CD95

La cancérologie vit une période d'effervescence sans précédent et les dogmes théoriques tombent les uns après les autres. C'est ainsi qu'après quatre ans de recherche, l'équipe de recherche de Peter Marcus, de la Northwestern University à Chicago, vient de montrer que le blocage d'un récepteur particulier peut induire la mort de cellules cancéreuses.

Ces chercheurs savaient déjà que le récepteur FAS, aussi appelé CD95, contrôlait l’apoptose, c’est-à-dire la mort programmée des cellules, et ce, par une voie indépendante de celle de la caspase 8, qui en est l’initiatrice. Ces scientifiques ont observé que lorsque ce récepteur CD95 était éliminé d’une cellule cancéreuse, à l’aide notamment de siL3, un petit ARN interférent, il en résultait une augmentation de la taille de la cellule, une dégradation des mitochondries et des dommages sur l’ADN résultant de la production de radicaux libres. A partir de ce stade, dès la première division que la cellule entreprend, elle meurt.

Ces chercheurs ont donc exploité ce mécanisme in vivo sur des cellules ovariennes, mammaires, rénales et colorectales de souris atteintes de cancer. Ils ont pu montré que CD95 n’était pas essentiel à la survie d’un tissu sain. Grâce à cette découverte, c'est donc une nouvelle voie prometteuse de mort cellulaire programmée qui s'ouvre pour combatte le cancer.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

octobre 2013

C'est prometteur. Le laboratoire Inserm dirigé par le professeur Patrick Legembre (Rennes 1), travaille sur un protocole inédit. Priver les cancers du sein les plus agressifs des moyens de se propager.

« Nous ne comprenions pas pourquoi les femmes atteintes du cancer du sein « triples négatifs », un des plus agressifs, subissaient des taux de rechute importants », explique le professeur Patrick Legembre, patron du laboratoire Inserm-UMR 1 085 de l'université de Rennes 1.

Son équipe décide de s'attaquer à cette problématique et d'aller chercher la réponse au coeur ultra-complexe des cellules. Un véritable défi.

Pour rappel, en 2012 en France, 48 000 femmes ont été touchées par un cancer du sein et 10 à 20 % sont atteintes par un cancer de type « triples négatifs ». Donc, un véritable enjeu de santé.
Identifier les patientes à risque

« Nous avons mis en évidence une nouvelle molécule, la cl-CD95, qui était très présente dans les cancers triples négatifs. Et surtout nous nous sommes rendu compte que cette molécule favorisait les métastases. » En clair, le cl-CD95 joue le rôle de transporteur des cellules cancéreuses.

« Cette étude nous a donc montré qu'il est possible, non seulement d'identifier les patientes sujettes à un fort risque de métastases et de rechutes grâce au dosage du cl-CD95 dans leur sérum, mais également de mettre au point un traitement adapté pour réduire ce risque. » Un second enjeu sur lequel l'équipe du professeur Patrick Legembre déploie actuellement tous ses efforts avec le soutien de l'Institut national du cancer, des Ligues contre le cancer de l'Ouest, de la Canceropole et des collectivités.

« Nous voulons développer un anticorps dont le but est de bloquer la cl-CD95 ainsi que ses récepteurs. » Bref, empêcher les cellules cancéreuses de trouver un moyen de transport efficace. Simple dans la théorie, beaucoup plus compliqué à réaliser dans la pratique.

« Notre but n'est pas de nous attaquer directement au cancer du sein. Mais si le dosage du cl-CD95L, dans le sérum d'une patiente atteinte du cancer du sein triple négatif, révèle une forte concentration, alors les cliniciens pourraient envisager d'associer au traitement classique par chimiothérapie, une molécule inhibant l'action du récepteur CD95 ».

Le risque de métastases en serait alors fortement réduit et les femmes atteintes du cancer du sein triples négatifs pourraient espérer ne plus faire de rechute.

« Nous espérons avancer rapidement et sommes confiants. Si tout se passe bien, nous espérons pouvoir proposer un protocole fiable d'ici 2 à 3 ans. »

Samuel NOHRA.

Blocking the activity of this "death receptor" can stop and even reverse the growth of tumors in human tissue culture and mice, scientists from the University of Chicago and Northwestern University Feinberg School of Medicine report in the May 27, 2010, issue of the journal Nature. This unexpected inhibition suggests a promising new strategy for cancer therapy.

Bloquer l'activité de ce récepteur de la mort peut stopper et même faire regresser la croissance des tumeurs dans des tissus humains en culture et chez les souris. Cette inhibition inatendue suggère une thérapie prometeuse pour le cancer.

Cell self-destruction, known as apoptosis, helps the body eliminate unwanted cells. Under normal circumstances, when the death receptor called CD95 is activated by specific proteins, the process of apoptosis is triggered. This cell suicide is an important process for immune function and to prevent the formation of uncontrolled, cancerous cell growth.

