Aditya Bardia, MD, MPH, of Massachusetts General Hospital Cancer Center and Harvard Medical School, and colleagues, the anti–Trop-2 antibody-drug conjugate sacituzumab govitecan has been found to produce durable responses in patients with heavily pretreated metastatic triple-negative breast cancer.1

Trop-2, a glycoprotein initially identified in a trophoblast cancer cell line, is overexpressed in various solid cancers, including triple-negative breast cancer, and has been shown to have oncogenic properties; overexpression of Trop-2 has been correlated with poor prognosis in several cancers, including breast cancer. Sacituzumab govitecan consists of the anti–Trop-2 antibody sacituzumab and govitecan, the active metabolite of irinotecan, which has a 100-fold to 1,000-fold greater potency than the parent compound and contributes to irinotecan toxicity. The antibody-drug conjugate is aimed at selective delivery of higher levels of govitecan to tumors.

---

Comme indiqué dans le Journal of Clinical Oncology par Aditya Bardia, MD, MPH, du Massachusetts General Hospital Cancer Center et Harvard Medical School, et ses collègues, l'anticorps-médicament anti-Trop-2, sacituzumab govitecan, a été trouvé pour produire des réponses durables dans les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique triple-négatif fortement prétraité.

Trop-2, une glycoprotéine initialement identifiée dans une lignée de cellules de cancer du trophoblaste, est surexprimée dans divers cancers solides, y compris le cancer du sein triple-négatif, et s'est révélé avoir des propriétés oncogènes; La surexpression de Trop-2 a été corrélée avec un mauvais pronostic chez plusieurs cancers, y compris le cancer du sein. Le Sacituzumab govitecan se compose de l'anticorps anti-Trop-2 sacituzumab et de govitecan, le métabolite actif de l'irinotecan, qui a une puissance de 100 fois à 1000 fois plus grande que le composé parent et contribue à la toxicité irinotecan. Le conjugué anticorps-médicament vise à une administration sélective de niveaux supérieurs de govitecan aux tumeurs.


 


voir aussi : http://espoirs.forumactif.com/t2188-trop-2


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Novel Therapeutic Target

TROP-2 is a glycoprotein that is overexpressed in triple-negative breast cancer and other epithelial malignancies. Trop-2 overexpression correlates with a poor prognosis in breast cancer and other solid tumors. The study by Bardia and colleagues showed that Trop-2 is a novel therapeutic target, suitable for antibody-drug conjugate development. Sacituzumab govitecan is an antibody directed against Trop-2 bound to SN-38, a potent chemotherapeutic drug.

Developing targeted chemotherapy using an antibody-drug conjugate approach in triple-negative breast cancer is a step in the right direction. If larger studies confirm the efficacy and safety reported in this early-phase trial, sacituzumab govitecan would represent a major improvement in the treatment of advanced triple-negative breast cancer. Furthermore, this study reflects the importance of target validation and rational drug development, especially in a subtype of breast cancer characterized by a lack of validated therapeutic targets.

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Nouvelle cible thérapeutique

TROP-2 est une glycoprotéine qui est surexprimée dans le cancer du sein triple-négatif et d'autres tumeurs malignes épithéliales. La surexpression de Trop-2 est corrélée à un mauvais pronostic chez le cancer du sein et d'autres tumeurs solides. L'étude de Bardia et ses collègues a montré que Trop-2 est une nouvelle cible thérapeutique, adaptée au développement de conjugués anticorps-médicaments. Sacituzumab govitecan est un anticorps dirigé contre Trop-2 lié à SN-38, un puissant médicament chimiothérapeutique.

Le développement d'une chimiothérapie ciblée utilisant une approche conjuguée anticorps-médicament dans le cancer du sein triple-négatif est un pas dans la bonne direction. Si des études plus larges confirment l'efficacité et la sécurité rapportées dans ce test de phase précoce, sacituzumab govitecan représenterait une amélioration majeure dans le traitement du cancer du sein triple négatif avancé. En outre, cette étude reflète l'importance de la validation des objectifs et du développement rationnel des médicaments, en particulier dans un sous-type de cancer du sein caractérisé par un manque de cibles thérapeutiques validées.

