Skp2 et FOXO1 (prostate et autres...)

How does a protein called connexin put the clamps on cancer? Researchers in the School of Medicine at The University of Texas Health Science Center at San Antonio today reported an explanation.

Study senior author Jean X. Jiang, Ph.D., professor of biochemistry at the Health Science Center, said connexin tethers itself to a cell-proliferating molecule called Skp2. This prevents the Skp2 from traveling to the cell nucleus to promote more cell growth, she said.

The majority of cells in the body have connexin proteins, but primary tumors have very low amounts. "This is because the presence of connexins suppresses primary tumor growth," Dr. Jiang said.

Dr. Jiang and her team study the eye lens, which is rich in connexin proteins, as a model system to understand how connexin functions in cells throughout the body. First author of the study is Qian Shi, Ph.D., a postdoctoral fellow at the Health Science Center.

"If there is a way to amplify the presence of connexin, then there can be a way to suppress the cell proliferation, for example in cancer," Dr. Jiang said.

In the future, cancer therapies could potentially be based on connexin molecules, the study suggests. The journal Developmental Cell published the findings online.

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Comment une protéine appelée connexine peut mettre les freins sur le cancer? Les chercheurs de l'École de médecine de l'Université du Texas Health Science Center à San Antonio ont apporté une explication aujourd'hui .

L'étude auteur principal Jean X. Jiang, Ph.D., professeur de biochimie au Centre des sciences de la santé, a expliqué que la connexine s'accroche à une molécule de prolifération cellulaire appelé Skp2. Cela empêche le Skp2 de se rendre dans le noyau cellulaire de promouvoir davantage la croissance cellulaire, dit-elle.

La majorité des cellules dans le corps ont des protéines connexines, mais les tumeurs primaires en ont de très faibles quantités. "C'est parce que la présence des connexines supprime la croissance de la tumeur primaire," a déclaré le Dr Jiang.

Dr Jiang et son équipe étudient la lentille de l'œil, qui est riche en protéines connexines, comme un modèle pour comprendre comment la connexine fonctionne dans les cellules dans tout le corps. Premier auteur de l'étude est Qian Shi, Ph.D., chercheur postdoctoral au Centre des sciences de la santé.

"S'il y a un moyen d'amplifier la présence de connexine, alors il peut être un moyen de supprimer la prolifération cellulaire, par exemple dans le cancer", a déclaré le Dr Jiang.

Dans l'avenir, les thérapies de cancer pourraient être basés sur des molécules connexine, selon ce que l'étude suggère. La revue Developmental Cell a publié les résultats en ligne.

(May 7, 2011) — For much of the time our T cells -- the white blood cells that act as the police of the immune system -- are in what immunologists call a "quiescent state," a sort of standby mode. For years, scientists have wondered if quiescence occurred by default or whether T cells need to work at remaining silent. Now, researchers at The Wistar Institute provide the first direct proof that a protein, called Foxp1, actively maintains this state of quiescence in T cells until the cells are called upon by other parts of the immune system.

Their findings, which appear online in Nature Immunology ahead of print publication, could one day enable researchers to activate T cells to fight diseases such as cancer, which can go undetected or unrecognized by the immune system. In fact, the researchers report that knocking out the Foxp1 protein in mice activates T cells, allowing the cells to work in their policing function.

Leurs découvertes pourraient un jour rendre les chercheurs capables d'activer les cellules "T" pour combattre des maladies comme le cancer qui passe pour le momment sous le radar du système immunitaire. En fait les chercheurs rapportent que de rendre inopérantes les protéines Foxp1 chez les souris activent les cellules "T" et leur permet de jouer leur rôle de policier du système.

"T cell quiescence has been a big mystery in immunology with some obvious and profound implications for treating illness by manipulating the immune system," said Hui Hu, Ph.D., senior author of the study and assistant professor in the Immunology Program at The Wistar Institute. "We believe we have provided evidence that quiescence is not just a passive, default state, and we are now beginning to understand the molecular mechanisms by which it happens."

