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 micro-ARN

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Denis
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MessageSujet: Re: micro-ARN   Ven 27 Mai 2016 - 11:44

By increasing the level of a specific microRNA (miRNA) molecule, researchers have for the first time restored chemotherapy sensitivity in vitro to a line of human pancreatic cancer cells that had developed resistance to a common treatment drug.

If the miRNA molecules can be delivered to cells in the human body -- potentially with nanoparticles -- the technique might one day be used to battle the chemotherapy resistance that often develops during cancer treatment. A research team at the Georgia Institute of Technology identified the miRNA used in the research with a computer algorithm that compared the ability of different miRNAs to control the more than 500 genes that were up-regulated in drug-resistant cancer cells.

The study was scheduled to be reported May 27 in the Nature Publishing Group journal Cancer Gene Therapy.

"We were specifically interested in what role miRNAs might play in developing drug resistance in these cancer cells," said John McDonald, a professor in Georgia Tech's School of Biology and director of its Integrated Cancer Research Center. "By increasing the levels of the miRNA governing the suite of genes we identified, we increased the cells' drug sensitivity back to what the baseline had been, essentially undoing the resistance. This would suggest that for patients developing chemotherapy resistance, we might one day be able to use miRNAs to restore the sensitivity of the cancer cells to the drugs."

MicroRNAs are small non-coding molecules that function in RNA silencing and post-transcriptional regulation of gene expression. The miRNAs operate via base-pairing with complementary sequences within messenger RNA (mRNA) molecules, silencing the mRNA molecules that control the expression of certain proteins.

Roman Mezencev, a senior research scientist in the McDonald lab, began by exposing a line of pancreatic cancer cells (BxPC3) to increasing levels of the chemotherapy drug cisplatin. After each in vitro treatment, surviving cells were allowed to proliferate before being exposed to a higher level of the drug. After approximately a year and 20 treatment cycles, the resulting cell line had a resistance to cisplatin that was 15 times greater than that of the original cancer cells.

The next step was to study the genetic changes associated with the resistance, comparing levels of more than 2,000 miRNAs in the cisplatin-resistant line to the original cell line that had not been exposed to the drug. Using a hidden Markov model (HMM) algorithm, they found 57 miRNAs that were either up-regulated or down-regulated, and identified miR-374b as the molecule most likely to be controlling the genes that govern chemotherapy resistance.

While previous work by other researchers has shown that miRNAs can provide a mechanism for the development of drug resistance, the Georgia Tech team took the findings a step farther by increasing the expression of miR-374b. When they did, they found that the cells previously resistant to the cisplatin were again sensitive to the drug -- almost back to their original levels.

Techniques to control protein expression are already being used in cancer therapy, but McDonald believes there may be benefits in targeting the activity higher up in the process -- at the RNA level. Studies by the Georgia Tech team and by other researchers clearly show an association between chemotherapy resistance and changes in levels of certain miRNAs.

"Molecular evolution is a highly efficient process," McDonald said. "Our evidence suggests that many of the genes regulated by a single microRNA are involved in coordinated cellular functions -- in this case, drug resistance. We believe that microRNAs might be particularly good cancer therapeutic agents because when we manipulate them, we are manipulating suites of functionally coordinated genes."

A next step will be to study the effects of manipulating miRNA levels in animal cancer models. The McDonald research team is currently pursuing this possibility by inserting the microRNAs into tumors using nanoscale hydrogels developed by Andrew Lyon, former chair of Georgia Tech's School of Chemistry and Biochemistry.

McDonald says the study confirms the role of miR-374b in creating resistance, though he says there could be other microRNA molecules involved, as well.

"These cells have acquired resistance to the drug, and we have found a microRNA that seems to be playing a major role," he said. "We have shown that we can bring sensitivity to drugs back by restoring levels of miR374b, but there may be other miRNAs that will work equally as well. Just as there are multiple pathways to establish cancer and chemoresistance, there may be multiple pathways to restore chemosensitivity, as well."

If cancer could one day be treated using miRNAs, it's likely to be a continuing battle rather than a decisive victory, McDonald said. Cancer cells are very resourceful, and will likely find a new genetic route to resistance if one pathway is destroyed. That could require use of a different miRNA to reverse resistance.

