Télomérase et inhibiteurs de télomérase...

Le fait de bloquer l'expression de deux enzymes pourrait constituer, selon des chercheurs suisses, une nouvelle stratégie anticancéreuse pour inhiber la télomérase, une autre enzyme qui rend les tumeurs pratiquement immortelles.

Un texte d'Alain Labelle

En fait, les chercheurs Joachim Lingner et Wareed Ahmed de l’École polytechnique fédérale de Lausanne ont découvert que les enzymes PRDX1 et MTH1 protègent les chromosomes du phénomène de stress oxydatif et du raccourcissement associé au vieillissement des cellules.


Dans les cellules

Avant la division cellulaire, les longues chaînes de l’ADN de la cellule s’enroulent étroitement pour former les chromosomes. Cette configuration permet de protéger le matériel génétique de la cellule des dommages autant physiques que chimiques.

À l’extrémité de chacun des chromosomes se trouvent les télomères. Ces structures doivent être répliquées à chaque cycle de division d’une cellule. Toutefois, la réplication complète des télomères jusqu’aux extrémités des chromosomes appelle également des mécanismes spécialisés limités. En outre, les télomères sont très sensibles au stress oxydatif, qui nuit à leur capacité de se répliquer.


Protéger du vieillissement

Au fil du temps, les télomères perdent ainsi en longueur, ce qui limite la durée de vie des cellules. Ce raccourcissement est considéré comme la cause principale du vieillissement cellulaire.

Or, les chercheurs suisses ont établi que l'action conjuguée de ces deux enzymes empêche l’oxydation de l’ADN télomérique aux extrémités des chromosomes. Donc, en perturbant PRDX1 et MTH1, les scientifiques ont découvert que la télomérase ne fait ainsi plus obstacle au raccourcissement des télomères. Ainsi, les cellules cancéreuses raccourcissent à chaque division cellulaire et finissent par complètement disparaître.

Citation :

Au lieu d’inhiber l’enzyme elle-même, nous ciblons son substrat, c'est-à-dire l’extrémité du chromosome, pour que la télomérase ne puisse pas l’allonger.
Joachim Lingner

Traiter le cancer

Pour MM. Lingner et Ahmed, ces résultats montrent tout l’intérêt de la télomérase pour traiter le cancer. Normalement, cette enzyme empêche les télomères de raccourcir dans les cellules germinales ou souches, ce qui favorise leur développement. Elle est cependant très active dans les cellules cancéreuses, leur permettant de conserver leurs télomères intacts et leur conférant une quasi-immortalité.

Ces travaux montrent qu’en perturbant les enzymes PRDX1 et MTH1, la télomérase ne fait plus obstacle au raccourcissement des télomères.
Auteurs de l'étude

Là où d’autres tentatives ont échoué

À ce jour, d’autres tentatives pour bloquer efficacement la télomérase dans le cancer n’ont pas mené à des traitements. Selon les auteurs des travaux actuels, la découverte du travail commun de ces enzymes ouvre de nouvelles perspectives pour bloquer indirectement la télomérase.

Le détail de cette étude est publié dans la revue Genes & Development.

Can we stay young forever, or even recapture lost youth?

Research from the laboratory of Professor Julian Chen in the School of Molecular Sciences at Arizona State University recently uncovered a crucial step in the telomerase enzyme catalytic cycle. This catalytic cycle determines the ability of the human telomerase enzyme to synthesize DNA "repeats" (specific DNA segments of six nucleotides) onto chromosome ends, and so afford immortality in cells. Understanding the underlying mechanism of telomerase action offers new avenues toward effective anti-aging therapeutics. illustration depicting the enzyme telomerase This figure depicts the enzyme telomerase as well as telomeres relative to a chromosome.

Typical human cells are mortal and cannot forever renew themselves. As demonstrated by Leonard Hayflick a half-century ago, human cells have a limited replicative lifespan, with older cells reaching this limit sooner than younger cells. This "Hayflick limit" of cellular lifespan is directly related to the number of unique DNA repeats found at the ends of the genetic material-bearing chromosomes. These DNA repeats are part of the protective capping structures, termed "telomeres," which safeguard the ends of chromosomes from unwanted and unwarranted DNA rearrangements that destabilize the genome.

Each time the cell divides, the telomeric DNA shrinks and will eventually fail to secure the chromosome ends. This continuous reduction of telomere length functions as a "molecular clock" that counts down to the end of cell growth. The diminished ability for cells to grow is strongly associated with the aging process, with the reduced cell population directly contributing to weakness, illness, and organ failure.