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif. (2)   Mar 25 Juil 2017 - 14:21

Powerful molecules can hitch rides on a plentiful human protein and signal tumors to self-destruct, a team of Vanderbilt University engineers found.

Their research gives oncologists a better shot at overcoming the problems of drug resistance, toxicity to patients and a host of other barriers to consistently achieving successful gene therapy for cancer. It is particularly promising for patients with triple-negative breast cancer, an aggressive type that makes up about 15-20 percent of cases.

Craig Duvall, associate professor of biomedical engineering, put the effectiveness of a specialized ribonucleic acid hitchhiking on the human protein albumin up against jetPEI nanoparticles, the mostly widely used synthetic carrier for the task of tumor gene silencing.

His findings, reached with Samantha Sarett, a recent biomedical engineering Ph.D. graduate, are published today in the Proceedings of the National Academy of Sciences.

Ribonucleic acids can control the behavior of cancer cells, but they require a carrier to get them to the target. Duvall's team made a simple modification to a small-interfering ribonucleic acid molecule, called siRNA-L2, allowing it to rapidly load into an albumin pocket typically reserved to ferry fatty acids around the body.

They found that the siRNA-L2, using albumin as its carrier, has no apparent dose-limiting toxicity, a significant problem for synthetic nanoparticles. That means a higher dose of the anti-cancer drug can be delivered to the tumor without potentially harming the patient.

"We used albumin because it's the highest-concentrated protein in your blood," Duvall said. "Our molecule, siRNA-L2, binds into the fatty acid pocket of albumin. If we put siRNA directly into the body without a carrier, it's cleared out by the kidneys in two minutes. If we load siRNA into synthetic nanoparticles to avoid that, then they're filtered out by the liver. Albumin circulates in the body for days, making the siRNA-L2 molecules more available for delivery into tumors."

Because cancer cells show higher metabolic activity, the albumin that's carrying siRNA-L2 travels to tumors and gets to work quickly. The molecule's smaller size allows it to penetrate tumors at a higher rate -- with 100 percent of tumor cells testing positive for siRNA-L2 as opposed to only 60 percent when the molecule was carried by jetPEI. Once there, Duvall's molecule silences a gene crucial to the tumor's growth and survival.

He said he used the synthetic carrier as a comparison because polymer-based jetPEI represents the gold standard available.

To make sure their results were translatable to human therapy, the team -- in collaboration with Vanderbilt University Medical Center cancer biologist Dana Brantley-Sieders -- tested siRNA-L2 in human breast tumor tissue removed from the donor. The Vanderbilt molecule remained more effective, with siRNA-L2 more than three times as present in the tumor than siRNA delivered with synthetic nanoparticles.

Brantley-Sieders said their research has the potential of overcoming the biggest barriers to clinical application of gene-silencing ribonucleic acids.

"What fascinates and excites me most about this approach, in addition to improved tumor penetration, is lack of toxicity at a relatively high dose," she said. "We could potentially use our siRNA delivery system to target several genes simultaneously or sequentially. Most cancers are driven by multiple abnormal genes, so targeting one often leads to activation of others as the tumor adapts."

Funding for the research is through the National Institutes of Health and the National Science Foundation.

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Des molécules puissantes peuvent s'accrocher à une protéine humaine abondante et les tumeurs signalées s'autodétruisent, a découvert une équipe d'ingénieurs de l'Université Vanderbilt.

Leur recherche donne aux oncologues une meilleure chance de surmonter les problèmes de résistance aux médicaments, de toxicité pour les patients et d'autres obstacles à la réussite de la thérapie génique pour le cancer. Il est particulièrement prometteur pour les patients atteints de cancer du sein triple négatif, un type agressif qui représente environ 15-20 pour cent des cas.

Craig Duvall, professeur agrégé d'ingénierie biomédicale, met en lumière l'efficacité d'un acide ribonucléique spécialisé à s'accrocher sur l'albumine contre les nanoparticules jetPEI, le support synthétique largement utilisé pour la tâche de l'inhibition des gènes tumoraux.

