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 La protéine RAS.

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Denis
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MessageSujet: Re: La protéine RAS.   Mer 9 Nov 2016 - 15:37

Researchers at the University of Illinois at Chicago have identified a new way to block the action of genetic mutations found in nearly 30 percent of all cancers.

Mutations in genes for the RAS family of proteins are present in nearly 90 percent of pancreatic cancers and are also highly prevalent in colon cancer, lung cancer and melanoma, the most dangerous kind of skin cancer.

The group of proteins include three members, K-RAS, H-RAS and N-RAS.

The prevalence of RAS mutations in human cancers and the dependence of tumors on RAS for survival has made a RAS a prime target for cancer research and drug discovery. Scientists and drug developers have long studied RAS oncogenes hoping to find a new treatment for cancer, but they have not yet been able to identify drugs that safely inhibit the oncogene's activity.

John O'Bryan, associate professor of pharmacology in the UIC College of Medicine, led a team of researchers that took a different approach to studying RAS, and discovered that a synthetic binding protein they call "NS1 monobody," which they created in the lab, can block the activity of the RAS proteins.

"We did not look for a drug or specifically for an inhibitor," said O'Bryan, who is also a member of the University of Illinois Cancer Center and holds an appointment at the Jesse Brown VA Medical Center in Chicago. "We used monobody technology, a type of protein-engineering technology, to identify regions of RAS that are critical for its function."

Unlike conventional antibodies, monobodies are not dependent on their environment and can be readily used as genetically encoded inhibitors, O'Bryan said.

"The beauty of the technology is that when a monobody binds a protein, it usually works as an inhibitor of that protein," he said.

Monobodies were developed by Shohei Koide, a co-author on the study who is professor of biochemistry and molecular pharmacology at New York University. They have been used to target a diverse array of proteins that include enzymes and receptors.

The researchers found that the NS1 monobody binds to an area of the RAS protein molecule that was not previously known to be important for its oncogenic activity. NS1 strongly inhibits oncogenic K-RAS and H-RAS function by blocking the ability of the protein to interact with an identical one to form a molecular pair. NS1 does not affect N-RAS.

O'Bryan says the findings, published in the journal Nature Chemical Biology, provide important insight into long-standing questions about how RAS proteins function in cells. These insights may help guide the development of new therapeutic approaches to treating cancer by interfering with mutant RAS function in cancer cells.

"Development of effective RAS inhibitors represents a 'holy grail' in cancer biology," O'Bryan said. "We now have a powerful tool we can use to further probe RAS function. While future studies and trials are needed before these findings can be leveraged outside the lab, this study provides new insight into how we can potentially inhibit RAS to slow tumor growth."

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Les chercheurs de l'Université de l'Illinois à Chicago ont identifié une nouvelle façon de bloquer l'action des mutations génétiques trouvés dans près de 30 pour cent de tous les cancers.

Les mutations dans les gènes de la famille des protéines RAS sont présentes dans près de 90 pour cent des cancers du et sont également très répandues dans le cancer du , le cancer du et le mélanome, le type le plus dangereux de cancer de la .

Le groupe de protéines comprend trois membres, K-RAS, H-RAS et N-RAS.

La prévalence des mutations RAS dans les cancers humains et la dépendance des tumeurs sur RAS pour la survie a fait un RAS une cible principale pour la recherche sur le cancer et la découverte de médicaments. Les scientifiques et les développeurs de médicaments ont longtemps étudié les oncogènes RAS dans l'espoir de trouver un nouveau traitement pour le cancer, mais ils n'ont pas encore été en mesure d'identifier les médicaments qui inhibent en toute sécurité l'activité de l'oncogène.

John O'Bryan, professeur agrégé de pharmacologie à l'UIC College of Medicine, a dirigé une équipe de chercheurs qui ont adopté une approche différente pour étudier RAS, et a découvert qu'une protéine de liaison synthétique qu'ils appellent "NS1 monobody", qu'ils ont créé dans le laboratoire , Peut bloquer l'activité des protéines RAS.

"Nous n'avons pas cherché pour un médicament ou spécifiquement pour un inhibiteur", a déclaré O'Bryan, qui est également membre de l'Université de l'Illinois Cancer Center et tient un rendez-vous au Jesse Brown VA Medical Center à Chicago. «Nous avons utilisé la technologie mono-type, un type de technologie d'ingénierie des protéines, pour identifier les régions de RAS qui sont critiques pour sa fonction.

Contrairement aux anticorps classiques, les monocorps ne dépendent pas de leur environnement et peuvent être facilement utilisés comme inhibiteurs génétiquement codés, a dit O'Bryan.

"La beauté de la technologie est que lorsqu'un monobody se lie à une protéine, il fonctionne généralement comme un inhibiteur de cette protéine", at-il dit.

Les monocytes ont été développés par Shohei Koide, un co-auteur sur l'étude qui est professeur de biochimie et pharmacologie moléculaire à l'Université de New York. Ils ont été utilisés pour cibler une gamme diversifiée de protéines qui comprennent des enzymes et des récepteurs.

Les chercheurs ont découvert que le monobody NS1 se lie à une zone de la molécule de protéine RAS qui n'était pas connu auparavant pour être important pour son activité oncogène. NS1 inhibe fortement la fonction K-RAS et H-RAS oncogène en bloquant l'aptitude de la protéine à interagir avec une protéine identique pour former une paire moléculaire. NS1 n'affecte pas N-RAS.

O'Bryan dit les résultats, publiés dans la revue Nature Chemical Biology, fournissent un aperçu important sur les questions de longue date sur la façon dont les protéines RAS fonctionnent dans les cellules. Ces aperçus peuvent aider à guider le développement de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter le cancer en interférant avec la fonction RAS mutante dans les cellules cancéreuses.

«Le développement d'inhibiteurs efficaces du RAS représente un« saint graal »dans la biologie du cancer», a déclaré O'Bryan. «Nous avons maintenant un outil puissant que nous pouvons utiliser pour approfondir la fonction RAS. Maintenant des études et des essais sont nécessaires avant que ces résultats puissent être exploités en dehors du laboratoire, cette étude fournit de nouvelles perspectives sur la façon dont nous pouvons potentiellement inhiber RAS pour ralentir la croissance tumorale. "



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MessageSujet: Re: La protéine RAS.   Jeu 18 Aoû 2016 - 17:04

Metastasis, the process by which cancer cells leave the primary tumor and spread to other sites in the body, is responsible for more than 90 percent of cancer deaths. Thus, there is a significant need to improve the therapeutic options for patients who suffer from metastatic disease. New research from the laboratory of Zachary T. Schafer, associate professor in the Department of Biological Sciences, Coleman Foundation Collegiate Chair of Cancer Biology and researcher in the Harper Cancer Research Institute at the University of Notre Dame, could lead to these new therapies.

In order for cancer cells to metastasize, they need to shut off cell death pathways and simultaneously alter defects in cellular energy production. The researchers studied specifically Ras mutations. Ras is a proto-oncogene, which means that it is a gene present in normal, non-cancerous cells. When there are specific changes or mutations in the Ras DNA, this mutation can contribute to the development of cancer. While Ras mutations are most commonly found in cancers of the lung, colon and pancreas, Ras is the most commonly mutated proto-oncogene observed across all human cancers.