The fountain of youth at molecular level

Counteracting the telomere shrinking process is the enzyme, telomerase, that uniquely holds the key to delaying or even reversing the cellular aging process. Telomerase offsets cellular aging by lengthening the telomeres, adding back lost DNA repeats to add time onto the molecular clock countdown, effectively extending the lifespan of the cell. Telomerase lengthens telomeres by repeatedly synthesizing very short DNA repeats of six nucleotides -- the building blocks of DNA -- with the sequence "GGTTAG" onto the chromosome ends from an RNA template located within the enzyme itself. However, the activity of the telomerase enzyme is insufficient to completely restore the lost telomeric DNA repeats, nor to stop cellular aging.

The gradual shrinking of telomeres negatively affects the replicative capacity of human adult stem cells, the cells that restore damaged tissues and/or replenish aging organs in our bodies. The activity of telomerase in adult stem cells merely slows down the countdown of the molecular clock and does not completely immortalize these cells. Therefore, adult stem cells become exhausted in aged individuals due to telomere length shortening that results in increased healing times and organ tissue degradation from inadequate cell populations.

Tapping the full potential of telomerase

Understanding the regulation and limitation of the telomerase enzyme holds the promise of reversing telomere shortening and cellular aging with the potential to extend human lifespan and improve the health and wellness of elderly individuals. Research from the laboratory of Chen and his colleagues, Yinnan Chen, Joshua Podlevsky and Dhenugen Logeswaran, recently uncovered a crucial step in the telomerase catalytic cycle that limits the ability of telomerase to synthesize telomeric DNA repeats onto chromosome ends.

"Telomerase has a built-in braking system to ensure precise synthesis of correct telomeric DNA repeats. This safe-guarding brake, however, also limits the overall activity of the telomerase enzyme," said Professor Chen. "Finding a way to properly release the brakes on the telomerase enzyme has the potential to restore the lost telomere length of adult stem cells and to even reverse cellular aging itself."

This intrinsic brake of telomerase refers to a pause signal, encoded within the RNA template of telomerase itself, for the enzyme to stop DNA synthesis at the end of the sequence 'GGTTAG'. When telomerase restarts DNA synthesis for the next DNA repeat, this pause signal is still active and limits DNA synthesis. Moreover, the revelation of the braking system finally solves the decades-old mystery of why a single, specific nucleotide stimulates telomerase activity. By specifically targeting the pause signal that prevents restarting DNA repeat synthesis, telomerase enzymatic function can be supercharged to better stave off telomere length reduction, with the potential to rejuvenate aging human adult stem cells.

Human diseases that include dyskeratosis congenita, aplastic anemia, and idiopathic pulmonary fibrosis have been genetically linked to mutations that negatively affect telomerase activity and/or accelerate the loss of telomere length. This accelerated telomere shortening closely resembles premature aging with increased organ deterioration and a shortened patient lifespan from critically insufficient cell populations. Increasing telomerase activity is the seemingly most promising means of treating these diseases.

While increased telomerase activity could bring youth to aging cells and cure premature aging-like diseases, too much of a good thing can be damaging for the individual. Just as youthful stem cells use telomerase to offset telomere length loss, cancer cells employ telomerase to maintain their aberrant and destructive growth. Augmenting and regulating telomerase function will have to be performed with precision, walking a narrow line between cell rejuvenation and a heightened risk for cancer development.

Distinct from human stem cells, somatic cells constitute the vast majority of the cells in the human body and lack telomerase activity. The telomerase deficiency of human somatic cells reduces the risk of cancer development, as telomerase fuels uncontrolled cancer cell growth. Therefore, drugs that increase telomerase activity indiscriminately in all cell types are not desired. Toward the goal of precisely augmenting telomerase activity selectively within adult stem cells, this discovery reveals the crucial step in telomerase catalytic cycle as an important new drug target. Small molecule drugs can be screened or designed to increase telomerase activity exclusively within stem cells for disease treatment as well as anti-aging therapies without increasing the risk of cancer.

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Pouvons-nous rester jeunes pour toujours, ou même retrouver la jeunesse perdue?

La recherche du laboratoire du professeur Julian Chen à l'École des sciences moléculaires de l'Université d'État de l'Arizona a récemment mis au jour une étape cruciale du cycle catalytique de l'enzyme télomérase. Ce cycle catalytique détermine la capacité de l'enzyme télomérase humaine à synthétiser des "répétitions" d'ADN (segments d'ADN spécifiques de six nucléotides) sur les extrémités des chromosomes, et ainsi permettre l'immortalité dans les cellules. Comprendre le mécanisme sous-jacent de l'action de la télomérase offre de nouvelles voies vers des traitements anti-âge efficaces. illustration représentant l'enzyme télomérase Cette figure représente l'enzyme télomérase ainsi que les télomères par rapport à un chromosome.