Ses résultats, obtenus avec Samantha Sarett, un doctorat en génie biomédical récent. Diplômé, sont publiés aujourd'hui dans les Actes de l'Académie nationale des sciences.

Les acides ribonucléiques peuvent contrôler le comportement des cellules cancéreuses, mais ils ont besoin d'un porteur pour les atteindre à la cible. L'équipe de Duvall a fait une modification simple à une molécule d'acide ribonucléique à faible interférence, appelée siRNA-L2, ce qui lui permet de charger rapidement dans une poche d'albumine généralement réservée pour transporter des acides gras autour du corps.

Ils ont constaté que le siRNA-L2, utilisant l'albumine comme support, n'a pas de toxicité apparente limitant la dose, un problème important pour les nanoparticules synthétiques. Cela signifie qu'une dose plus élevée de médicament anticancéreux peut être administrée à la tumeur sans nuire potentiellement au patient.

"Nous avons utilisé de l'albumine parce que c'est la protéine la plus concentrée de votre sang", a déclaré Duvall. "Notre molécule, siRNA-L2, se lie à la poche d'acide gras de l'albumine. Si nous posons du siRNA directement dans le corps sans porteur, il est éliminé par les reins en deux minutes. Si nous chargeons le siARN en nanoparticules synthétiques pour éviter cela, ils sont filtrés par le foie. L'albumine circule dans le corps pendant des jours, ce qui rend les molécules de siRNA-L2 plus disponibles pour être livrées dans les tumeurs ".

Parce que les cellules cancéreuses présentent une activité métabolique plus élevée, l'albumine transmettant siRNA-L2 se déplace vers des tumeurs et se met à travailler rapidement. La plus petite taille de la molécule lui permet de pénétrer les tumeurs à un taux plus élevé - avec 100 pour cent des cellules tumorales testant positif pour siRNA-L2 par opposition à seulement 60 pour cent lorsque la molécule transportée par jetPEI. Une fois là, la molécule de Duvall rendait silencieux un gène crucial pour la croissance et la survie de la tumeur.

Il a dit qu'il utilisait le support synthétique comme comparaison parce que le jetPEI à base de polymère représente l'étalon-or disponible.

Pour s'assurer que leurs résultats étaient traduisibles en thérapie humaine, l'équipe - en collaboration avec la biologiste Dana Brantley-Sieders du Centre médical de Vanderbilt University - a testé siRNA-L2 dans un tissu de tumeur du sein humain retiré du donneur. La molécule de Vanderbilt est restée plus efficace, avec siRNA-L2 trois fois plus que les nanoparticules synthétiques.

Brantley-Sieders a déclaré que leur recherche avait le potentiel de surmonter les plus grands obstacles à l'application clinique des acides ribonucléiques qui inhibent les gènes.

"Ce qui me fascine et m'excite le plus à propos de cette approche, en plus de l'amélioration de la pénétration tumorale, est le manque de toxicité à une dose relativement élevée", a-t-elle déclaré. "Nous pourrions utiliser notre système d'administration de siRNA pour cibler plusieurs gènes simultanément ou séquentiellement. La plupart des cancers sont conduits par de multiples gènes anormaux, de sorte que le ciblage entraîne souvent l'activation d'autrui à mesure que la tumeur s'adapte".

Le financement de la recherche se fait par les National Institutes of Health et la National Science Foundation.

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif. (2)   Ven 14 Juil 2017 - 15:37

In a study that could explain why some breast cancers are more aggressive than others, researchers say they now understand how cancer cells force normal cells to act like viruses -- allowing tumors to grow, resist treatment, and spread. The virus mimic is detected in the blood of cancer patients, particularly in cases of an aggressive type known as triple-negative breast cancer. Researchers from the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania say cracking the code of how this process works opens up the possibility of targeting this mechanism for treatment. They published their findings in Cell.

In addition to cancer cells, human tumors also contain normal cells like fibroblasts and various immune cells. Cancer cells corrupt these cells to help tumors grow and spread, and to survive when attacked. The fibroblasts cause these tumors to show high levels of interferon-stimulated genes (ISGs), which are genes that normally fight off viruses. The fact that ISGs show up in tumors suggests something inside the tumors is mimicking a virus.