"We discovered that for cancer cells with Ras mutations, shutting off cell death pathways can be accomplished through regulation of two distinct proteins: SGK-1 and PHLPP1," Schafer said. "We found that Ras mutant-containing cancer cells lacking attachment to extracellular matrix, as would be the case during metastasis, activate the SGK-1 protein, which results in an increase in energy production. This increase in energy production improves the survival of these cells. At the same time, Ras also causes a decrease in the amount of PHLPP1 protein, and thus the ability of PHLPP1 to cause cell death is diminished. In aggregate, these two cellular changes (SGK-1 activation and PHLPP1 loss) facilitate long-term survival of cancer cells during metastasis."

While more research needs to be completed, the findings suggest that an effective strategy to eliminate metastatic cancer cells with Ras mutations might be to concurrently inhibit SGK-1 activity, thereby blocking energy production, and restore the ability of PHLPP1 to cause cell death.

"We are currently in the process of expanding our studies to better understand if SGK-1 and PHLPP1 are important in controlling the survival of metastatic cancer cells at different periods of time during metastasis; for example, when cells first leave the tumor vs. when they arrive at a secondary site," Schafer said. "We are also assessing which cancers SGK-1 and/or PHLPP1 are most important for regulating cancer cell survival. The current study was completed in mammary epithelial cells and lung cancer cells, so it is necessary to understand if these molecules are, as we would hypothesize, similarly involved across a variety of distinct cancers."

The research was supported by Schafer's Research Scholar Grant from the American Cancer Society and by a grant from the Phi Beta Psi National Project. The lead author on the study was Joshua Mason, a doctoral student in biological sciences.

"This manuscript is really a tour de force that is a testament to Josh's boundless energy and tenacious work ethic," Schafer said.


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La métastase, le processus par lequel les cellules cancéreuses quittent la tumeur primaire et se propagent à d'autres sites dans le corps, est responsable de plus de 90 pour cent des décès par cancer. Ainsi, il existe un besoin important d'améliorer les options thérapeutiques pour les patients qui souffrent d'une maladie métastatique. De nouvelles recherches du laboratoire de Zachary T. Schafer, professeur agrégé au Département des sciences biologiques, Fondation Coleman Collegiate Chaire de Biologie du cancer et chercheur à l'Institut de recherche sur le cancer Harper à l'Université de Notre Dame, pourraient conduire à ces nouvelles thérapies.

Pour les cellules cancéreuses pour métastaser, elles ont besoin de couper les voies de la mort cellulaire et simultanément modifier les défauts de production d'énergie cellulaire. Les chercheurs ont étudié les mutations spécifiques de Ras. Ras est un proto-oncogène, ce qui signifie qu'il est un gène présent dans les cellules normales, non cancéreuses. Quand il y a des changements ou des mutations spécifiques dans l'ADN de Ras, cette mutation peut contribuer au développement du cancer. Alors que les mutations de Ras sont les plus couramment trouvées dans les cancers du , du et du , Ras est le proto-oncogène le plus fréquemment muté observé dans tous les cancers humains.

"Nous avons découvert que, pour les cellules cancéreuses avec  mutations Ras, couper les voies de la mort cellulaire peut être accompli grâce à la régulation de deux protéines distinctes: SGK-1 et PHLPP1», a déclaré Schafer. "Nous avons constaté que des cellules cancéreuses contenant des mutations Ras et manquant d'attachement à la matrice extracellulaire, comme ce serait le cas lors de métastases, activaient la protéine SGK-1, ce qui se traduit par une augmentation de la production d'énergie. Cette augmentation de la production d'énergie améliore la survie de ces cellules. dans le même temps, Ras entraîne également une diminution de la quantité de protéine PHLPP1, et donc la capacité de PHLPP1 à provoquer la mort cellulaire est diminuée. dans l'ensemble, ces deux changements cellulaires ( d'activation de SGK-1et de perte de PHLPP1) facilitent la survie à long terme des cellules cancéreuses lors de métastases ».

Bien que plus de recherche doit être complétée, les résultats suggèrent qu'une stratégie efficace pour éliminer les cellules cancéreuses métastatiques avec des mutations Ras pourrait être d'inhiber l'activité de SGK-1, bloquant ainsi la production d'énergie, et de rétablir simultanément la capacité de PHLPP1 de causer la mort cellulaire.

"Nous sommes actuellement en train d'étendre nos études pour mieux comprendre si SGK-1 et PHLPP1 sont importantes dans le contrôle de la survie des cellules cancéreuses métastatiques à différentes périodes de temps au cours de la métastase, par exemple, lorsque les cellules quitter en premier la tumeur versus quand elles arrivent sur un site secondaire ", a déclaré Schafer. «Nous évaluons également pour lesquels cancers SGK-1 et / ou PHLPP1 sont les plus importants pour la régulation de la survie des cellules cancéreuses. La présente étude a été réalisée dans les cellules épithéliales mammaires et les cellules de cancer du , il est donc nécessaire de comprendre si ces molécules sont, comme nous en formulerions l'hypothèse, impliquées de façon similaire à travers une variété de cancers distincts ".

La recherche a été soutenue par la recherche Scholar Grant Schafer de l'American Cancer Society et par une subvention du Projet national de Phi Beta Psi. L'auteur principal de l'étude était Joshua Mason, un étudiant au doctorat en sciences biologiques.

"Ce manuscrit est vraiment un tour de force qui est un témoignage de l'énergie débordante et la tenace éthique de travail de Josh», a déclaré Schafer.

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MessageSujet: Re: La protéine RAS.   Jeu 21 Avr 2016 - 19:54

RAS genes are mutated in more than 30 percent of human cancers and one of Represent The Most sought-after targets for cancer drug developers. HOWEVER, this goal has-been elusive Because of the lack of Any drug-binding pockets in the mutant RAS protein. A new study published in the April 20 issue of the Cell paper by Researchers at the Icahn School of Medicine at Mount Sinai led by E. Premkumar Reddy, PhD, HAS APPROBATION a new mechanism for gene targeting this major cancer.

Mutations in RAS genes (HRAS, KRAS and NRAS) are frequently Observed in Many of the MOST common and lethal tumors, cancers of the pancreas Including, lung and colon. ALTHOUGH molecular oncologists-have made significant headway in understanding thesis mutations and Their impact on cellular signaling, little progress has-been made Towards Developing drugs That Systematically target the RAS oncogenes. This Lack of progress HAS LED Many in the field to an RAS label "undruggable" cancer gene.

Dr. Reddy and a team of scientists from the Icahn School of Medicine, The Scripps Cancer Research Institute, Albert Einstein College of Medicine, and the New York Structural Biology Center-have APPROBATION the first small molecule reliable Simultaneously to inhibit the signaling pathways activated by different RAS oncogenes. This small molecule, called Expired aussi rigosertib gold ON01910.Na, acts as a protein-protein interaction inhibitor That Prevents binding entre and RAS signaling proteins (Including RAF, PI3K and others) That turn a cell into a cancer cell. The multi-disciplinary team Performed structural experiments to confirm the Mode of Action for rigosertib and aussi Demonstrated the potential for this Targeted mechanism in the treatment of Several RAS-driven cancers.

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Les gènes RAS sont mutés dans plus de 30 pour cent des cancers humains et représentent l'une des cibles des plus recherchés après les cibles de cancer pour les développeurs de médicaments. Toutefois, cet objectif a été difficile à atteindre en raison de l'absence de poches de médicaments se liant à la protéine RAS mutante. Une nouvelle étude publiée dans le numéro d'Avril 20 de la revue Cell par des chercheurs de l'École de médecine Icahn au mont Sinaï dirigé par E. Premkumar Reddy, PhD, qui a identifié un nouveau mécanisme pour cibler ce gène important du cancer.