While the miRNA research isn't likely to provide a "magic bullet" for cancer, it does show the possible role of these tiny RNA molecules in controlling a broad class of bodily processes.

"There is growing evidence that this class of small regulatory RNAs may be involved in many processes ranging from evolution to heart disease," he said. "MiRNAs are emerging as important players in cancer in general. Here, we are focusing on just one particular aspect of it."


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En augmentant le niveau d'un microARN (miARN) spécifique, les chercheurs ont pour la première fois restauré la chimio sensibilité in vitro d'une ligne de cellules cancéreuses pancréatiques  humaines qui ont développé une résistance à un médicament de traitement commun.



Si les molécules de miARN peuvent être livrés à des cellules dans le corps humain - potentiellement avec des nanoparticules - la technique pourrait un jour être utilisée pour combattre la résistance à la chimiothérapie qui se développe souvent pendant le traitement du cancer. Une équipe de recherche à l'Institut de technologie de Géorgie a identifié le miRNA utilisé par la recherche avec un algorithme informatique qui a comparé la capacité des différents miARN pour contrôler plus de 500 gènes qui ont été régulés à la hausse dans les cellules cancéreuses résistantes aux médicaments.

L'étude a été prévu pour être rapporté le 27 mai dans la revue Nature Publishing Group Cancer Gene Therapy.

«Nous avons été particulièrement intéressés par le rôle que pourrait jouer ce MirRNA dans le développement de médicaments contre la résistance dans ces cellules cancéreuses», a déclaré John McDonald, professeur à l'école de Georgia Tech de biologie et directeur de son Centre intégré Cancer Research. «En augmentant les niveaux de l'miRNA régissant la suite de gènes que nous avons identifiés, nous avons augmenté la sensibilité aux médicaments des cellules revient à ce que la ligne de base avait été essentiellement défaire la résistance. Cela suggère que pour les patients de développer une résistance à la chimiothérapie, nous pourrions un jour pouvoir utiliser miARN pour restaurer la sensibilité des cellules cancéreuses aux médicaments ».

Les microARN sont de petites molécules non codantes qui fonctionnent dans le silençage d'ARN et de la régulation post-transcriptionnelle de l'expression génique. Les miARN fonctionnent via un appariement de bases avec des séquences complémentaires au sein de l'ARN messager (ARNm) molécules assourdissement les molécules d'ARNm qui contrôlent l'expression de certaines protéines.

Roman Mezencev, un chercheur principal au laboratoire McDonald, a commencé en exposant une lignée de cellules de cancer du pancréas (BxPC3) à des niveaux croissants de médicament de chimiothérapie, la cisplatine . Après chaque traitement in vitro, les cellules survivantes ont été autorisés à proliférer avant d'être exposé à un niveau plus élevé du médicament. Après des cycles d'environ un an et 20 de traitement, de la lignée cellulaire résultante avait une résistance au cisplatine qui était 15 fois supérieure à celle des cellules cancéreuses d'origine.

L'étape suivante a consisté à étudier les changements génétiques associés à la résistance, comportant des niveaux de plus de 2000 miARN dans la ligne de résistance à la cisplatine à la lignée cellulaire originale qui n'a pas été exposée au médicament. En utilisant un modèle de l'algorythme de Markov caché (HMM) , ils ont trouvé 57 miARNs qui étaient soient régulés à la hausse ou régulés à la baisse, et identifié miR-374b en tant que molécule la plus susceptible de contrôler les gènes qui gouvernent la résistance à la chimiothérapie.

Alors que les travaux antérieurs par d'autres chercheurs ont montré que les miARN peuvent fournir un mécanisme pour le développement de la résistance aux médicaments, l'équipe de Georgia Tech a pris les conclusions d'une étape de plus en augmentant l'expression de miR-374b. Quand ils ont fait, ils ont constaté que les cellules précédemment résistantes à la cisplatine étaient de nouveau sensibles au médicament - presque de retour à leur niveau initial.

Les techniques pour contrôler l'expression des protéines sont déjà utilisés dans le traitement du cancer, mais McDonald croit qu'il peut y avoir des avantages dans le ciblage de l'activité plus élevée dans le processus - au niveau de l'ARN. Des études menées par l'équipe de Georgia Tech et par d'autres chercheurs montrent clairement une association entre la résistance à la chimiothérapie et les changements dans les niveaux de certains miARN.