"The conundrum was that in most cases, there was no viral infection in these tumors," said the study's senior author Andy J. Minn, MD, PhD, an associate professor of Radiation Oncology at Penn. "We've been studying this problem for many years, and it's a puzzle we were motivated to solve because cancers with this kind of anti-viral signaling can be particularly aggressive."

It turns out the cancer cells instruct fibroblasts to secrete exosomes -- tiny fluid filled sacs that in this case contain special genetic material that makes them look like viruses. Barzin Nabet, a graduate student and first author of the study, along with other members of Minn's team from the departments of Medicine and Surgery used breast cancer as a model and found that when cancer cells stimulate fibroblasts, the fibroblasts respond by secreting exosomes that are rich in a specific type of RNA known as RN7SL1.

Unlike most RNA in cells, RN7SL1 has a special end that resembles virus RNA. Under the direction of the breast cancer cells, the fibroblasts ensure the exosomes keep that viral-like end exposed, tricking the cells that take up the exosomes into responding as if there is a viral infection.

"The ability of cancer cells to specifically instruct the fibroblasts to expose the viral-like end of RN7SL1 is a key discovery," Minn said. "If the end remains covered, breast cancer cells wouldn't treat these exosomes like a virus, making them less likely to progress and more likely to respond to treatment. On the other hand, if the end is always exposed, cells would react as if they are infected with a virus all the time."

The ability of certain types of breast cancers to instruct fibroblasts in this way could explain why some breast cancers are more aggressive and inflammatory than others. Triple-negative breast cancer and BRCA1 cancer, two types known to be aggressive, are both more likely to active anti-viral responses than other less aggressive forms of breast cancer.

"Since we can test the blood of cancer patients to measure the presence of exposed RN7SL1 in exosomes, we can potentially identify patients whose cancers will be the most aggressive because of this virus mimic," Minn said. "Now that we understand how the exposed RNA is generated, we can look to potential therapeutic targets."

The current study, along with a previous related study from Minn's group, suggests the NOTCH pathway could be one of those potential drug targets. Drugs that block NOTCH can both turn off signals that instruct fibroblasts as well as interfere with the ability of breast cancer to respond to the virus mimic. Therapy that includes NOTCH inhibitors was effective at treating mice with triple-negative breast cancer.

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Dans une étude qui pourrait expliquer pourquoi certains cancers du sein sont plus agressifs que d'autres, les chercheurs disent qu'ils comprennent maintenant comment les cellules cancéreuses forcent les cellules normales à agir comme des virus - permettant aux tumeurs de croître, de résister au traitement et de se propager. L.imitation de virus est détectée dans le sang des patients cancéreux, en particulier dans les cas d'un type agressif connu sous le nom de cancer du sein triple-négatif. Les chercheurs de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie disent que le code de fonctionnement de ce processus ouvre la possibilité de cibler ce mécanisme de traitement. Ils ont publié leurs résultats dans Cell.

En plus des cellules cancéreuses, les tumeurs humaines contiennent également des cellules normales comme les fibroblastes et diverses cellules immunitaires. Les cellules cancéreuses corrompent ces cellules pour aider les tumeurs à se développer et à se propager, et à survivre lorsqu'elles sont attaquées. Les fibroblastes font que ces tumeurs présentent des niveaux élevés de gènes stimulés par l'interféron (ISG), qui sont des gènes qui combattent normalement les virus. Le fait que les ISG apparaissent dans les tumeurs suggère que quelque chose à l'intérieur des tumeurs imite un virus.

"L'énigme était que, dans la plupart des cas, il n'y avait aucune infection virale dans ces tumeurs", a déclaré l'auteur principal de l'étude, Andy J. Minn, MD, Ph.D., professeur agrégé de Radiation Oncology à Penn. "Nous étudions ce problème depuis de nombreuses années, et c'est un casse-tête que nous avons été motivés à résoudre parce que les cancers avec ce type de signalisation antivirale peuvent être particulièrement agressifs".