Des mutations dans les gènes RAS (ASDH, KRAS et ARN) sont fréquemment observées dans la plupart des tumeurs les plus fréquentes et meurtrières, y compris les cancers du , du et du   . Bien que les oncologues moléculaires ont fait des progrès significatifs dans la compréhension de ces mutations et leur impact sur la signalisation cellulaire, peu de progrès ont été accomplis en vue de développer des médicaments qui ciblent systématiquement les oncogènes RAS. Cette absence de progrès en a conduit plusieurs dans le domaine de l'étiquette RAS un gène du cancer "undruggable".




Dr. Reddy et une équipe de scientifiques de l'école Icahn of Medicine, The Scripps Research Institute Cancer, Albert Einstein College of Medicine, et le New York Centre de biologie structurale ont identifié la première petite molécule capable d'inhiber simultanément les différentes voies de signalisation activées par oncogènes RAS. Cette petite molécule, appelée aussi rigosertib ou ON01910.Na, agit comme un inhibiteur de l'interaction protéine-protéine qui empêche la liaison entre les protéines de signalisation RAS et (y compris la RAF, PI3K et autres) qui transforment une cellule dans une cellule cancéreuse. L'équipe multidisciplinaire a réalisé des expériences structurelles pour confirmer le mode d'action pour rigosertib et a également démontré le potentiel de ce mécanisme ciblé dans le traitement de plusieurs cancers entrainés par RAS.




«Cette découverte est une avancée significative pour le domaine du cancer", a déclaré le Dr Reddy, professeur de sciences oncologique à l'École Icahn de médecine Mount Sinai. Le mécanisme d'action de Rigosertib représente un nouveau paradigme pour attaquer les intraitables oncogènes RAS. Notre objectif actuel est d'utiliser les informations de nos études avec rigosertib pour concevoir la prochaine génération de thérapies de petites molécules ciblant RAS, et nous sommes ravis d'avoir récemment identifié plusieurs molécules avec lesquels nous pensons améliorer les qualités de rigosertib. "




Ce médicament est actuellement en phase III des essais cliniques pour le traitement du syndrome myélodysplasique (MDS) à plusieurs sites, y compris le mont Sinaï.

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MessageSujet: Re: La protéine RAS.   Sam 6 Fév 2016 - 19:02

One of the most common cancer-causing genes has continuously stymied researchers' efforts to develop treatments against it.

Now, researchers at the University of Michigan Comprehensive Cancer Center have dug deeper and exposed a key interaction that may contribute to why mutations in KRAS lead to cancer.

Nearly a third of all cancers have mutations in the RAS family of genes, including KRAS. In pancreatic cancer, a particularly aggressive and difficult-to-treat disease, almost every tumor is driven by KRAS mutations. But KRAS has been thought to be "undruggable" -- researchers cannot identify an effective therapy against it.

"We came at this from a different angle," says study author Arul Chinnaiyan, M.D., Ph.D., director of the Michigan Center for Translational Pathology. "Knowing how critical KRAS is in cancer development, we looked for important protein interactions that we might try to disrupt. We picked up on an interactor called AGO2. It was a very robust interaction,"

AGO2 plays a role in silencing genes and processing microRNA -- so it impacts many genes. The researchers found AGO2 interacted with both mutated and normal KRAS. The link appeared in all 12 of the cell lines tested.

The study appears in Cell Reports.

Studies in cell lines and mouse models showed that AGO2 enhanced the cancer-causing ability of KRAS. The higher the level of AGO2, the more cancerous activity, the researchers found. At the same time, KRAS inhibits AGO2's ability to process microRNA. This impacts the downstream oncogenes and tumor suppressor genes controlled by microRNA.

The finding suggests potential to explore interrupting the KRAS-AGO2 interaction as a possible therapy. Additional research is needed. The study authors plan next to try to replicate their cell findings in a mouse model to confirm the interaction. They will also begin to map it in 3D to begin to identify opportunities for potential therapies.

"This is not a near-term solution. It is a basic science discovery that has potential to be translated. It's exciting to consider that KRAS may not be the undruggable target we thought it is," Chinnaiyan says.

Chinnaiyan is S.P. Hicks Professor of Pathology at the University of Michigan Medical School and a Howard Hughes Medical Institute investigator.

Additional authors: Sunita Shankar, Sethuramasundaram Pitchiaya, Rohit Malik, Vishal Kothari, Yasuyuki Hosono, Anastasia Yocum, Harika Gundlapalli, Yasmine White, Ari Firestone, Xuhong Cao, Saravana M. Dhanasekaran, Jeanne A. Stuckey, Gideon Bollag, Kevin Shannon, Nils G. Walter, Chandan Kumar-Sinha

Funding: IFOM Fondazione Istiuto FIRC di Oncologia Molecolare, Italy; Howard Hughes Medical Institute; Damon Runyon Foundation; A. Alfred Taubman Medical Research Institute; American Cancer Society; National Institutes of Health grants R21 AI109791, R01 CA154365 and R37 CA40046; Prostate Cancer Foundation


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Un des gènes les plus courantes causant le cancer a constamment contrecarré les efforts des chercheurs pour développer des traitements contre lui.

Maintenant, les chercheurs de l'Université du Michigan Comprehensive Cancer Center ont creusé plus profond et exposé une interaction clé qui peut contribuer à la raison pour laquelle des mutations dans le gène KRAS conduisent au cancer.

Près d'un tiers de tous les cancers ont des mutations dans la famille RAS, y compris de KRAS. Dans le cancer du , une maladie particulièrement agressive et difficile à traiter, presque chaque tumeur est entraîné par des mutations du gène KRAS. Mais KRAS a été pensé pour être «undruggable" (ne peut pas être médicamenté) - les chercheurs ne peuvent pas identifier une thérapie efficace contre lui.

"Nous avons regardé cela sous un angle différent», dit-auteur de l'étude Arul Chinnaiyan, M. D., Ph.D., directeur du Center for Translational Michigan pathologie. "Sachant combien KRAS est important dans le développement du cancer, nous avons cherché les interactions importanters entre les protéines que nous puissions essayer de perturber. Nous avons ramassé une interaction appelé Ago2. C'avait une interaction très robuste,"

Ago2 joue un rôle à "silencer" des gènes et pour traiter des microRNAs - donc elle a des répercussions sur de nombreux gènes. Les chercheurs ont découvert Ago2 interagit avec le KRAS muté et celui qui est normal. Le lien est apparue dans les 12 lignées cellulaires testées.

L'étude paraît dans Cell Reports.

Des études dans des lignées cellulaires et des modèles de souris ont montré que Ago2 améliore la capacité de KRAS cancérigène. Plus le niveau de Ago2 est élevé ,et plus il y a d'activités cancéreuses, selon ce que les chercheurs ont constaté. Dans le même temps, KRAS inhibe la capacité de Ago2 de traiter les microARNs. Cela a des conséquences sur les oncogènes en aval et les gènes suppresseurs de tumeurs contrôlées par microARN.

La conclusion suggère un potentiel à explorer pour interrompre l'interaction de KRAS-Ago2 comme une thérapie possible. Des recherches supplémentaires sont nécessaires. Les auteurs de l'étude prévoient prochainement essayer de reproduire les résultats de leurs cellules dans un modèle de souris pour confirmer l'interaction. Ils ont également commencé à cartographier en 3D pour commencer à identifier les possibilités de thérapies potentielles.