"L'évolution moléculaire est un processus très efficace», a déclaré McDonald. "Nos données suggèrent que la plupart des gènes régulés par un seul microARN sont impliqués dans la coordination des fonctions cellulaires -. dans ce cas, la résistance aux médicaments Nous croyons que les microARN pourraient être des agents thérapeutiques particulièrement bons pour le cancer parce que quand nous les manipulons, nous manipulons les suites de la coordonination des fonctions des gènes ".

Une prochaine étape sera d'étudier les effets de la manipulation des niveaux miRNA dans les modèles de cancer chez les animaux. L'équipe de recherche McDonald poursuit actuellement cette possibilité en insérant les microARN dans les tumeurs en utilisant des hydrogels nanométriques développés par Andrew Lyon, ancien président de l'école de Georgia Tech de chimie et biochimie.

McDonald dit que l'étude confirme le rôle de miR-374b dans la création d'une résistance, mais il dit qu'il pourrait y avoir d'autres molécules de microARN impliquées, aussi bien.

"Ces cellules ont acquis une résistance au médicament, et nous avons trouvé un microARN qui semble jouer un rôle majeur," at-il dit. "Nous avons montré que nous pouvons restaurer la sensibilité aux médicaments en rétablissant les niveaux de miR374b, mais il peut y avoir d'autres miARN qui fonctionneraient tout aussi bien. Tout comme il existe de multiples voies pour établir le cancer et la chimiorésistance, il peut y avoir de multiples voies pour restaurer la chimiosensibilité, aussi ".

Si le cancer pouvait un jour être traité en utilisant les miARNs, c'est susceptible d'être une bataille continue plutôt qu'une victoire décisive, dit McDonald. Les cellules cancéreuses sont très ingénieuses, et vont probablement trouver une nouvelle voie génétique pour la résistance si une voie est détruite. Cela pourrait nécessiter l'utilisation d'un miARN différents à la résistance inverse.

Bien que la recherche miARN n'est pas susceptible de fournir une "balle magique" pour le cancer, il montre le rôle possible de ces molécules d'ARN minuscules dans le contrôle d'une large classe de processus corporels.

"Il existe des preuves de plus en plus que cette classe de petits ARN régulateurs peut être impliquée dans de nombreux processus allant de l'évolution à la maladie de coeur," dit-il. "Les MiRNAs émergent comme des acteurs importants dans le cancer en général. Ici, nous nous concentrons sur un aspect particulier de celui-ci."

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MessageSujet: Re: micro-ARN   Lun 10 Fév 2014 - 10:09

In research that could ultimately lead to many new medicines, scientists from the Florida campus of The Scripps Research Institute (TSRI) have developed a potentially general approach to design drugs from genome sequence. As a proof of principle, they identified a highly potent compound that causes cancer cells to attack themselves and die.

"This is the first time therapeutic small molecules have been rationally designed from only an RNA sequence -- something many doubted could be done," said Matthew Disney, PhD, an associate professor at TSRI who led the study. "In this case, we have shown that that approach allows for specific and unprecedented targeting of an RNA that causes cancer."

The technique, described in the journal Nature Chemical Biology online ahead of print on February 9, 2014, was dubbed Inforna.

"With our program, we can identify compounds with high specificity," said Sai Pradeep Velagapudi, the first author of the study and a graduate student working in the Disney lab. "In the future, we hope we can design drug candidates for other cancers or for any pathological RNA."

In Search of New Approaches

In their research program, Disney and his team has been developing approaches to understand the binding of drugs to RNA folds. In particular, the lab is interested in manipulating microRNAs.

Discovered only in the 1990s, microRNAs are short molecules that work within virtually all animal and plant cells. Typically each one functions as a "dimmer switch" for one or more genes; it binds to the transcripts of those genes and effectively keeps them from being translated into proteins. In this way microRNAs can regulate a wide variety of cellular processes.

Some microRNAs have been associated with diseases. MiR-96 microRNA, for example, is thought to promote cancer by discouraging a process called apoptosis or programmed cell death that can rid the body of cells that begin to grow out of control.

As part of its long-term program, the Disney lab developed computational approaches that can mine information against such genome sequences and all cellular RNAs with the goal of identifying drugs that target such disease-associated RNAs while leaving others unaffected.