Les cellules humaines typiques sont mortelles et ne peuvent pas se renouveler pour toujours. Comme l'a démontré Leonard Hayflick il y a un demi-siècle, les cellules humaines ont une durée de vie réplicative limitée, les cellules plus anciennes atteignant cette limite plus tôt que les cellules plus jeunes. Cette "limite de Hayflick" de la durée de vie cellulaire est directement liée au nombre de répétitions d'ADN uniques trouvées aux extrémités des chromosomes porteurs de matériel génétique. Ces répétitions d'ADN font partie des structures de coiffage protecteur, appelées «télomères», qui protègent les extrémités des chromosomes des réarrangements d'ADN non désirés et injustifiés qui déstabilisent le génome.

Chaque fois que la cellule se divise, l'ADN télomérique rétrécit et finira par échouer à fixer les extrémités du chromosome. Cette réduction continue de la longueur des télomères fonctionne comme une "horloge moléculaire" qui compte jusqu'à la fin de la croissance cellulaire. La capacité réduite des cellules à croître est fortement associée au processus de vieillissement, la population cellulaire réduite contribuant directement à la faiblesse, la maladie et la défaillance des organes.

La fontaine de jouvence au niveau moléculaire

Contrecarrant le processus de rétrécissement des télomères il y a l'enzyme, la télomérase, qui détient uniquement la clé pour retarder ou même inverser le processus de vieillissement cellulaire. La télomérase compense le vieillissement cellulaire en allongeant les télomères, en ajoutant des répétitions d'ADN perdues pour ajouter du temps au compte à rebours de l'horloge moléculaire, prolongeant ainsi la durée de vie de la cellule. La télomérase allonge les télomères en synthétisant de façon répétée de très courtes séquences d'ADN de six nucléotides - les blocs de construction de l'ADN - avec la séquence «GGTTAG» sur les extrémités du chromosome à partir d'une matrice d'ARN située dans l'enzyme elle-même. Cependant, l'activité de l'enzyme télomérase est insuffisante pour restaurer complètement les répétitions d'ADN télomériques perdues, ni pour arrêter le vieillissement cellulaire.

Le rétrécissement progressif des télomères affecte négativement la capacité de réplication des cellules souches humaines adultes, les cellules qui restaurent les tissus endommagés et / ou reconstituent les organes vieillissants dans notre corps. L'activité de la télomérase dans les cellules souches adultes ralentit simplement le compte à rebours de l'horloge moléculaire et n'immortalise pas complètement ces cellules. Par conséquent, les cellules souches adultes s'épuisent chez les personnes âgées en raison du raccourcissement de la longueur des télomères qui entraîne une augmentation des temps de guérison et de la dégradation des tissus d'organes provenant de populations cellulaires inadéquates.

Exploiter tout le potentiel de la télomérase

Comprendre la régulation et la limitation de l'enzyme télomérase promet d'inverser le raccourcissement des télomères et le vieillissement cellulaire avec le potentiel d'allonger la durée de vie humaine et d'améliorer la santé et le bien-être des personnes âgées. Des recherches du laboratoire de Chen et de ses collègues, Yinnan Chen, Joshua Podlevsky et Dhenugen Logeswaran, ont récemment découvert une étape cruciale dans le cycle catalytique de la télomérase qui limite la capacité de la télomérase à synthétiser les répétitions d'ADN télomériques sur les extrémités chromosomiques.

«La télomérase est dotée d'un système de freinage intégré qui assure une synthèse précise des répétitions d'ADN télomériques correctes, mais ce frein limite également l'activité globale de l'enzyme télomérase», a déclaré le professeur Chen. "Trouver un moyen de libérer correctement les freins sur l'enzyme télomérase a le potentiel de restaurer la longueur des télomères perdus des cellules souches adultes et même inverser le vieillissement cellulaire lui-même."

Ce freinage intrinsèque de la télomérase fait référence à un signal de pause, codé dans la matrice d'ARN de la télomérase elle-même, pour que l'enzyme arrête la synthèse de l'ADN à la fin de la séquence «GGTTAG». Lorsque la télomérase redémarre la synthèse d'ADN pour la prochaine répétition d'ADN, ce signal de pause est toujours actif et limite la synthèse de l'ADN. De plus, la révélation du système de freinage résout finalement le mystère de plusieurs décennies, qui explique pourquoi un seul nucléotide spécifique stimule l'activité de la télomérase. En ciblant spécifiquement le signal de pause qui empêche le redémarrage de la synthèse répétée d'ADN, la fonction enzymatique de la télomérase peut être suralimentée pour mieux réduire la réduction de la longueur des télomères, avec le potentiel de rajeunir les cellules souches adultes humaines vieillissantes.