La tranquilité des cellules T a été un grand mystère dans le domaine de l'immunologie avec de profondes implications dans le traitement des maladies par la manipulation du système immunitaire. Nous forunissons les preuves que cette tranquilité n'est pas seulement un état passif par défaut mais nous commencons à comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels cela se produit

Mature T cells are generated in the thymus, an organ located in front of heart, and then exit into the periphery. There, these T cells are in a "naïve," quiescent state, awaiting orders to act. Activation primarily requires antigen-presenting cell, which offers up an antigen (a particle that the immune system recognizes as "foreign") to the T cell Receptor (TCR). This activated TCR, then, gives the T cell specificity.

Foxp1 is a transcription factor, a protein that binds to DNA and causes the cell to read -- or transcribe -- specific genes. The Hu laboratory had previously shown that the Foxp1 protein is important for T cell development in the thymus. In order to understand how Foxp1 operates in mature T cells, the researchers used an inducible deletion model system where they could choose to delete the gene's activity after the cells have already matured.

Foxp1 est un facteur de transcription, une protéine qui se lie à l'Adn et fait que la cellule lit ou trancrit certains gènes spécifiques.

In studying these Foxp1-less T cells, Hu and his colleagues discovered that naive T cells without Foxp1 become activated and proliferate in response to the protein IL-7, without antigen triggers. Hu and his colleagues discovered that Foxp1 represses the expression of the receptor for IL-7, and some other key signaling, in regulating T cell quiescence.

Foxp1, the researchers found, is similar to a related transcription factor, called Foxo1, a well-studied protein with numerous roles in both cancer and aging. In T cells, Foxo1 helps induce the creation of IL-7 receptors, which allows the T cell to receive the IL-7 signal. Foxp1, they found, directly competed with Foxo1's DNA binding spot, thereby limiting the number of IL-7 receptors each T cell has. Such inter-protein competition helps maintain a balanced state within the cell, Hu says.

Among their key findings, Hu believes, is that removing Foxp1 can cause T cells to proliferate without triggering the TCR. "Antigenic specificity is the key characteristic of T cells and our adaptive immunity," Hu. Said. "We never thought a naive T cell could be activated without stimulation through the T cell receptor."

"It came as such a surprise that the deletion of Foxp1, basically the removal of an essential negative regulation, could lead naive T cells to bypass overt antigen recognition and become activated with effector functions," Hu.

According to Hu, his laboratory, in collaboration with fellow laboratories at Wistar, are now investigating the possibility of knocking out Foxp1 to stimulate T cells in the tumor microenvironment.

"Many cancers cause local T cells to become effectively unresponsive or 'quiescent,' thereby allowing tumors to grow unimpeded by the immune system," Hu said. "We suspect that the tumor cells may 'hijack' the cell-intrinsic quiescence mechanism. In addition, many tumor antigens are poorly immunogenic. By manipulating Foxp1 expression, we may bypass the poor tumor antigen stimulation and restore T cell activation within tumors in the hopes that the immune system will clear away cancerous cells."

En étudiant ces cellules T privées de FOXP1, Hu et ses collègues ont découvert que les cellules T sans Foxp1 deviennent activées et prolifèrent en réponse à la protéine IL-7, sans déclencher d'antigène. Hu et ses collègues ont découvert que Foxp1 réprime l'expression du récepteur de l'IL-7, et de d'autres signalisations clés dans la régulation des cellules T en dormance.

Les chercheurs ont constaté que FoXP1 est semblable à un facteur de transcription liée, appelée Foxo1, une protéine bien étudié avec de nombreux rôles à la fois dans le cancer et le vieillissement. Dans les lymphocytes T, Foxo1 aide induire la création de récepteurs de l'IL-7, ce qui permet à la cellule T de recevoir le signal de l'IL-7. Foxp1, est directement en concurrence avec le spot de liaison à l'ADN de Foxo1, limitant ainsi le nombre de récepteurs IL-7 que chaque cellule T a. Cette concurrence entre les protéines aident à maintenir un état d'équilibre au sein de la cellule, dit Hu.