L'auto-destruction de la cellule, connue sous le nom d'apoptose aide le corps à éliminer les cellules non-voulues. Dans des circonstances normales, quand le récepteur de la mort appelé CD95 est activé par des protéine spécifiques à cette fonction, le processus d'apoptose est enclanchée. Ce suicide cellulaire est un processus important pour la fonction immunitaire et pour prévenir la formation incontrolée de cellules cancéreuses.

Scientists have long speculated that the loss of "death receptors" may be an early step in the formation of tumors. However, many cancers continue to express high levels of CD95, even as the cells rapidly grow and proliferate.

Les scinetifiques ont longtemps spéculer que la perte du "récepteur de la mort" pourrait être une étape importante dans la formation de tumeurs. Toutefois, plusieurs cancers continuent d'exprimer de hauts niveaux de CD95 même si les cellules croissent rapidement et prolifèrent.

"These data raised the intriguing possibility that CD95 could actually promote the growth of tumors," said lead author Marcus Peter, PhD, professor of hematology/oncology at Feinberg and a member of the Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University. "The most apoptosis-sensitive cells in vitro are all cancer cells. But how are they so apoptosis-sensitive and yet don't die?"
"These facts," notes Peter, "have been widely ignored."

Ces données indiquent la possibilité que CD95 pourrait contribuer à promouvoir la croissance des tumeurs. Les cellules les plus sensibles à l'apoptose in vitro sont les cellules cancéreuses mais comment font-elles en étant si sensibles à l'apoptose et contineur à vivre ? Ces faits ont ét largement ignorer.

The team studied the role of CD95 in tumors using several human cancer cell lines, liver cancer mouse models, and models of ovarian cancer (from the laboratory of Ernst Lengyel, MD, PhD, Associate Professor in the Section of Gynecologic Oncology at the University of Chicago Medical Center).

L'équipe a étudié le rôle de CD95 dans les tumeurs en utilisant plusieurs cellules cancéreuses provenant de de souris ou de modèles d' .

Selectively deleting or reducing CD95 in these tumors dramatically slowed cell growth and, in some cases, actually killed the cells. When researchers reduced the activator for CD95 in the cancer cell lines, the effect was even more dramatic. The tumors stopped growing; some of them even died.
"This is a paradigm-shifting discovery," Lengyel said. "For 20 years, scientists have tried to use CD95 to kill tumors, but what we showed is that it is actually promoting tumor growth."

Effacer ou réduire le cd95 dans ces tumeurs réduit beaucoup la croissance de la cellule et dans quelques cas les fait mourir. Quand les chercheurs ont réduit l'activateur de CD95 dans les cellules, l,effet a été encore plus grand. Les tumeurs arrêtaient de croitre et quelques unes mouraient. Ceci change le paradigme. Depuis 20 ans, les scientifiques essayaient de se servir de CD95 pour tuer les cellules cancéreuses mais ce que nous avons trouver c'est que ça promeut plutôt la croissance du cancer.

Downstream targets of CD95 essential for cell growth, such as JNK, c-Fos and Egr1, also decreased their activity when the "death receptor" was blocked. Furthermore, treating cancer cells with JNK inhibitors caused cells to stop growing, the researchers discovered.

Des cibles plus basses dans la façon dont les molécules interviennent comme JNK, c-fos et Egr1 décroissent aussi leur activité lorsque le récepteur de la mort est bloqué. De plus, traiter les cellules cancéreuses avec des inhibiteurs de JNK fait que les cellules arrêtent de croitre


Further research will probe how and when the cells decide to switch the function of CD95 from "death" to "growth." JNK, as a downstream target of CD95, may be critical for that switch, as it has both pro-death and pro-growth functions in different concentrations.

Des étude splus poussées vont chercher comment et quand les cellules décident de switcher la fonction de CD95 de "mort" à "croissance" , JNK pourrait être important pour cela parce qu'il a les deux fonctions pro-death et pro-croissance selon la concentration.

"Every cancer cell maintains the level of receptor that is just sufficient for it to grow," Peter said. "As with anything else in nature, it's always in the doses. Sun is important because it helps you get vitamin D, but you don't want to stay in the sun too long."

A drug that blocks the CD95 ligand, a molecule that activates CD95, is already being tested in a phase II clinical trial. Though originally developed to stop the death of cells affected by degenerative diseases and AIDS, the drug may also be effective in killing tumor cells, this research suggests.
Clinical studies hope to test an inhibitor of the CD95 ligand in combination with chemotherapy. Chemotherapy can induce a stress response during which the concentration of CD95 ligand increases, which may further promote the growth of tumors.

"This will be a big translational project, and it is years away from coming to the clinic," Lengyel said. "But there are two ways that it might be used to treat patients: either using a soluble receptor that will sweep away the ligand before it binds cells and promotes growth, or by using an antibody against this ligand to block its activity."

This will also shift how scientists understand the role of CD95 in health and disease, said Douglas R. Green, PhD, Chair of Immunology, of St. Jude's Children's Research Hospital in an accompanying "News & Views" article.