Il s'avère que les cellules cancéreuses demandent aux fibroblastes de sécréter des exosomes - de minuscules sacs remplis de liquide qui, dans ce cas, contiennent du matériel génétique spécial qui les fait ressembler à des virus. Barzin Nabet, étudiant diplômé et premier auteur de l'étude, ainsi que d'autres membres de l'équipe de Minn des départements de médecine et de chirurgie ont utilisé le cancer du sein comme modèle et ont constaté que lorsque les cellules cancéreuses stimulent les fibroblastes, les fibroblastes répondent en sécrétant les exosomes Riche en un type spécifique d'ARN connu sous le nom RN7SL1.

Contrairement à la plupart des ARN dans les cellules, RN7SL1 a une fin spéciale qui ressemble à l'ARN du virus. Sous la direction des cellules cancéreuses du sein, les fibroblastes garantissent que les exosomes restent exposés à cette extrémité virale, trompant les cellules qui absorbent les exosomes et les empêchabt de répondre comme s'il s'agissait d'une infection virale.

"La capacité des cellules cancéreuses à instruire spécifiquement les fibroblastes pour exposer la fin virale de RN7SL1 est une découverte clé", a déclaré M. Minn. "Si le fin de l'ARN reste couverte, les cellules cancéreuses ne traitent pas ces exosomes comme un virus, ce qui les rend moins susceptibles de progresser et plus susceptibles de répondre au traitement. D'autre part, si la fin de l'ARN est toujours exposée, les cellules réagissent comme s'ils sont infectées par un virus à tout coup. "

La capacité de certains types de cancers du sein à instruire les fibroblastes de cette façon pourrait expliquer pourquoi certains cancers du sein sont plus agressifs et inflammatoires que d'autres. Le cancer du sein triple-négatif et le cancer BRCA1, deux types connus pour être agressifs, sont tous les deux plus susceptibles de recevoir des réponses antivirales actives que d'autres formes moins agressives de cancer du sein.

"Puisque nous pouvons tester le sang des patients cancéreux pour mesurer la présence de RN7SL1 exposé dans les exosomes, nous pouvons identifier des patients dont les cancers seront les plus agressifs à cause de cette imitation de virus ", a déclaré M. Minn. "Maintenant que nous comprenons comment l'ARN exposé est généré, nous pouvons rechercher des cibles thérapeutiques potentielles".

L'étude actuelle, ainsi qu'une étude antérieure du groupe de Minn, suggèrent que la voie de NOTCH pourrait être l'une de ces cibles de médicaments potentielles. Les médicaments qui bloquent NOTCH peuvent à la fois désactiver les signaux qui indiquent les fibroblastes et interférer avec la capacité du cancer du sein à répondre au virus imitant. La thérapie qui inclut les inhibiteurs NOTCH était efficace pour traiter les souris avec un cancer du sein triple négatif.



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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif. (2)   Jeu 9 Mar 2017 - 19:27

Scientists on the Florida campus of The Scripps Research Institute (TSRI) have designed two new drug candidates to target prostate and triple negative breast cancers.

The new research, published recently as two separate studies in ACS Central Science and the Journal of the American Chemical Society, demonstrates that a new class of drugs called small molecule RNA inhibitors can successfully target and kill specific types of cancer.

"This is like designing a scalpel to precisely seek out and destroy a cancer -- but with a pill and without surgery," said TSRI Professor Matthew Disney, senior author of both studies.

A Tool to Fight Prostate Cancer

RNAs are molecules that translate our genetic code into proteins. RNA defects can lead to cancers, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), myotonic dystrophy and many other diseases.

In their ACS Central Science study, Disney and his colleagues used DNA sequencing to evaluate thousands of small molecules as potential drug candidates. The researchers were on the lookout for molecules that could bind precisely with defective RNAs -- like keys fitting in the right locks.

This strategy led them to a compound that targets the precursor molecule to an RNA called microRNA-18a. This RNA had caught the attention of scientists who found that mature microRNA-18a inhibits a protein that suppresses cancer. When microRNA-18a is overexpressed, cancers just keep growing.

Disney and his team tested their compound, called Targapremir-18a, and found that it could target microRNA-18a and trigger prostate cancer cell death.