"Ce n'est pas une solution à court terme. C'est une découverte de la science fondamentale qui a le potentiel d'être traduit. C'est excitant de penser que KRAS peut ne pas être la cible undruggable que nous avons pensé qu'elle était», dit Chinnaiyan.


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MessageSujet: Re: La protéine RAS.   Lun 16 Mar 2015 - 14:58

Researchers reveal how cells protect themselves from a protein that is a key driver of cancer. The study appears in The Journal of Cell Biology.

Mutations that activate a protein called Ras drive excessive cell proliferation associated with cancer, but their ability to promote tumor growth is limited by the fact that they also induce cells to exit the cell cycle and become dormant, or senescent. How active Ras mutants induce senescence, and how this pathway is disrupted in cancer cells is still unclear.

Geoffrey Clark and colleagues from the University of Louisville examined the role of the tumor suppressor NORE1A, a protein that binds to active Ras. Overexpressing NORE1A induced cell senescence, whereas removing the protein prevented senescence and enhanced the transformation of cells with cancer-promoting Ras mutations.

The researchers found that Ras enhanced NORE1A's association with a kinase called HIPK2, and that this interaction was required for cell senescence. NORE1A promoted HIPK2's association with p53, a tumor suppressor that plays a major role in restricting cancer development. HIPK2 is known to modify p53 in ways that cause either apoptosis, a kind of cell suicide, or senescence. Clark and colleagues found that NORE1A enhanced the senescence pathway.

The findings delineate how NORE1A allows Ras to modulate p53 function and induce cell senescence, and the loss of NORE1A may be a critical step in the growth of tumors.

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Les chercheurs révèlent comment les cellules se protégent contre une protéine qui est un facteur clé de cancer. L'étude paraît dans le Journal of Cell Biology.

Les mutations qui activent une protéine appelée Ras conduisent à une prolifération excessive de cellules associée à un cancer, mais leur capacité à promouvoir la croissance des tumeurs est limitée par le fait qu'ils induisent également des cellules à sortir du cycle cellulaire et se mettre en sommeil, ou sénescence. Comment Ras actif induit la sénescence, et comment cette voie est perturbée dans les cellules cancéreuses n'est pas encore clair.

Geoffrey Clark et ses collègues de l'Université de Louisville ont examiné le rôle du suppresseur de tumeur NORE1A, une protéine qui se lie à Ras actif. Surexprimer NORE1A induit la sénescence dans la cellule, alors que l'élimination de la protéine empêche la sénescence et améliore la transformation de cellules en faisant la promotion de celles qui ont des mutations Ras .

Les chercheurs ont constaté que Ras renforce l'association NORE1A avec une kinase appelée HIPK2, et que cette interaction est nécessaire pour la sénescence cellulaire. NORE1A a promu l'association de HIPK2 avec p53, un suppresseur de tumeur qui joue un rôle majeur dans le développement du cancer pour le restreindre. HIPK2 est connu pour modifier p53 d'une manière qui provoquent soit l'apoptose, une sorte de suicide cellulaire, soit la sénescence. Clark et ses collègues ont constaté que NORE1A renforce la voie de sénescence.

Les résultats définissent comment NORE1A permet à Ras de moduler la fonction de p53 et d'induire la sénescence cellulaire, et la perte de NORE1A peut être une étape critique dans la croissance des tumeurs.

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MessageSujet: Re: La protéine RAS.   Lun 26 Jan 2015 - 18:52

Three of the four most fatal cancers are caused by a protein known as Ras; either because it mutates or simply because it ends up in the wrong place at the wrong time. Ras has proven an elusive target for scientist trying to cure the deadly diseases. Now a group from the Department of Chemistry, University of Copenhagen have discovered an unknown way for RAS to find its proper place in the cell. Their discovery may lead to completely novel approaches to curing cancer.

The findings of Professor Dimitrios Stamou, Post Doc Jannik Bruun Larsen and a multidisciplinary team from Bio-Nanotechnology and Nanomedicine Laboratory, Nano-Science Center, Department of Chemistry are published under the title "Membrane curvature enables N-Ras lipid anchor sorting to liquid-ordered membrane phases" in the journal Nature Chemical Biology.

Ras-proteins inhabit the interior wall of each and every cell in the human body. Their role is to activate cell division or cell growth, so cancers develop if the protein starts to permanently trigger cells to grow and split: A process known as misregulation.

Ras misregulates if it misses its correct location on the cell wall; its membrane. What Stamou and Larsen discovered is that Ras cannot reach its designated location if the membrane has the wrong shape, explains Professor Dimitrios Stamou.

"If the curvature of the cell is right, Ras goes to the right place. If the membrane is too straight or too bent, it does not. And Ras is very much like any other worker. If it never finds the way to its work place, it is not likely to get any work done," says Stamou.

Ras are thought to be misregulated in upwards of 30 % of all cancers and is specifically linked to highly lethal strains in lungs, colon and pancreas. For three decades researchers have been searching for ways to quench the killer protein. Their lack of success has given Ras a reputation as the "undruggable cancer target" so Stamou is suggesting to head off in an entirely new direction.

"If Ras goes off the rails because of changes in the curvature of the cell, perhaps we should target whatever changes the shape of the cell membrane, says professor Stamou and goes on: "This is a change of perspective similar to when we went from flying with hot air balloons to taking off with fixed wings and propellers."

Looking for a correlation between cell shape and Ras misregulation was unusual bordering on controversial, says Jannik Bruun Larsen. The team was investigating how the proteins attach themselves to the cell wall and Larsen tried to attach Ras to a variety of simulated cell membranes formed into small spheres or vesicles of varying sizes. Ras would attach more readily to smaller balls. These are more curved than large and Larsen started to see a pattern.

"For more than a decade people thought that the constituents of the cell wall was the thing that controlled where Ras was localized, . We have shown, that at least one other aspect, namely membrane curvature, governs where Ras ends up in the cell and is therefore likely to be a factor in cancer development,," says the jubilant Post Doc, Jannik Bruun Larsen.

All of the research so far has taken place on simulated systems in test tubes. The next big challenge is to uncover how these effects play out in living systems, asserts Stamou.

"It will be ten times more difficult to uncover these effects in living systems but it needs to happen. We have started and we really hope others will follow," says Professor Dimitrios Stamou and goes on

"It may prove complicated to develop a drug that changes the shape of cells but I am certain that the discovery of the shape/misregulation-correlation will at least lead to new ways to diagnose cancers."

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Trois des quatre cancers les plus mortels sont causés par une protéine appelée Ras; soit parce qu'elle mute ou tout simplement parce qu'elle se retrouve dans le mauvais endroit au mauvais moment. Ras s'est avéré un objectif difficile à atteindre pour le scientifique pour essayer de guérir les maladies mortelles. Maintenant un groupe du Département de chimie, Université de Copenhague ont découvert un moyen inconnu pour RAS de trouver sa place dans la cellule. Leur découverte pourrait conduire à des approches complètement nouvelles pour guérir le cancer.

Les protéines RAS habitent la paroi intérieure de chaque cellule dans le corps humain. Leur rôle est d'activer la division cellulaire ou la croissance des cellules, les cancers se développent si la protéine commence à entrainer de façon permanente les cellules à croître et à se diviser: Un processus appelé dérégulation.