"In recent years we've seen an explosion of information about the many roles of RNA in biology and medicine," said Peter Preusch, PhD, of the National Institute of Health's National Institute of General Medical Sciences, which partially funded the research. "This new work is another example of how Dr. Disney is pioneering the use of small molecules to manipulate disease-causing RNAs, which have been underexplored as potential drug targets."

'Unprecedented' Findings

In the new study, Disney and colleagues describe their computational technique, which identifies optimal drug targets by mining a database of drug-RNA sequence ("motif") interactions against thousands of cellular RNA sequences.

Using Inforna, the team identified compounds that can target microRNA-96, as well as additional compounds that target nearly two dozen other disease-associated microRNAs.

The researchers showed that the drug candidate that inhibited microRNA-96 inhibited cancer cell growth. Importantly, they also showed that cells without functioning microRNA-96 were unaffected by the drug.

"This illustrates an unparalleled selectivity for the compound," Disney noted. "In contrast, typical cancer therapeutics target cells indiscriminately, often leading to side effects that can make these drugs difficult for patients to tolerate."

Disney added that the new drug candidate, which is easy to produce and cell permeable, targets microRNA-96 far more specifically than the state-of-the-art method to target RNA (using oligonucleotides) currently in use. "That's unprecedented and provides great excitement for future developments."

In addition to Disney and Velagapudi, Steven M. Gallo of the University of Buffalo was an author of the study, "Sequence-Based Design of Bioactive Small Molecules That Target Precursor MicroRNAs."

The work was supported by the National Institutes of Health (grant R01GM097455) and the Camille and Henry Dreyfus Foundation.


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Une recherche qui pourrait finalement conduire à de nombreux nouveaux médicaments, les scientifiques ont développé une approche potentiellement général de concevoir des médicaments à partir de la séquence du génome. Comme une preuve de principe, ils ont identifié un composé très puissant qui provoque les cellules cancéreuses à s'attaquer et à mourir.

«C'est la première fois de petites molécules thérapeutiques ont été conçu de façon rationnelle à partir de seulement une séquence d'ARN - quelque chose de beaucoup doutaient pouvoir être fait », a déclaré Matthew Disney, PhD, professeur agrégé à l'IRST qui a dirigé l'étude ." Dans ce cas, nous avons montré que cette approche permet un ciblage spécifique et sans précédent d'un ARN qui cause le cancer."

La technique décrite dans la revue Nature Chemical Biology en ligne avant impression le 9 Février 2014, a été surnommé Inforna.

«Grâce à notre programme , nous pouvons identifier des composés avec une spécificité élevée », a déclaré Pradeep Velagapudi Sai , le premier auteur de l'étude et un étudiant diplômé travaillant dans le laboratoire de Disney . " Dans l'avenir, nous espérons que nous pouvons concevoir des médicaments candidats pour d'autres cancers ou pour tout ARN pathologique. "

À la recherche de nouvelles approches

Dans leur programme de recherche , Disney et son équipe ont mis au point des approches pour comprendre la liaison de médicaments à plis d'ARN . En particulier, le laboratoire s'intéresse à la manipulation de micro-ARN.

Découvert seulement dans les années 1990, les microARN sont de courtes molécules qui travaillent dans pratiquement toutes les cellules animales et végétales . Typiquement chacun un fonctionne comme un " gradateur " pour un ou plusieurs gènes ; elle se lie à la transcription de ces gènes et les empêche d'être traduit en protéines efficace . De cette manière, les micro-ARN peuvent réguler une grande variété de processus cellulaires.

Certains micro-ARN ont été associés à des maladies . MiR- 96 microARN , par exemple , est pensé pour favoriser le cancer en décourageant un processus appelé apoptose ou mort cellulaire programmée qui peuvent débarrasser le corps des cellules qui commencent à se développer hors de contrôle .

Dans le cadre de son programme à long terme , le laboratoire Disney a développé des approches computationnelles qui peuvent exploiter des informations contre de telles séquences du génome et tous les ARN cellulaires dans le but d' identifier des médicaments qui ciblent ces ARN associés à la maladie , tout en laissant les autres intacts .