"Since microRNA-18a is overexpressed in cancer cells and helps to maintain them as cancerous, application of Targapremir-18a to cancer cells causes them to kill themselves," Disney said.

Disney said the precise binding of Targapremir-18a to microRNA-18a means a cancer drug that follows this strategy would be likely to kill prostate cancer cells without causing the broader side effects seen with many other cancer therapies.

And there may be even bigger implications. "We could apply the strategy used in this study to quickly identify and design small molecule drugs for other RNA-associated diseases," explained study first author Sai Velagapudi, a research associate in the Disney lab.

Testing the Strategy in Breast Cancer

The same screening strategy led the researchers to a drug candidate to target triple negative breast cancer, as reported in the Journal of the American Chemical Society.

Triple negative breast cancer is especially hard to treat because it lacks the receptors, such as the estrogen receptor, targeted with other cancer drugs. The Disney lab aimed to get around this problem by instead targeting an RNA called microRNA-210, which is overexpressed in solid breast cancer tumors.

The researchers tested their drug compound, Targapremir-210, in mouse models of triple negative breast cancer. They found that the therapy significantly slowed down tumor growth. In fact, a single dose decreased tumor size by 60 percent over a three-week period. The researchers analyzed these smaller tumors and discovered that they also expressed less microRNA-210 compared with untreated tumors.

Targapremir-210 appears to work by reversing a circuit that tells cells to "survive at all costs" and become cancerous. With microRNA-210 in check, cells regain their normal function and cancer cannot grow.

"We believe Targapremir-210 can provide a potentially more precise, targeted therapy that would not harm healthy cells," said study first author TSRI Graduate Student Matthew G. Costales.

Next, the researchers plan to further develop their molecule-screening strategy into a platform to test molecules against any form of RNA defect-related disease.

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Les scientifiques du campus de l'Institut de recherche Scripps de la Floride (TSRI) ont conçu deux nouveaux médicaments candidats pour cibler le cancer de la et le cancer du triple négatif.

La nouvelle recherche, publiée récemment comme deux études distinctes dans ACS Central Science et le Journal de l'American Chemical Society, démontre qu'une nouvelle classe de médicaments appelés inhibiteurs d'ARN à petites molécules peuvent cibler avec succès et tuer types spécifiques de cancer.

«C'est comme concevoir un scalpel pour chercher précisément et détruire un cancer - mais avec une pilule et sans chirurgie», a déclaré TSRI professeur Matthew Disney, auteur principal des deux études.




Test de la stratégie dans le cancer du sein

La même stratégie de dépistage a conduit les chercheurs à un médicament candidat à cibler le cancer du sein triple négatif, comme indiqué dans le Journal de l'American Chemical Society.

Le cancer du sein triple négatif est particulièrement difficile à traiter parce qu'il manque des récepteurs, tels que le récepteur d'oestrogène, ciblé avec d'autres médicaments contre le cancer. Le laboratoire de Disney visait à contourner ce problème en ciblant plutôt un ARN appelé microRNA-210, qui est surexprimé dans les tumeurs pleines du cancer du sein.

Les chercheurs ont testé leur composé médicamenteux, Targapremir-210, dans des modèles murins de cancer du triple négatif. Ils ont découvert que la thérapie ralentit considérablement la croissance tumorale. En fait, une seule dose a diminué la taille de la tumeur de 60 pour cent sur une période de trois semaines. Les chercheurs ont analysé ces petites tumeurs et découvert qu'ils ont également exprimé moins de microARN-210 par rapport aux tumeurs non traitées.

Targapremir-210 semble fonctionner en inversant un circuit qui dit aux cellules de «survivre à tout prix» et de devenir cancéreuses. Avec le microRNA-210 en échec, les cellules retrouvent leur fonction normale et le cancer ne peut pas croître.

"Nous croyons que Targapremir-210 peut fournir une thérapie potentiellement plus précise, ciblée qui ne nuirait pas aux cellules saines", a déclaré le premier auteur de l'étude TSRI étudiant diplômé Matthew G. Costales.

Ensuite, les chercheurs prévoient de développer davantage leur stratégie de dépistage moléculaire dans une plate-forme pour tester les molécules contre toute forme de maladie liée aux défauts d'ARN.


