ribavirin

mise à jour, l'article date de Janvier 2015


The translation initiation factor eIF4E is an oncogene that is commonly overexpressed in primary breast cancers and metastases. In this article, we report that a pharmacologic inhibitor of eIF4E function, ribavirin, safely and potently suppresses breast tumor formation. Ribavirin administration blocked the growth of primary breast tumors in several murine models and reduced the development of lung metastases in an invasive model. Mechanistically, eIF4E silencing or blockade reduced the invasiveness and metastatic capability of breast cancer cells in a manner associated with decreased activity of matrix metalloproteinase (MMP)-3 and MMP-9. Furthermore, eIF4E silencing or ribavirin treatment suppressed features of epithelial-to-mesenchymal transition, a process crucial for metastasis. Our findings offer a preclinical rationale to explore broadening the clinical evaluation of ribavirin, currently being tested in patients with eIF4E-overexpressing leukemia, as a strategy to treat solid tumors such as metastatic breast cancer.

2015 American Association for Cancer Research.

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Le facteur eIF4E d'initiation de traduction est un oncogène qui est couramment surexprimée dans les cancers du et des métastases primaires. Dans cet article, nous rapportons qu'un inhibiteur pharmacologique de la fonction eIF4E, la ribavirine, supprime en toute sécurité et puissamment la formation de la tumeur du sein. L'administration de la ribavirine a bloqué la croissance des tumeurs primaires du sein dans plusieurs modèles murins et réduit le développement de métastases pulmonaires dans un modèle invasive. Mécaniquement, la réduction au silence de eIF4E ou bloque la propagation et la capacité métastatique des cellules de cancer du sein d'une manière associée à une diminution de l'activité des métalloprotéinase matricielle MMP-3 MMP-9 . En outre, la r.duction au silence de eIF4E  ou le traitement par ribavirine caractéristiques supprime la transition  épithéliale-mésenchymateuse , un processus crucial pour la métastase. Nos résultats offrent une justification préclinique pour explorer l'élargissement de l'évaluation clinique de la ribavirine, actuellement à l'essai chez les patients avec eIF4E surexprimant la leucémie , comme une stratégie pour traiter les tumeurs solides telles que le cancer du sein métastatique.

Les bienfaits de l'emploi de l'antiviral ribavirine dans le traitement de patients atteints de cancer ont été démontrés par une équipe de l'Université de Montréal.

En fait, le médicament utilisé entre autres pour traiter l'hépatite C et le VIH pourrait se révéler efficace dans le traitement de 30 % des cancers.

Un essai clinique à l'échelle canadienne a déjà été mené à l'instigation de la Dre Katherine Borden, de l'Institut de recherche en immunologie et en cancérologie (IRIC) de l'Université de Montréal.

Cette expérimentation a permis d'établir que la ribavirine supprime l'activité d'un gène précis, le eIF4E. Ce gène est dérégulé dans 30 % des cancers, y compris les cancers du sein, de la prostate, de la tête et du cou, du côlon et de l'estomac.

Les résultats que nous avons obtenus sont les premiers à montrer que le ciblage du gène eIF4E chez l'humain procure des bienfaits cliniques.

— Dre Katherine Borden, IRIC

Les essais ont également permis de démontrer que la ribavirine n'avait aucun effet indésirable chez les patients.

Des résultats surprenants

Les participants à cet essai étaient tous atteints de leucémie myéloïde aiguë et avaient déjà reçu plusieurs autres traitements s'étant soldés par un échec.

Les chercheurs ont noté une amélioration spectaculaire de l'état des patients. Plusieurs sont actuellement en rémission partielle et complète.

Le prochain objectif de l'équipe montréalaise est de vaincre la résistance à la ribavirine qui survient avec le temps.

Selon la Dre Borden, l'association à des agents chimiothérapeutiques pourrait accroître l'efficacité d'un éventuel traitement. Les prochains essais viseront donc à résoudre ce problème.

Le détail de ces travaux est publié dans la revue scientifique Blood.

Ces travaux ont été réalisés conjointement par l'équipe de la Dre Borden et celle de la Dre Sarit Assouline du Centre du cancer Segal de l'Hôpital général juif. Plusieurs équipes ont participé aux essais, dont celles des Drs Brian Leber de McMaster University/Hamilton Health Sciences, en Ontario, et Denis-Claude Roy de l'Hôpital Maisonneuve-Rosemont à Montréal. L'essai a été rendu possible grâce à une subvention de 600 000 $ octroyée à la Dre Borden par la société américaine Leukemia and Lymphoma.

(May 14, 2009) — A ground-breaking Canada-wide clinical trial led by Dr. Katherine Borden, at the Institute for Research in Immunology and Cancer (IRIC) of the Université de Montréal, has shown that a common anti-viral drug, ribavirin, can be beneficial in the treatment of cancer patients.

Un tremblement de terre dans le domaine des essais clinique a démontré qu'un médicament anti-viral commun, le ribavirin peut être bénifique dansle traitement du cancer.

The study demonstrates that ribavirin suppresses the activities of the eIF4E gene in patients. This gene is dysregulated in 30 percent of cancers including breast, prostate, head and neck, colon and stomach cancer.

L'étude démontre que le ribavirin supprime l'activité du gène eIF4E. Ce gène est dérégulé dans 30% des patients du cancers incluants les cancers du de la du du et de l'estomac.

The study, inspired by the exciting discoveries made by Dr. Borden at IRIC, was a joint project between her research group, who monitored molecular events in trial patients, and Dr. Sarit Assouline of the Segal Cancer Centre, Jewish General Hospital, who led the clinical part of the trial.

The integration of these two teams made it possible to rapidly move from a research lab to patient tests. The study team targeted the gene by giving trial participants a mimic of its natural target, ribavirin. "Our results are the first to show that targeting eIF4E in humans is clinically beneficial," explains Dr. Borden. "We also found that ribavirin not only blocks eIF4E, it has no side effect on patients."

Le médicament n'a pas d'effets secondaires.

The trial studied patients with M4/M5 acute myeloid leukemia who had undergone several other treatments that had previously failed. "We had striking clinical improvements with even partial and complete remissions," indicated Assouline.

Dr. Wilson Miller, director of the Clinical Research Unit, Jewish General Hospital, and co-investigator in the trial added: "It's rare that discoveries in basic research move to clinical so quickly and successfully."

C'est rare qu'une découverte en recherche fondamentale aille si rapidement en essais clinique et avec tant de succès.

The next challenge for this team is to overcome the resistance that develops over time to ribavirin. "Combination therapy with chemotherapeutic agents may enhance the efficacy of this treatment," explains Borden, "Trials in the near future are planned to overcome this and we are looking forward to more complete remissions. We also hope to test whether ribavirin is as effective in the treatment of other cancers with dysregulated eIF4E. Our laboratory studies suggest this is likely."

La prochaine étape consistera à vaincre la résistance que les patients développent avec le temps au ribavirin. "Les essais cliniques vont être planifiés pour essayer de vaincre cette résistance et nous recherchons plus de rémissions complètes. nous voulons savoir aussi si le ribavirin sera aussi eficace dans le traitement de dA'utres cancers avec le gène EeIF4E dérégulé.

The study team also included Drs. Brian Leber from McMaster University/Hamilton Health Sciences (Ontario) and Denis-Claude Roy from Hôpital Maisonneuve-Rosemont in Montreal. The study was made possible thanks to a $600,000 grant awarded to Dr. Borden by The Leukemia and Lymphoma Society (USA).



Dr. Sarit Assouline of the Segal Cancer Centre, Jewish General Hospital, who led the clinical part of the trial.