Parmi leurs principales conclusions, Hu croit, est que la suppression Foxp1 peut causer des cellules T à proliférer sans déclencher le TCR. « la spécificité antigénique est la principale caractéristique des cellules T pour notre immunité adaptative," Hu. Dit. "Nous ne avons jamais pensé une cellule T naïve pourrait être activé sans stimulation par le récepteur des cellules T».

"C'est venu comme une surprise que la suppression de Foxp1, essentiellement la suppression d'une régulation négative essentielle, pourrait conduire les cellules T naïves à contourner la reconnaissance de l'antigène manifeste et s'activer avec des fonctions effectrices," Hu.

Selon Hu, son laboratoire, en collaboration avec d'autres laboratoires à Wistar, étudient actuellement la possibilité de neutraliser Foxp1 pour stimuler les cellules T dans le microenvironnement de la tumeur.

"Beaucoup de cancers provoquent les cellules T locales à devenir insensibles ou « au repos », permettant ainsi aux tumeurs de croître sans entrave par le système immunitaire", a déclaré Hu. "Nous soupçonnons que les cellules tumorales peuvent« détourner »le mécanisme de quiescence cellulaire intrinsèque. En outre, de nombreux antigènes tumoraux sont faiblement immunogène. En manipulant l'expression de Foxp1, nous pouvons contourner la mauvaise stimulation antigène tumoral et restaurer l'activation des lymphocytes T dans les tumeurs en espérant que le système immunitaire permettra d'enlever les cellules cancéreuses. "

(Mar. 17, 2010) — Increased understanding of the Skp2 gene and its relation to cellular senescence may lead to the development of novel agents that can suppress tumor development in common types of cancer, researchers from The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center and Memorial Sloan-Kettering Cancer Center report in the journal Nature.

Une meilleure compréhension du gène Skp2 et de sa relation avec la senecence de la cellule pourrait conduire au développement de nouveaux agents qui pourraient supprimer le développement de la tumeur dans des types de cancers communs.

Skp2 is involved in promoting cell cycle regulation, cell proliferation, cell growth and the formation of tumors, and it is overexpressed in a variety of human cancers, according to lead author Hui-Kuan Lin, Ph.D., an assistant professor in M. D. Anderson's Department of Molecular and Cellular Oncology.

Skp2 est impliqué dans la promotion de la régulation du cycle de la cellule, sa prolifération, sa croissance et la formation de tumeurs ainsi que sa surexpres​sion(la prolifération des cellules) dans les cancers humains

Lin and colleagues found that inactivating Skp2 after oncogenes are overexpressed stifles cancer growth by causing senescence -- the irreversible loss of a cell's ability to divide and grow. Harnessing the power of cellular senescence to push rapidly dividing cells into a dormant state might provide another way to prevent or control common malignancies like prostate cancer.

Arnacher le pouvoir de senescence de la cellule pour pousser rapidement les cellules en train de se diviser en cellules dormantes pourrait fournir un autre moyen de prévenir ou de controler les cancers communs comme celui de la

Experiments Yield Surprising Results

The researchers conducted a series of experiments in tumor cell lines and mouse models that have shed new light on the interplay of Skp2 and cellular senescence.

"We discovered that Skp2 actually exhibits oncogenic activity, which is required for cancer development in multiple tumor models, such as the Pten-deficient and the p19Arf -deficient mouse models" Lin said. "We found that Skp2 regulates tumorigenesis to trigger the cellular senescence program. This program is unexpectedly independent of the p19Arf-p53 pathway, which was previously believed to be critical for cellular senescence." ;

Nous avons découvert que Skp2 montre une activité oncogénique qui est requise pour le développement de plusieurs modèles de tumeurs comme la tumeur chez la souris comme celle qui dépend du manque de Pten et celle qui dépend du manque de p19Arf

The researchers also found that induction of cellular senescence did not cause DNA damage, and their results suggest that Skp2 inactivation can suppress cellular transformation to cancer even in the setting of an impaired p19Arf-p53 senescence response.