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"Le mécanisme que nous avons identifié au cours de la mitose des cellules cancéreuses est spécifiquement ciblé par les dérivés Phenanthridine que nous avons testés", a déclaré le professeur Cohen-Armon. (...)

La recherche a été réalisée en utilisant à la fois des cultures de cellules cancéreuses et des souris transplantées avec des cellules cancéreuses humaines. (...) En outre, les souris transplantées avec des cellules de cancer du triple négatif, actuellement résistantes aux thérapies disponibles, ont révélé l'arrêt de la croissance tumorale."

L'article complet est à cette adresse :
http://espoirs.forumactif.com/t523-le-cancer-du-pancreas-3

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif. (2)   Mar 7 Mar 2017 - 19:31

Researchers in China have discovered that a metabolic enzyme called AKR1B1 drives an aggressive type of breast cancer. The study, "AKR1B1 promotes basal-like breast cancer progression by a positive feedback loop that activates the EMT program," which has been published in The Journal of Experimental Medicine, suggests that an inhibitor of this enzyme currently used to treat diabetes patients could be an effective therapy for this frequently deadly form of cancer.

Around 15-20% of breast cancers are classified as "basal-like." This form of the disease, which generally falls into the triple-negative breast cancer subtype, is particularly aggressive, with early recurrence after treatment and a tendency to quickly spread, or metastasize, to the brain and lungs. There are currently no effective targeted therapies to this form of breast cancer, which is therefore often fatal.

Crucial to basal-like breast cancer's aggressiveness is a process called epithelial-mesenchymal transition (EMT), in which the cancer cells become more motile and acquire stem cell-like properties that allow them to resist treatment and initiate tumor growth in other tissues.

Chenfang Dong and colleagues at the Zhejiang University School of Medicine in Hangzhou, China, found that the levels of a metabolic enzyme called AKR1B1 were significantly elevated in basal-like and triple-negative breast cancers and that this was associated with increased rates of metastasis and shorter survival times.

The researchers discovered that AKR1B1 expression was induced by Twist2, a cellular transcription factor known to play a central role in EMT. AKR1B1, in turn, elevated Twist2 levels by producing a lipid called prostaglandin F2 that activates the NF-B signaling pathway. This "feedback loop" was crucial for basal-like cancer cells to undergo EMT; reducing AKR1B1 levels impaired the cells' ability to migrate and give rise to cancer stem cells.

Knocking down AKR1B1 also inhibited the growth and metastasis of tumors formed by human basal-like breast cancer cells injected into mice. "Our data clearly suggests that AKR1B1 overexpression represents an oncogenic event that is responsible for the aggressive behaviors of basal-like breast cancer cells," Dong explains.

Moreover, epalrestat, a drug that inhibits AKR1B1 and is approved in Japan to treat peripheral neuropathies associated with diabetes, was similarly able to block the growth and metastasis of human basal-like breast cancer cells. "Since epalrestat is already on the market and has no major adverse side effects, our study provides a proof of principle that it could become a valuable targeted drug for the clinical treatment of basal-like breast cancer," Dong says.

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Des chercheurs en Chine ont découvert qu'une enzyme métabolique appelée AKR1B1 entraîne un type agressif de cancer du sein. L'étude «AKR1B1 favorise la progression basale du cancer du sein par une boucle de rétroaction positive qui active le programme EMT», qui a été publié dans The Journal of Experimental Medicine, suggère qu'un inhibiteur de cette enzyme actuellement utilisé pour traiter les patients atteints de diabète pourrait être Une thérapie efficace pour cette forme souvent mortelle de cancer.

Environ 15-20% des cancers du sein sont classés comme basal-like. Cette forme de la maladie, qui tombe généralement dans le sous-type de cancer du sein triple-négatif, est particulièrement agressif, avec une récidive précoce après traitement et une tendance à se propager rapidement, ou métastases, au cerveau et aux poumons. Il n'existe actuellement aucune thérapie ciblée efficace pour cette forme de cancer du sein, qui est donc souvent mortelle.