Le Ras est dérégulé s'il rate son emplacement correct sur la paroi cellulaire, sa membrane. Ce Qque Stamou et Larsen ont découvert est que Ras ne peut pas atteindre son emplacement désigné si la membrane a la mauvaise forme, explique le professeur Dimitrios Stamou.

"Si la courbure de la cellule est juste, Ras va au bon endroit. Si la membrane est trop droite ou trop plié, ce n'est pas le cas. Et Ras est   comme tout autre travailleur. S'il ne trouve jamais le chemin de son travail, il ne est pas susceptible de faire sont travail correctement " dit Stamou.

Ras est sensé être deregulé dans plus de 30% de tous les cancers et est spécifiquement liées à des souches hautement létales dans les cancers du  du et du . Pendant trois décennies, les chercheurs ont cherché des moyens pour étancher la protéine tueuse. Leur manque de succès a donné à Ras une réputation de «cible pas médicamentable du cancer" Stamou suggère de partir dans une direction entièrement nouvelle.

"Si Ras déraille en raison de changements dans la courbure de la cellule, peut-être que nous devrions cibler ce qui change la forme de la membrane cellulaire, explique le professeur Stamou et poursuit:« Ce est un changement de perspective similaire à quand nous sommes passés de voler avec des ballons à air chaud à décoller avec des ailes fixes et les hélices ".

Chercher une corrélation entre la forme des cellules et la dérégulation de RAS était inhabituel limite controversée, dit Jannik Bruun Larsen. L'équipe de Larsen a étudié comment les protéines se fixent sur la paroi de la cellule et a essayé de joindre Ras à une variété de membranes cellulaires simulées formées en petites sphères ou vésicules de différentes tailles. Ras s'attachait plus facilement aux petites boules. Celles-ci sont plus courbées que les grandes et Larsen a commencé à voir un modèle.

«Depuis plus d'une décennie, les gens pensaient que les constituants de la paroi cellulaire était ce qui contrôlait l'endroit où Ras se  localisait. Nous avons montré, qu'au moins un autre aspect, à savoir la courbure membranaire, régit où Ras finit dans la cellule et que c'est donc susceptible d'être un facteur dans le développement du cancer,, "dit le jubilatoire Jannik Bruun Larsen.

Toutes les recherches à ce jour a eu lieu sur les systèmes simulés dans des tubes à essai. Le prochain grand défi est de découvrir comment ces effets jouent dans les systèmes vivants, affirme Stamou.

«Ce sera dix fois plus difficile de découvrir ces effets dans les systèmes vivants, mais nous devons y arriver. Nous avons commencé et nous espérons vraiment que d'autres suivront», explique le professeur Dimitrios Stamou.

"Il peut s'avérer compliqué de développer un médicament qui modifie la forme des cellules, mais je suis certain que la découverte de la corrélation entre la forme et la dérégulation pourra au moins conduire à de nouvelles façons de diagnostiquer les cancers."

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MessageSujet: Re: La protéine RAS.   Ven 22 Nov 2013 - 13:59

The protein in cells that most often drives the development of cancers has eluded scientists' efforts to block it for three decades - until now.

Using a new strategy, UC San Francisco researchers have succeeded in making small molecules that irreversibly target a mutant form of this protein, called ras, without binding to the normal form. This feature distinguishes the molecules from all other targeted drug treatments in cancer, according to the researchers.

When tested on human lung cancer cells grown in culture, the molecules efficiently killed the ras-driven cancer cells.

Ras is abnormal in about three out of ten cancers. It is the most commonly activated protein in lung tumors, the leading cancer killer in the United States, as well as in colon cancers, the third leading cause of cancer death. Ras also is mutated in a vast majority of pancreatic cancers, which are almost always fatal, and the fourth leading cause of cancer death.

The protein has long been viewed as an obvious target for drug treatment in cancer, but since the 1980s drug candidates developed by several companies to block ras function have failed in clinical trials.

The UCSF research group, led by Kevan Shokat, PhD, a Howard Hughes Medical Institute investigator and chair of the UCSF Department of Cellular and Molecular Pharmacology, designed small molecules that attach irreversibly to ras within a previously unknown, normally short-lived pocket that appears on the mutant protein as it changes shape. Their work was published online in the journal Nature.

Many experienced pharmaceutical chemists had come to regard ras as undruggable, Shokat said. Among the failed strategies were conventional approaches aimed at designing small molecules to compete with the molecule called GTP, which naturally activates ras within the cell. GTP binds so tightly to ras that it is difficult for any drug to compete by binding instead and blocking activation.

But given its importance and the fact that few new cancer targets have been identified recently, drug companies have begun giving ras research another chance.

In its normal form, ras plays a key role in driving cell growth. When it is mutated, and thus activated in an uncontrolled manner, it triggers a chain of events within a tumor cell that includes abnormal activation or inhibition of other genes that then promote cancer. Some of the proteins encoded by these downstream genes have been targeted by promising treatments now in clinical trials. But tumors with abnormal ras often do not respond well to these single therapies, pushing researchers to evaluate various combinations of drugs.

The latest achievement further justifies a renewed interest in ras in the cancer research community and pharmaceutical industry, according to Frank McCormick, PhD, FRS, an expert on cancer biochemistry, the founder of Onyx Pharmaceuticals, director of the Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center at UCSF, and now a leader of a new, $10-million-per-year initiative launched this year by the National Cancer Institutes to target ras.

"Cancers driven by ras are the most difficult to treat and are excluded from other targeted therapies, as they fail to respond," McCormick said. "Dr. Shokat and his team have taken a brilliantly innovative approach to this tough target, and, for the first time, have developed a strategy for targeting a mutant form of ras with exquisite specificity."

Two percent of all cancers have the specific mutation targeted in the study, including 7 percent of all lung cancers, according to Shokat. "We are confident that our findings can serve as the starting point for drug-discovery efforts targeting this specific mutation, and eventually other mutations," he said.

Additional Background

A mutated ras gene is the quintessential human "oncogene," one in which small alterations in the gene's DNA change its genetic blueprint, and thus the shape and function of the protein it encodes, or the amount of protein produced. The change converts the protein from one that helps guide normal growth and development into one that drives abnormal growth.

In some cases, a mutation that switches out just one of the DNA building blocks sequenced together to make a gene can alter the function of the resultant protein and lead to cancer.

Scores of oncogenes now are known, but, according to Shokat, "Ras was actually the first human oncogene found to be activated by a single point mutation. People have tried to drug every part of ras and looked at every nook and cranny on it and screened a million compounds and never found anything that inhibits it well."

Shokat and colleagues engineered molecules that inhibit the activity of ras in which a single point mutation caused a change in one specific amino acid among the hundreds that link and fold to determine the protein's form and function. The drug-like molecules depend on binding to a cysteine amino acid that is abnormally present near the newly identified pocket in the mutant ras.

Shokat is using the best ras inhibitor to come out of the study as a template for further drug development. UCSF has applied for a patent covering this lead compound, and licensed the intellectual property to Araxes Pharma, a new company co-founded by Shokat to advance development of a drug to target ras. The start-up has formed a partnership with Janssen Biotech, a subsidiary of Johnson & Johnson.

Because the molecules Shokat's research group created block only a mutant, cancer-driving form of ras, and not the normal ras found in the cells of healthy tissue, a drug developed according to this approach should have great specificity in targeting cancer while sparing normal tissue, Shokat said.

La protéine qui entraîne le plus souvent le développement de cancers a échappé aux efforts des scientifiques pour la bloquer pendant trois décennies - jusqu'à maintenant.