Les maladies humaines qui comprennent la dyskératose congénitale, l'anémie aplasique et la fibrose pulmonaire idiopathique ont été génétiquement associées à des mutations qui affectent négativement l'activité de la télomérase et / ou accélèrent la perte de la longueur des télomères. Ce raccourcissement accéléré des télomères ressemble étroitement au vieillissement prématuré avec une détérioration accrue des organes et une durée de vie raccourcie du patient de populations cellulaires insuffisamment critiques. L'activité croissante de la télomérase est le moyen apparemment le plus prometteur de traiter ces maladies.

Bien qu'une activité télomérase accrue puisse amener de la jeunesse aux vieilles cellules et à guérir les maladies semblables au vieillissement prématuré, trop d'une bonne chose peut être dommageable pour l'individu. Tout comme les cellules souches jeunes utilisent la télomérase pour compenser la perte de longueur des télomères, les cellules cancéreuses utilisent la télomérase pour maintenir leur croissance aberrante et destructrice. L'augmentation et la régulation de la fonction de la télomérase devront être effectuées avec précision, en suivant une ligne étroite entre le rajeunissement cellulaire et un risque accru de développement du cancer.

D'une façon distincte des cellules souches humaines, les cellules somatiques constituent la grande majorité des cellules du corps humain et manquent d'activité télomérase. La carence en télomérase des cellules somatiques humaines réduit le risque de développement du cancer, car la télomérase alimente la croissance incontrôlée des cellules cancéreuses. Par conséquent, les médicaments qui augmentent indistinctement l'activité télomérase ne sont pas désirés dans tous les types de cellules. Dans le but d'augmenter de manière sélective l'activité de la télomérase dans les cellules souches adultes, cette découverte révèle l'étape cruciale du cycle catalytique de la télomérase en tant que nouvelle cible médicamenteuse importante. Des médicaments à petites molécules peuvent être criblés ou conçus pour augmenter l'activité de la télomérase exclusivement dans les cellules souches pour le traitement de la maladie ainsi que des traitements anti-vieillissement sans augmenter le risque de cancer.

As the rope of a chromosomes replicates, it frays at the ends. No problem: A chromosome's ends have extra twine so that fraying doesn't reach into the body of the rope where the important information resides. This extra twine is called a "telomere." Over time and across replications, this telomere twine breaks down until the chromosome loses its protective ends and this "fraying" reaches into the rope, wrecking the chromosome and resulting in the death of the cell.

This is all well and good -- eventual cell death is as it should be. Without cell death, there is cell immortality and with cell immortality there is cancer. Cancer cells counteract the breakdown of telomeres by building them up as quickly as they are degraded. A cancer cell does this by spackling a telomere with the enzyme telomerase. Basically, when telomerase finds and attaches to a telomere, it adds a repeating DNA sequence to the repeating DNA sequences that are already in place, lengthening the telomere and adding to the chromosome's protective ends.

Oncologists and cancer researchers wish that telomerase would not do this. Without this constant telomere repair, chromosomes would eventually degrade and cancer cells would die. Without the interaction of telomerase with telomeres, cancer cells would be mortal.

A study led by University of Colorado Cancer Center investigator, Thomas Cech, PhD, CU Boulder Distinguished Professor, Nobel laureate, and director of CU's BioFrontiers Institute, uses CRISPR gene editing technology (shortlisted for the Nobel Prize) and live cell, single molecule microscopy (which led to the 2014 Nobel Prize in Chemistry for unaffiliated researchers Betzig, Hell and Moerner) to watch in real-time, for the first time, this essential interaction between telomerase and telomeres. Results are published in the journal Cell.

What Cech and co-authors Jens Schmidt, PhD, Damon Runyon Cancer Foundation postdoctoral fellow and staff scientist Arthur Zaug saw is that telomerase diffuses throughout the cell nucleus, bumping into things. Neither telomerase nor telomeres are common in the nucleus but sometimes chance has it that the first hits the second. But it doesn't do any good for telomerase to attach at a telomere midpoint. To protect the chromosome, telomerase must attach at the very end of the rope. So if telomerase hits the middle of a telomere, it soon detaches and tries again. Cech and colleagues call this "probing." Only if probing results in a direct hit at the end of the telomere does telomerase attach and stay.