" Au cours des dernières années, nous avons vu une explosion de l'information sur les nombreux rôles de l'ARN de la biologie et de la médecine », a déclaré Peter Preusch , PhD , de l'Institut national de l'Institut national de la santé des sciences médicales générales , qui a en partie financé la recherche. " Ce nouveau travail est un autre exemple de la façon dont le Dr Disney est un pionnier de l'utilisation de petites molécules à manipuler ARN pathogènes , qui ont été peu explorées comme cibles potentielles de médicaments . "

Les résultats «sans précédent»

Dans la nouvelle étude , Disney et ses collègues décrivent leur technique de calcul , qui identifie des cibles optimales des médicaments par l'exploitation minière une base de données de séquence médicament - ARN ( "motif" ) interactions contre des milliers de séquences d'ARN cellulaire .

Utilisation Inforna , l'équipe a identifié des composés qui peuvent cibler microRNA- 96 , ainsi que d'autres composés qui ciblent près de deux douzaines d'autres microARN associés à la maladie .

Les chercheurs ont montré que le médicament candidat qui inhibe microRNA- 96 inhibe la croissance des cellules cancéreuses . Fait important, ils ont également montré que le fonctionnement des cellules sans microRNA- 96 n'ont pas été affectées par le médicament.

" Cela montre une sélectivité sans précédent pour le composé ", a noté Disney . "En contraste des thérapeutiques typiques de cancer qui ciblent au hasard , ce qui conduit souvent à des effets seocndaires qui peuvent rendre ces médicaments difficile pour les patients à tolérer. "

Disney a ajouté que le nouveau candidat-médicament , qui est facile à produire et vise le microRNA- 96 beaucoup plus spécifique que la méthode de l'ARN ciblé ( en utilisant des oligonucléotides ) en cours d'utilisation . " C'est sans précédent et offre une grande excitation pour les développements futurs."

En plus de Disney et Velagapudi , Steven M. Gallo de l'Université de Buffalo est un auteur de l'étude , "la conception de la séquence à base de petites molécules bioactives qui ciblent le Précurseur microARN . "

Le travail a été soutenu par le National Institutes of Health ( accorder R01GM097455 ) et la Fondation Henry et Camille Dreyfus.

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MessageSujet: Re: micro-ARN   Sam 24 Nov 2012 - 10:16

(Nov. 21, 2012) — Epithelial cells are homebodies -- they like to attach to things and becoming detached initiates a form of cell suicide known as anoikis (literally "homeless" in Latin). But in order for cancer cells to metastasize they have to leave their homes and to survive while traveling they must resist anoikis -- like a third-grader at sleep-away camp. Cancer cells do this by taking a page from the neuron playbook. Neurons are by nature unbound -- they grow and link to each other and not to a substrate. Neurons have a protein called TrkB that allows them to survive anoikis; healthy epithelial cells don't have TrkB and so are susceptible to anoikis.

Les cellules épithéliales sont casanières - Elles aiment à S'attacher aux choses et se détacher initie une forme de suicide cellulaire appelé anoïkis (littéralement «sans-abri» en latin). Mais pour que les cellules cancéreuses se métastasent, elles doivent quitter leurs maisons et de survivre tout en voyageant, elles doivent résister à l'anoïkis - comme une élève de troisième année au sommeil au camp de vacances. Les cellules cancéreuses le font en empuntant une page du livre des neurones. Les neurones sont par nature non liées - elles grandissent et se relient les unes aux autres et non à un substrat. Les neurones ont une protéine appelée TrkB qui leur permet de survivre à l'anoïkis; les cellules épithéliales saines n'ont pas de TrkB et sont donc sensibles à l'anoïkis.

Carcinoma cells are epithelial cells gone bad and have learned to act like neurons, inappropriately activating TrkB signaling to escape anoikis. They do it by a mutation that nixes production of a microRNA called miR-200c.

Les cellules cancéreuses sont des cellules épithéliales qui ont appris à agir comme des neurones, en inactivant le chemin cellulaire Trkb pour échapper à l'anoikis. Elles font cela en annulant la production d'un micro ARN appelé miR-200c.

When researchers at the University of Colorado Cancer Center reintroduced miR-200c to aggressive, triple-negative breast cancer cells, these cells regained sensitivity to anoikis and self-destructed.

Quand les chercheurs réintroduisent le miR-200c aux cellules du cancer du triple négatif, ces cellules regagnent la sensibilité à l'anoikis et à l'auto-destruction.