Avec l'utilisation d'une nouvelle stratégie , les chercheurs de San Francisco ont réussi à faire de petites molécules qui ciblent de manière irréversible une forme mutante de cette protéine , appelée ras , sans se lier à la forme normale . Cette caractéristique distingue les molécules de tous les autres traitements médicamenteux ciblés dans le cancer , selon les chercheurs.

Lors d'un essai sur des cellules cancéreuses de humain cultivés en culture , les molécules ont tuées efficacement les cellules cancéreuses de ras .

Ras est anormale dans les cancers trois fois sur dix. C'est la protéine la plus couramment activés dans les tumeurs du poumon, la principale cause de décès par cancer aux États-Unis, ainsi que dans les cancers du , la troisième cause de décès par cancer . Ras est également muté dans une grande majorité des cancers du , et la quatrième cause de décès par cancer.

La protéine a longtemps été considéré comme une cible évidente pour le traitement du cancer , mais depuis les années 1980 des candidats médicaments développés par plusieurs entreprises pour bloquer la fonction ras ont échoué dans les essais cliniques .

Le groupe de recherche UCSF, dirigée par Kevan Shokat, un chercheur Howard Hughes Medical Institute, a conçu de petites molécules qui se fixent de manière irréversible à ras dans une poche jusque-là inconnue , normalement de courte durée qui apparaît sur la protéine mutante quand elle change de forme. Leur travail a été publiée en ligne dans la revue Nature .

Beaucoup de pharmaciens expérimentés étaient venus à considérer ras comme ras impossible à attaquer avec des médicaments. Parmi les stratégies qui ont échoué il y avait des approches conventionnelles visant à concevoir de petites molécules pour rivaliser avec la molécule appelée GTP , qui active naturellement ras au sein de la cellule . GTP se lie si étroitement à ras qu'il est difficile pour tout médicament de concurrencer en se liant à sa place, pour bloquer ainsi son activation .

Mais compte tenu de son importance et le fait que peu de nouvelles cibles de cancer ont été identifiés récemment , les compagnies pharmaceutiques ont commencé à donner une autre chance pour rechercher un moyen de médicamenter ras .

Sous sa forme normale, ras joue un rôle clé dans la croissance cellulaire. Quand elle est mutée, et ainsi activé d'une manière incontrôlée , elle déclenche une chaîne d'événements au sein d'une cellule tumorale qui comprend une activation anormale ou l'inhibition d'autres gènes qui favorisent alors le cancer. Certaines des protéines codées par ces gènes en aval ont été ciblés par des traitements prometteurs actuellement en essais cliniques. Mais les tumeurs avec ras anormaux souvent ne répondent pas bien à ces traitements simples, poussant les chercheurs à évaluer diverses combinaisons de médicaments.

La dernière réalisation justifie en outre un regain d'intérêt pour ras de la communauté de recherche sur le cancer et de l'industrie pharmaceutique , selon Frank McCormick , Ph.D. , FRS , un expert en biochimie de cancer , le fondateur d'Onyx Pharmaceuticals, directeur du Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center à UCSF , et maintenant un chef de file d'une nouvelle initiative $ 10 millions par année lancé cette année par l' Institut national du cancer pour cibler ras .

" Les cancers entraînés par ras sont les plus difficiles à traiter et sont exclus d'autres thérapies ciblées, car ils ne parviennent pas à répondre ", a déclaré McCormick . " le Dr Shokat et son équipe ont adopté une approche innovante avec brio à cet objectif difficile , et, pour la première fois , ont mis au point une stratégie pour cibler une forme mutante de ras avec une spécificité exquise . "

Deux pour cent de tous les cancers ont la mutation spécifique ciblé dans l'étude , dont 7 pour cent de tous les cancers du poumon, selon Shokat . " Nous sommes confiants que nos résultats peuvent servir de point de départ pour les efforts de découverte de médicaments ciblant cette mutation spécifique , et éventuellement d'autres mutations , " at-il dit .

Contexte supplémentaires

Un gène ras muté est l'oncogène par excellence chez l'homme, celui dans lequel de petites modifications de l' ADN du gène changent son code génétique , et donc la forme et la fonction de la protéine qu'il code ou la quantité de protéines produites . Le changement convertit la protéine de celle qui permet de guider la croissance et le développement normal en une qui stimule la croissance anormale .

Dans certains cas, une mutation change l'un des nombreux blocs de construction d'ADN pour faire un gène qui peut altérer la fonction de la protéine résultante et conduire au cancer.

Selon Shokat , " Ras était en fait le premier oncogène humain qui se trouve à être activé par un simple mutation ponctuelle. Des personnes ont tenté de médicamenter chaque partie de ras et regardé dans tous les coins et recoins qu'elle avait, Ils lui ont lancé un million de molécules et jamais rien n'a été trouvé qui l'inhibe bien " .

Shokat a concu des molécules qui inhibent l'activité de ras dans lequel une seule mutation ponctuelle a provoqué un changement dans un seul acide aminé spécifique parmi les centaines qui pointent et se replient pour déterminer la forme et la fonction de la protéine. Les molécules de médicament analogue dépendent de la liaison à un acide aminé de cystéine qui est anormalement présent à proximité de la poche nouvellement identifiés dans les ras mutant .

Shokat utilise le meilleur inhibiteur de ras de sortir de l'étude comme modèle pour le développement de médicaments. UCSF a déposé un brevet couvrant cette molécule, et mis sous licence la propriété intellectuelle pour Araxe Pharma , une nouvelle société co- fondée par Shokat pour faire progresser le développement d'un médicament à cibler ras . La start-up a formé un partenariat avec Janssen Biotech , une filiale de Johnson & Johnson .

Parce que le groupe de recherche de la molécule que Shokat a créé bloque seulement une forme mutante, la forme conduisant au cancer par la protéinera , et pas les ras normales trouvées dans les cellules de tissus sains , un médicament développé selon cette approche devrait avoir une grande spécificité en ciblant le cancer, tout en épargnant les tissus normaux.

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MessageSujet: Re: La protéine RAS.   Mar 2 Oct 2012 - 20:19

(Oct. 2, 2012) — Cancerous tumors contain hundreds of mutations, and finding these mutations that result in uncontrollable cell growth is like finding the proverbial needle in a haystack. As difficult as this task is, it's exactly what a team of scientists from Cornell University, the University of North Carolina, and Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York have done for one type of breast cancer. In a report appearing in the journal Genetics, researchers show that mutations in a gene called NF1 are prevalent in more than one-fourth of all noninheritable or spontaneous breast cancers.

Les tumeurs cancéreuses contiennent des centaines de mutations, et la découverte de ces mutations qui se traduisent par une croissance cellulaire incontrôlée est comme trouver la proverbiale aiguille dans une botte de foin. Aussi difficile que cette tâche peut apparaitre, c'est exactement ce qu'une équipe de scientifiques de Caroline du Nord et de New York ont ​​fait pour un type de cancer du . Dans un rapport figurant dans le journal de la génétique, les chercheurs montrent que des mutations dans un gène appelé NF1 sont répandues dans plus d'un quart de tous les cancers du sein non hérités ou spontanée.

In mice, NF1 mutations are associated with hyper-activation of a known cancer-driving protein called Ras. While researchers have found earlier evidence that NF1 plays a role in other types of cancer, this latest finding implicates it in breast cancer. This suggests that the drugs that inhibit Ras activity might prove useful against breast cancers with NF1 mutations.