L'agressivité du cancer du sein basal est un processus appelé transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) dans lequel les cellules cancéreuses deviennent plus mobiles et acquièrent des propriétés de cellules souches qui leur permettent de résister au traitement et d'initier la croissance tumorale dans d'autres tissus.

Chenfang Dong et ses collègues de l'École de médecine de Zhejiang à Hangzhou, en Chine, ont constaté que les taux d'une enzyme métabolique appelée AKR1B1 étaient significativement élevés dans les cancers du sein de type basal et triple négatif et que cela était associé à une augmentation des taux de métastases et Temps de survie plus courts.

Les chercheurs ont découvert que l'expression AKR1B1 a été induite par Twist2, un facteur de transcription cellulaire connu pour jouer un rôle central dans l'EMT. AKR1B1, à son tour, les niveaux élevés de Twist2 en produisant un lipide appelé prostaglandine F2 qui active la voie de signalisation NF-B. Cette «boucle de rétroaction» est cruciale pour les cellules cancéreuses basales comme pour subir EMT; La réduction des taux d'AKR1B1 compromet la capacité des cellules à migrer et à donner naissance à des cellules souches cancéreuses.

Le knock down AKR1B1 a également inhibé la croissance et la métastase des tumeurs formées par des cellules de cancer du sein de type basal humaines injectées chez la souris. "Nos données suggèrent clairement que la surexpression AKR1B1 représente un événement oncogène qui est responsable des comportements agressifs des cellules de cancer du sein de type basal", explique Dong.

En outre, l'épalrestat, un médicament qui inhibe l'AKR1B1 et est approuvé au Japon pour traiter les neuropathies périphériques associées au diabète, était également capable de bloquer la croissance et la métastase des cellules humaines de cancer du sein de type basal. "Comme epalrestat est déjà sur le marché et n'a pas d'effets indésirables majeurs, notre étude fournit une preuve de principe qu'il pourrait devenir un médicament ciblé précieux pour le traitement clinique du cancer du sein basal-like", dit Dong.

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif. (2)   Lun 6 Mar 2017 - 15:27

Mise à jour, l'article date de janvier 2017.

Les chercheurs de l'université de la Ruhr et du Centre de génomique de Cologne (Allemagne) ont testé les effets d'une molécule appelée capsaïcine (une molécule que l'on trouve couramment dans le piment) sur une culture cellulaire correspondant au cancer du sein triple négatif .

Ce cancer "triple négatif" est l'une des tumeurs cancéreuses les plus agressives et les plus difficiles à soigner car il ne répond à aucun autre traitement que la chimiothérapie .
Le piment réduit la capacité des cellules à se métastaser

Les scientifiques ont été motivés par d'autres études qui montraient que la capsaïcine inhibait la croissance des cellules cancéreuses en cas de cancer du côlon ou de cancer du poumon . Dans leur étude, ils ont découvert la présence de certains récepteurs olfactifs typiques (appelés récepteurs TRPV1) dans les cellules cultivées. Ces récepteurs étaient activés par la molécule épicée capsaïcine, ce qui avait pour effet de ralentir la croissance des cellules cancéreuses et de réduire leur capacité à se métastaser.

"Si nous pouvions activer ces récepteurs TRPV1 avec un médicament spécifique, cela pourrait offrir une nouvelle piste de traitement pour le cancer du sein triple négatif" a souligné les Dr Hanss Hatt, principal auteur de l'étude.

Celle-ci a été publiée dans la revue professionnelle Breast cancer .

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MessageSujet: Le cancer du sein triplement négatif. (2)   Lun 28 Aoû 2006 - 11:59

Ce fil est la suite de http://espoirs.forumactif.com/t1746-le-cancer-du-sein-triplement-negatif
qui compte 61 autres articles sur le sujet du cancer du sein triplement négatif.

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"Savoir si les facteurs de style de vie peuvent améliorer la survie après le diagnostic est une question importante pour les femmes diagnostiquées avec un cancer du sein hormone-récepteur négatif, un type plus agressif de cancer du sein."

Voir l'article au complet dans la sections alimentation dans le fil qui parle des vertus et des péchés du soja.


Dernière édition par Denis le Mer 11 Juil 2018 - 9:05, édité 17 fois
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