"The reason this is attractive is that we're restoring something that healthy cells make normally. We foresee that miR-200c therapy will be a lot less toxic than chemotherapeutic drugs," says Jennifer Richer, PhD, co-director of the CU Cancer Center Tissue Processing and Procurement Core and senior author of two papers on miR-200c, one published recently in the journal PLOS ONE and another published October 16 in the journal Molecular Cancer Therapeutics.

"La raison pour cela est intéressante, c'est que nous restaurons quelque chose que les cellules saines font normalement. Nous prévoyons que la thérapie miR-200c sera beaucoup moins toxique que les médicaments chimiothérapeutiques", dit Jennifer Richer


In the PLOS ONE paper, Richer and colleagues including first author Erin Howe, PhD, cultured triple-negative breast cancer cells in forced suspension -- detached from a substrate. This most aggressive form of breast cancer didn't care -- it had learned to be anoikis-resistant. But then the group reintroduced miR-200c, which had been lost in these cells. MicroRNAs regulate genes, turning them on or off, and sure enough in this case, the group saw that miR-200c directly turned off the neuronal protein TrkB. With miR-200c added, TrkB turned off the cells died of homesickness.

[b]Richer et ses collègues ont cultivées les cellules du cancer du sein triple négatif en suspension forcée et détachées de leur substrat. Cette forme agressive du cancer était indifférente à cet état parce qu'elle avait appris à être résistante à l'anoikis. Mais quand les chercherus ont réintroduit le miR-200c qui avait été perdu dans ces cellules, les micro ARNs ont régulé les gènes, les mettant à "on " ou à "off" et en les maintenant en position, le groupe de chercheurs a vu que le miR-200c éliminait la protéine neuronale trkb. Avec le miR 200c ajouté, le trkb enlevé, les cellules mouraient d'éloignement de la maison.


In the Molecular Cancer Therapeutics paper with Diana Cittelly, PhD as first author, the group showed that reintroducing miR-200c to ovarian cancer cells in animal models not only restarted anoikis, but also sensitized these cells to the widely used chemotherapy paclitaxel. This preclinical work takes the important first steps toward a human clinical trial of miR-200c, likely in combination with existing chemotherapies.

Dans une autre étude, le groupe a montré qui la réintroduction du miR-200c aux cellules cancéreuses ovariennes chez les modèles d'animaux non seulement recommencait l'anoikis mais aussi les sensibilisaient au paclitaxel. Cette étude pré-clinique réalise une étape importante vers un essai clinique du miR-200c, probablement en combinaison avec des chimiothérapies existanttes.

"But you can't just introduce microRNAs into the bloodstream," Richer says, "because they end up trapped in the liver." Richer points out that for this reason the only existing clinical trial of microRNA-based therapy is for hepatitis C -- which, of course, targets the liver. The other option is applying microRNA directly to tumor cells, "Which seems very possible in the case of metastatic ovarian cancer, which tends to metastasize in the peritoneal cavity and is often directly targeted in this cavity by chemotherapy in the clinic," Richer says.

"Mais vous ne pouvez pas introduire les micro-ARN dans le sang», dit Richer, "parce qu'ils finissent piégés dans le foie." Richer souligne que pour cette raison le seul essai clinique de thérapie existante de microARN est basée sur l'hépatite C - ce qui, bien sûr, cible le foie. L'autre option est l'application de microARN directement aux cellules tumorales », qui semble tout à fait possible dans le cas de cancer de l'ovaire métastatique , qui a tendance à métastaser dans la cavité péritonéale et est souvent directement visés dans cette cavité par une chimiothérapie en clinique».

Unbound cancer cells that are immune to anoikis are most dangerous -- they can travel away from their home to invade other tissues. Unbound cancer cells sensitized to anoikis by the reintroduction of miR-200c aren't dangerous at all. They're dead.

Les cellules cancéreuses non liés qui sont à l'abri de anoïkis sont les plus dangereuses - elles peuvent se déplacer loin de leur domicile pour envahir d'autres tissus. Les cellules cancéreuses non liés sensibilisées à anoïkis par la réintroduction de miR-200c ne sont pas dangereuses du tout. elles sont mortes.