Chez la souris, les mutations NF1 sont associées à l'hyper-activation d'une protéine appelée Ras. Bien que les chercheurs aient trouvé plus tôt la preuve que la NF1 joue un rôle dans d'autres types de cancer, les dernières découvertes sont à l'effet qu'il est impliqué dans le cancer du sein. Ceci suggère que les médicaments qui inhibent l'activité de Ras pourrait se révéler utile contre les cancers du sein avec la mutation NF1.

"As we enter the era of personalized medicine, genomic technologies will be able to determine the molecular causes of a woman's breast cancer," said John Schimenti, Ph.D., a researcher involved in the work from the Center for Vertebrate Genomics at Cornell University College of Veterinary Medicine in Ithaca, New York. "Our results indicate that attention should be paid to NF1 status in breast cancer patients, and that drug treatment be adjusted accordingly both to reduce the cancer and to avoid less effective treatments."

«Alors que nous entrons dans l'ère de la médecine personnalisée, les technologies génomiques seront en mesure de déterminer les causes moléculaires du cancer du sein d'une femme", a déclaré John Schimenti, Ph.D., chercheur impliqué dans le travail à partir du Centre de génomique des vertébrés à Cornell University College de Médecine Vétérinaire à Ithaca, New York. «Nos résultats indiquent que l'attention devrait être accordée au statut NF1 des patientes atteintes du cancer du , et que les traitements médicamentaux doivent être adaptés en conséquence à la fois pour réduire le cancer et pour éviter les traitements moins efficaces."


To make this discovery, scientists analyzed the genome of mammary tumors that arise in a mouse strain prone to genetic instability -- whose activity closely resembles the activity in human breast cancer cells -- looking for common mutations that drive tumors. The gene NF1 was missing in 59 out of 60 tumors, with most missing both copies. NF1 is a suppressor of the oncogene Ras, and Ras activity was extremely elevated in these tumors as a consequence of the missing NF1 gene. Researchers then examined The Cancer Genome Atlas (TCGA) data, finding that NF1 was missing in more than 25 percent of all human breast cancers, and this was associated with a decrease in NF1 gene product levels, which in turn is known to increase Ras activity.   "This research is compelling because it helps us understand why some breast cancers are more likely to respond to only certain types of treatment," said Mark Johnston, Editor-in-Chief of the journal GENETICS. "The findings reported in this article may guide clinicians to better treatments specific to the needs of each patient."


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MessageSujet: Re: La protéine RAS.   Ven 9 Déc 2011 - 5:37

A drug discovery team at Genentech, Inc., has uncovered a chink in the molecular armor of Ras, the most commonly occurring oncogene, which is a gene that when mutated has the potential of causing cancer in humans.

The chink, binding pocket of "functional significance" on the Ras oncoprotein could provide the long-sought attack point for a therapeutic agent, making the "undruggable" Ras oncogene "druggable," the researchers reported at the American Society for Cell Biology's 51st Annual Meeting in Denver.

The first human oncogene to be identified, Ras is mutated in about 25% of all human tumors. For cancer patients, the presence of an activated Ras oncogene is a poor prognosis marker.

Ras has a molecular on-off switch, activated by the energy transfer molecule GTP. In the "on" position, the oncogene activates critical cell signaling pathways involving cell proliferation, cell migration and cell differentiation, all of which are in hyper-drive in tumors.

To develop a drug that would switch off Ras, scientists needed a binding site, an opening in the Ras oncoprotein to which the docking mechanism of a therapeutic molecule could attach.

At the ASCB meeting, Joachim Rudolph, Ph.D., Weiru Wang, Ph.D., and Guowei Fang, Ph.D., of Genentech, a member of the Roche Group, reported that they identified such a binding pocket by fragment-based lead discovery, a screening process that sorted through 3,300 small molecule compounds. Nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy was used to pinpoint molecules with even a weak affinity for binding to Ras oncoproteins. The researchers identified 25 compounds, none of which knocked out the oncoprotein.

However, NMR spectroscopy revealed that the 25 compounds were binding to the same location on the Ras oncoprotein. The researchers determined that the binding pocket was not static but could be enlarged once the ligand from the small molecule engaged it, providing researchers an opening for engineering the next generation of compounds.

Fang said that even the weak ligands formed by these compounds interfered with the Ras oncoprotein by blocking an enzyme, abbreviated SOS, that is required for activating the oncoprotein.

"The small molecules identified here represent the first generation of Ras inhibitors that directly prevent Ras activation," Fang said.


----------------


Une équipe de découverte de médicaments chez Genentech, Inc, a découvert une faille dans l'armure moléculaire de Ras, l'oncogène le plus fréquent, un gène qui lorsqu'il est muté a le potentiel de causer le cancer chez les humains.

La faille, c'est une poche de liaison de "signification fonctionnelle» sur l'oncoprotéine Ras qui pourrait fournir le point d'attaque longtemps recherché pour un agent thérapeutique, faisant de Ras un gène dont on peut éliminer l'action.

Le premier oncogène humain à être identifiées, Ras est mutée dans environ 25% des tumeurs humaines. Pour les patients cancéreux, la présence d'un oncogène activé Ras est un marqueur de mauvais pronostic.

Ras a un interrupteur moléculaire marche-arrêt, activé par l'énergie de transfert de molécules GTP. Dans la position «on», l'oncogène active des voies critiques de signalisation cellulaire impliquant la prolifération, la migration et la différenciation cellulaire, qui sont tous hyper-actives dans les tumeurs.

Pour développer un médicament qui redrait ras silencieux, les scientifiques avaient besoin d'un site de liaison, une ouverture dans l'oncoprotéine Ras à laquelle le mécanisme d'amarrage d'une molécule thérapeutique peut être fixée.

Lors de la réunion ASCB, Joachim Rudolph, Ph.D., Weiru Wang, Ph.D., et Guowei Fang, Ph.D., de Genentech, un membre du groupe Roche, ont rapporté qu'ils ont identifié une telle poche de liaison par une découverte basée sur un fragment, obtebu par un processus de sélection qui triaient 3300 petites molécules. La spectroétrie de masse par résonance magnétique nucléaire (RMN) a été utile. Même avec une faible affinité pour la liaison à Ras oncoprotéines, Les chercheurs ont identifié 25 molécules, dont aucune n'éliminait l'oncoprotéine.

Toutefois, la spectroscopie RMN a révélé que les 25 composés se sont liés sur le même emplacement sur l'oncoprotéine Ras. Les chercheurs ont déterminé que la poche de liaison n'était pas statique, mais pourrait être élargie une fois que le ligand de la petite molécule s'était engagée, en fournissant aux chercheurs une ouverture pour l'ingénierie de la prochaine génération de composés.

Fang a dit que même les ligands faibles formés par ces composés interféraient avec l'oncoprotéine Ras en bloquant une enzyme, SOS, qui est requise pour l'activation de l'oncoprotéine.

"Les petites molécules identifiées ici représentent la première génération d'inhibiteurs de Ras qui peuvent directement empêcher l'activation de Ras", a déclaré Fang.

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MessageSujet: Re: La protéine RAS.   Jeu 18 Juin 2009 - 15:25

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MessageSujet: Re: La protéine RAS.   Jeu 18 Juin 2009 - 15:09

(June 18, 2009) — Oncogenes are genes that when mutated or expressed in high concentrations can cause normal cells to become cancerous. Now research from Tel Aviv University is demonstrating that Ras, one of the first oncogenes discovered, has the power to heal as well as harm.