"A general role for autocrine CD95 signalling in promoting cancer is a stunning revelation that goes against many of the prevailing notions of what this receptor does," Green said. "There is our realization that this 'wolf,' this potentially vital tumour-promoting mechanism, has been there all along, disguised as a mechanism of cell death."

Un rôle général de CD95 comme promouvant le cancer esst une étonnante révélation qui va contre plusieurs notions qui ont prévalu jusqu'à maintenant sur ce que fait ce récepteur jusqu'à présent. C'est notre réalisation de démasquer ce loup, ce mécanisme vital promouvant le cancer et qui a été là tout le temps déguisé en mécanisme pour tuer les cellules cancéreuses.

(Dec. 2, 2009) — Cancer researchers at the University of Oklahoma Health Sciences Center have found a way to turn ineffective new cancer drugs into cancer-fighters. By using their patented chemical compound, SHetA2, researchers tricked cancer cells into responding to new treatments and undergoing cell suicide.

Les chercheurs ont trouvé un moyen de transformer des médicaments inefficaces en combattants du cancer. En utilisant leur molécule SHetA2, les chercheurs trompent les cellules cancéreuses qui répondent aux traitements et se suicident.

The research appears in the journal Gynecologic Oncology.

"This discovery means that we can use our non-toxic cancer prevention pill to improve treatment for people who already have cancer," said Doris Mangiaracina Benbrook, Ph.D., principal investigator on the project. "All studies to date have not found any side effects of taking our drug, giving hope that we can prevent cancer in healthy people, and improve treatment for cancer patients, without increasing toxicity."

"Cette recherche veut dire que nous pouvons utiliser notre pilule non-toxique de prévention contre le cancer pour améliorer le traitement pour les gens qui ont déja le cancer dit Doris Benbrook.; toutes les études à date n'ont trouvé aucun effet secondaire, ce qui donne l'espoir que nous pouvons prévenir le cancer chez les gens en santé et améliorer le traitements des personnes avec le cancer sans augmenter la toxicité.

The latest study looked at an upcoming class of cancer treatment drugs that worked well in experimental models, but proved ineffective against many human tumors. Dr. Benbrook and her team decided to test their compound's ability to "fix" the problem. It worked.

La derniere étude a porté sur une classe montante de médicaments contre le cancer qui fonctionnait bien sur des modèles expérimentaux mais s'était révélé inefficace sur plusieurs tumeurs humaines. Le Dcoteru Benbrook et son équipe a décidé de tester sa miolécule pour régler leur problème et ça a marché.

"The new chemotherapy drugs are antibodies that bind to cell surface receptors called 'Death Receptors.' The binding of the antibodies activates the death receptors in cancer cells and causes cell suicide with little harm to normal cells. Many cancers, however, are resistant to the antibodies," Benbrook said. "We've shown that SHetA2 treatment can make ovarian and kidney cancer cells sensitive to the death receptor antibodies and kill the cancer."

"Les nouveaux médicaments sont des anticorps qui se lient à un récepteur de surface appelé "death receptors". La liaison de ces anticorps active le "récepteur de la mort" dans les cellules cancéreuses et cause le suicide avec peu de nocivité pour les cellules saines. Plusieurs cancers cependant sont résistants à l'anticorps. "Mais nous avons démontré, dit le docteur Benbrook. qu'un traitement au SHetA2 peut rendre le cancer de l' ou du sensible aux anticorps du "récepteur de la mort" et tuer le cancer.

Benbrook said the compound will work with several cancers, including lung, kidney, ovarian, colon and pancreatic cancer.
Benbrook dit que la molécule fonctionnera avec plusieurs cancers

"It would be a significant advancement in health care if we could avoid the severe toxicity and suffering that late stage cancer patients have to experience," Benbrook said.

Ce serait un avancement significatif dans les soins de santé si nous pouvions éviter la toxicité et la douleur que les patients souffrant du cancer à un stage avancé ont à subir" dit Benbrook"

The synthetic compound, SHetA2, a Flex-Het drug, was created by Benbrook with the help of chemist Darrell Berlin at Oklahoma State University. The compound directly targets abnormalities in cancer cell components without damaging normal cells. The disruption causes cancer cells to die and keeps tumors from forming.

La molécule cible les anormalités dans les cellules cancéreuses sans endommager les cellules normales. Les cellules cancéreuses meurent le les tumeurs sont empêcher de se former.

Flex-Hets or flexible heteroarotinoids are synthetic compounds that can change certain parts of a cell and affect its growth. Benbrook and her research team have patented the SHetA2 Flex-Het and hope to start clinical trials for the compound within a year. If the compound continues to be found safe, it would be developed into a pill to be taken daily like a multi-vitamin to prevent cancer. This new discovery means that the pill also could be used to make patients, who already have cancer, better respond to treatment.

Benbrook espère des essais cliniques (sur des humains) dans l'année qui vient.