Il est question du miR-200c à cet endroit aussi :
http://espoirs.forumactif.com/t1047-le-gene-p53

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MessageSujet: Re: micro-ARN   Ven 12 Juin 2009 - 11:40

Des chercheurs ont découvert une stratégie possible pour une thérapie du cancer en mettant l'accent sur ce qui manque dans les tumeurs. Une nouvelle étude suggère que la livraison de petits ARNs, appelés microARN, dans les cellules de cancer pourrait aider à arrêter la maladie.Les microARNs contrôle l'expression génique et sont absents dans les tumeurs cancéreuses.

Remarquant l'absence manifeste de simples brins génétiques appelés microARN dans les cellules cancéreuses, une équipe de chercheurs de Johns Hopkins et Nationwide Children's Hospital a rendu ces petits régulateurs des gènes à des souris avec le cancer du foie et les chercherus ont constaté que les cellules tumorales sont mortes rapidement tandis que les cellules saines sont restés inchangés . Les chercheurs ont montré que le remplacement d'un seul microRNA chez la souris avec une forme très agressive de cancer du foie peut suffire à mettre fin à la maladie.

Les chercheurs disent qu'ils ont fourni l'une des premières manifestations qu'un microRNA fournit une thérapie efficace dans un modèle animal de maladie humaine.
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MessageSujet: micro-ARN   Mer 6 Sep 2006 - 8:30

Cancer : la clé micro-ARN ?


L'un des secrets de la vie réside assurément dans l'« homéostasie », ce subtil équilibre entre prolifération, différenciation et mort des cellules d'un organisme. Dans ce phénomène si complexe et encore méconnu, des chercheurs viennent de pointer l'importance des micro-ARN, et plus précisément de l'un d'entre eux, « joliment » nommé miR-181. Décryptage.

Pour aborder le concept d'homéostasie, prenons le cas du muscle. Chez les mammifères adultes, on le sait capable de « régénération » : après une blessure, par exemple, des cellules précurseurs – ou myoblastes – vont se multiplier puis se spécialiser en cellules musculaires. « Tout ce mécanisme a lieu sous un contrôle très strict, explique Annick Harel-Bellan, directrice du laboratoire « Épigénétique et cancer » du CNRS à Villejuif. Et c'est ce contrôle de la prolifération et de la différenciation cellulaire qui se trouve dérégulé dans les cancers. » En étudiant les muscles de la souris, son équipe a démontré1 le rôle essentiel joué par les micro-ARN. Petit flash-back : dans les années quatre-vingt-dix, leur découverte chez le ver C. elegans s'apparente à une véritable révolution. Voilà des bouts d'ARN messagers2, qui, contrairement au dogme jusqu'alors en vigueur, ne conduisent à la synthèse d'aucune protéine. Plus étonnant : leur capacité à bloquer de manière sélective certains gènes. En 2001, le premier micro-ARN est identifié chez les mammifères ; cinq ans plus tard, on en dénombre entre 200 et 300.



Mais revenons-en à nos souris. « Nous avons d'abord regardé si certains de ces micro-ARN étaient surexprimés lors de la différenciation des myoblastes, reprend Annick Harel-Bellan. La réponse est oui, et notamment miR-181, qui intervient dans un muscle en régénération. » En fait, il réduit au silence les gènes qui bloquent la différenciation. Quid de sa cible précise ? « C'est assez compliqué, car chaque micro-ARN semble agir sur plusieurs gènes ! » Pour identifier les gènes concernés, les chercheurs sont donc partis en quête des protéines pour lesquelles ils codent. Ils ont sélectionné les candidates en s'appuyant sur des analyses de séquences établies au moyen d'algorithmes spécifiques. En gros, il s'agissait de repérer les protéines qui portaient des séquences analogues à miR-181. « Gagnante » : la protéine Hox-A11. En témoigne, dans le muscle, son niveau d'expression inversement proportionnel à celui de miR-181. Élevé dans les myoblastes, il chute en effet dès le début de leur différenciation… sous l'effet répresseur de miR-181.

Après ce lancement réussi, c'est l'heure d'un criblage systématique. « Notre projet consiste à repérer tous les micro-ARN impliqués dans divers processus, en particulier cancéreux », confie Annick Harel-Bellan. Une voie prometteuse pour mieux visualiser la « ronde des gènes » au cours d'une tumeur.



Patricia Chairopoulos
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