Les oncogènes sont des gènes qui lorsqu'ils mutent ou qu'ils s'expriment en de grandes concentrations peuvent causer la tranformation de cellules saines en cellules cancéreuses. Maintenant la recherche du coté de Tel Aviv démontre que Ras, un des premiers oncogènes découverts a le pouvoir de guérir aussi bien que celui de rendre malade.

Ph.D. student Oded Rechavi and his fellow researchers at Tel Aviv University's Department of Neurobiology have found that Ras has the ability to transfer from cancer cells into immune cells — such as t-cells — a transfer that may be the key to creating new drugs to fight cancerous tumors.

On a découverte que Ras a la capacité de se tranférer des cellules cancéreuses aux cellules immunitaires comme les cellules T, un tranfert qui pourrait être la clef de nouveaux médicaments pour combattre les tumeurs.

Prof. Yoel Kloog, dean of the university's Faculty of Life Sciences and a renowned expert in the field, is supervising the project. He and Rechavi published the discovery in the journal Public Library of Science One and a recent review about such cell-to-cell transferring of proteins in FEBS Letters.

Turning a cancer-causing protein against cancer itself

The idea that proteins can transfer between cells challenges the original theory of the cell, according to Rechavi. "All the energy flow, metabolism, and biochemistry of life is supposed to happen within the boundaries of an individual cell," he says. "Here we show that when cells in the immune system interact with other cells, proteins are exchanged without being secreted from the cell, and act in both the immune and original cells alike."

Ici nous démontrons que lorsque les cellules du système immunitaire sont mises en contact avec les autres, des protéines sont échangées sans être sécrétée par la cellule et agissent dans les deux cellules pareillement.

"When Ras transfers from one cell to another, it strengthens the immune system. The immune cell that adopts the mutated Ras gets activated and reacts against the cancerous cell that donated the Ras. This does not happen for advanced tumors, but if we could control the movement of Ras, we would have a better understanding of how immune cells react against cancer" and provide the scientific basis for an entirely new class of cancer drugs.

Or lorsque Ras est tranféré d'une cellule à l'autre cela renforce le système immunitaire. La cellule immunitaire qui a adopté Ras réagit contre la cellule cancéreuse. Cela ne se passe pas pour les tumeurs avncées mais si nous pouvions contrôler le mouvement de Ras, nous pourrions avoir une meilleur compréhension de comment le système immunitaire réagit contre le cancer et forunir la base d'une nouvelle classe de médicaments.

The researchers are working to discover the mechanisms by which the Ras protein is transferred, and initial results look promising. One current theory Rechavi is investigating is that the membranes of the cells temporarily fuse together. What is certain, however, is that once t-cells acquire mutated Ras, they are able to generate clones with the ability to respond against this specific threat.

"When immune cells scan their targets they bind to their targets," he says. "When immune cells acquire normal Ras, nothing happens. But when they acquire mutated Ras from a potential tumor, it starts a cascade. This results in the production of cytokines that help the immune system and act against the cancer."

Transferring potential into a drug

Rechavi says that understanding the nature of this interaction between mutated Ras and immune t-cells can unlock mysteries about the nature of proteins and cells. The next step is to identify other proteins that, like Ras, are able to transfer outside of their cell of origin.

Rechavi a dit que de comprendre la nature de cette interaction entre Ras muté et les cellules T du système immunitaire peut débloquer les mystères sur la nature des protéines et des cellules. Leprochain pas est d'identifier d'autres protéine qui comme Ras sont capables de tranférer leur potentiel en dehors de leur cellule d'origine.
]

Rechavi is now conducting a scan of proteins in an attempt to identify which ones have similar characteristics and abilities to Ras, and how they might transfer in the body. The TAU researchers have developed a technology to scan hundreds of proteins and have already discovered many with transferring properties; they plan to publish their results soon.

The more researchers learn, the more they can exploit these cells to keep the human body healthy — but Rechavi warns that not all the news may be good. "It could be that a bad protein is able to transfer from cancer cells to immune cells as well, upon acquiring such protein the immune system will be less active," says Rechavi. "It's also possible that a tumor could transfer the Ras protein into cells that normally support tumor growth, like stroma cells that grow blood vessels for the tumor. This is why we have to work to understand what is happening."
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MessageSujet: La protéine RAS.   Mar 29 Aoû 2006 - 10:56



En étudiant des souris avec un cancer de la peau, les chercheurs de l'université des sciences expérimentales en Suisse et de l'école polytechnique fédérale de Lausanne ont identifié un chemin cellulaire à trois voix qui est impliqué directement dans le développement de tumeur. Leur recherche publié en août (2006) épingle un processsus qui pourrait potentiellement être manipulé pour inhiber la croissance de carcinomes.
                 
Les mutations génétiques s'accumulent dans nos cellules avec l'âge et les carcinomes sont associés avec les altérations dans certains gènes clés, connus comme suppresseur de tumeurs et oncogènes. La surexpression des oncogènes interrompt des chemins cellulaires complexes et conduit au développement des tumeurs. Toutefois, la plupart des oncogènes joue aussi un rôle dans la fonction normale de la cellule. C'est extrêmement difficille de trouver l'interaction entre le gène et les évênements cellulaires incorrects lorsque la cellule devient cancéreuse.

Pour mieux comprendre les rôles entremêlés de 3 gènes connus pour être impliqués dans le cancer de la peau, les scientifiques ont étudiés des souris ayant un forme mutée de l'oncogène Ras. Ils ont manipulés génétiquement les souris pour qu'elles aient aussi un manque d'un autre gène le c-myc. Le c-myc est connu pour être un maitre-régulateur dans la cellule, il est responsable pour controler plusieurs centaines d'autres gènes.

Leur première surprise était que les souris sans le gène c-myc dans leurs peaux n'avaient pas aucun effet pervers. De façon innatendue, les cellules épidermiales ne requièrent pas c-myc pour survivre, pour se différencer ou pour se diviser. Toutefois, et de façon encore plus surprenante , les mêmes souris étaient complètement résistantes au cancer, même si elles avaient le gène muté Ras, connu pour gérer le développement de tumeur. Comme attendu, les souris dans le groupe de controle ayant le gène c-myc ont développé le cancer.                

Trumpp et ses collègues a prouvé la nouvelle relation de ce chemin à trois voix pour le cancer en manipulant génétiquement des souris dans les gènes c-myc et p21. Comme prévu ces souris sont devenus sensibles au gène muté et ont développé des tumeurs de la peau.        

Une pièce du puzzle manquait. Les chercheurs ont trouvé cette pièce dans un gène suppresseur de tumeur connu sous le nom de p21. Le gène muté Ras élève dramatiquement le niveau de p21 dans la cellule, et par ce moyen les effets de Ras qui habituellemnt cause le développement de tumeurs sont tenus en échec, parce que p21 controle la prolifération incontrolée. Toutefois, le Ras muté est un vicieux oncogène et a trouvé un moyen de contourner l'effet suppression de tumeurs de p21. Il fait cela  en augmentant simultanément l'activité de c-myc qui élimines p21.  Ainsi, les cellules épidermiques ave cle gène muté Ras mais sans c-myc ne peuvent pas former de tumeurs car le taux de p21 reste élévé.


Dernière édition par Denis le Mer 9 Nov 2016 - 15:39, édité 5 fois
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MessageSujet: Re: La protéine RAS.   Aujourd'hui à 22:12

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