Moreover, research conducted in mouse models with faulty or inactive tumor suppressor networks showed that Skp2 deficiency and oncogenic signaling elicit a senescence response that restricts formation of tumors.

Novel Findings Point to New Therapeutic Approaches

Lin said these studies suggest that in the future Skp2 might be an effective therapeutic target for tumors with deregulated Akt signaling due to the loss or inactivation of Pten functions. Pten, which is commonly lost in human cancers, acts as a tumor suppressor gene by suppressing Akt signaling. Skp2 and Pten loss are believed to cooperate in triggering cellular senescence to restrict invasive prostate cancer.

Lin a dit que ces études suggèrent que dans le futur Skp2 pourrait être une thérapie efficace pour cibler les tumeurs avec l'AKt dérégulé due à une perte des focntions de Pten. Pten est souvetn perdu

"We now want to examine whether Skp2 is required in other tumor model systems, such as a HER2 model, to determine whether it is globally required for an oncogenic event" said Lin, who previously was affiliated with Memorial Sloan-Kettering Cancer Center's Department of Pathology and Cancer Biology and Genetics program and continued his research at M. D. Anderson. "We are testing whether Skp2 might be widely used for different types of cancer or perhaps used to trigger this newly described cellular senescence program."

The researchers also are working to develop a Skp2-specific small molecule inhibitor to establish that the protein is indeed an important therapeutic target in cancer treatment. They believe that Skp2-based therapy might also be used as a general cancer treatment that could be combined with existing cancer therapies.

Les chercheurs travaillent aussi pour développer une petite molécule inhibitrice de Skp2 pour établir que la protéine est d'une façon certaine une importante cible thérapeuthique dans le traitement du cancer. Ils croient qu'une thérapie basée Skp2 pourrait être utilisée comme traitement contre le cancer en général et pourrait être combiné avec d'autres thérapies.

Identification d'un procédé cellulaire dans le cancer de la prostate et dans les autres cancers

Selon l'article publié dans Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), par le Dr Haojie Huang, Ph.D et collaborateurs de la Mayo Clinique, les chercheurs ont identifié une interaction entre deux protéines cellulaires, Skp2 et FOXO1, qui sont importantes pour la croissance et la survie des cellules cancéreuses.

Il décrivent le mécanisme par lequel les cellules saines perdent leur protection et deviennent vulnérables. Ils montrent que la dégradation de FOXO1 par des niveaux élevés de Skp2, abolit l'aptitude de FOXO1 à supprimer des tumeurs. Le résultat de leur expérience indique que le cancer de la prostate croît sans la protection de la protéine suppresseur de tumeurs FOXO1. Ils montrent aussi que cette perte de fonction peut être renversée, même en présence de niveaux élevés de Skp2, en utilisant des produits chimiques qui inhibent la destruction de la protéine, et bloquent ainsi l'action de Skp2 contre FOXO1.

Les résultats des chercheurs suggèrent une nouvelle et prometteuse cible de traitement pour de nouvelles thérapies du cancer de la prostate, ainsi que d'autres cancers humains dans lesquels des niveaux élevés de Skp2 ont déjà été documentés. Ceux-ci incluent les cancers du le cancer du , le cancer du à petites cellules et certains cancers de la bouche et du .

La recherche fut exécutée en laboratoire et s'est montrée efficace contre les cellules humaines de cancer de la Les chercheurs pensent que dans moins d'une année la découverte pourra être appliquée dans un essai clinique humain.


Publié le 17-02-2005