"It's like looking through TripAdvisor for a place you want to stay," Cech says. "You probe different hotels and finally you find one that has all the features you want."

Cech calls this mechanism "plausibly the simplest way that a rare little machine can find its very rare landing site within the complex landscape of the nucleus."

Think about it: Telomerase diffuses evenly through the nucleus. When it happens to hit anywhere on a telomere, it sticks briefly, thus increasing the concentration of telomerase near telomeres and thus increasing the chance that telomerase will happen to hit a telomere end where it can attach securely.

The group was able to make this process visible by using the CRISPR DNA editing technology to insert code into the gene that makes telomerase. This inserted code manufactured a fluorescent protein, which was attached to telomerase. The group then used what some call nanoscopy to see this fluorescent protein.

"The amazing thing to me is that three years ago, you couldn't have done any of this. This is how fast things are moving in biology, just rocketing ahead," Cech says.

Previously, looking close enough to see the fluorescence of a single protein would have required "fixing" the cell and visualizing it with a microscope. It would have been a snapshot. The ability to see the processes inside a live cell at this magnification is like shooting video.

"With this fixed cell imaging, we didn't see the dynamics," Cech says. "And the rapidly diffusing telomerase is invisible, washed out or lost in the background."

Cech points out that this technique of CRISPR-aided nanoscopy will likely be used by scientists outside the field of telomere research. He also hopes this specific finding will aid in screening anti-telomerase drugs.

"Right now we don't have a great telomerase inhibitor. We don't know at which step our first generation of these drugs is interfering so we don't know how to optimize these drug candidates for anti-cancer effect," Cech says. Does a drug prevent the assembly of telomerase? Does it keep telomerase from moving near telomeres? Does it prevent probing? Does it prevent telomerase from finding a telomere end?

"Knowing where a drug blocks the ability of telomerase to lengthen telomeres could have broad applicability for diverse cancers," Cech says.

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Comme la corde, un chromosome qui se réplique, s'effiloche aux extrémités. Pas de problème: les extrémités d'un chromosome ont une ficelle supplémentaire afin que l'effilochage ne parvient pas dans le corps de la corde où l'information importante réside. Cette ficelle supplémentaire est appelé «télomère». Au fil du temps et à travers les réplications, ce télomère se décompose jusqu'à ce que le chromosome perde ses extrémités de protection et que cette "effilochage" atteigne dans la corde, détruisant le chromosome et entraînant la mort de la cellule.

Ceci est très bien - la mort cellulaire éventuelle est comme il se doit. Sans mort cellulaire, il y a l'immortalité cellulaire et l'immortalité cellulaire c'est un cancer. Les cellules cancéreuses contrent la dégradation des télomères en les reconstruisant aussi rapidement qu'ils sont dégradés. Une cellule cancéreuse le fait en rebouchant un télomère avec l'enzyme télomérase. Fondamentalement, quand le télomérase trouve et se fixe à un télomère, il ajoute une séquence d'ADN répétée aux séquences d'ADN répétitives qui sont déjà en place, ce qui allonge le télomère et ajoute des bouts de protection au chromosome.

Les oncologues et les chercheurs sur le cancer souhaitent que la télomérase ne puisse pas faire cette réparation. Sans cette réparation constante des télomères, les chromosomes seraient éventuellement dégrader et les cellules cancéreuses mourraient. Sans l'interaction avec les télomères de la télomérase, les cellules cancéreuses seraient mortelle.

Une étude menée par le chercheur de l'Université du Colorado Cancer Center, Thomas Cech, PhD, lauréat du prix Nobel, et directeur de BioFrontiers Institut de CU, utilise la technologie CRISPR d'édition du gène (en lice pour le prix Nobel) des cellules vivantes et la microscopie de molécule unique (qui a conduit à 2014 Prix Nobel de chimie pour les chercheurs non affiliés Betzig, Hell and Moerner) pour surveiller en temps réel, pour la première fois, cette interaction essentielle entre la télomérase et les télomères. Les résultats sont publiés dans la revue Cell.

Les chercheurs disent que la télomérase diffuse à travers le noyau de la cellule, se cogne dans les choses. Ni la télomérase ni les  télomères sont communs dans le noyau, mais parfois la chance veut que la première frappe la seconde. Mais cela ne fait rien de bon pour la télomérase de s'attacher à un point médian des télomères. Pour protéger le chromosome, la télomérase doit se joindre à la fin de la corde. Donc, si la télomérase frappe au milieu d'un télomère, il se détache bientôt et essaie à nouveau. Cech et ses collègues appellent cela «sondage». C'est seulement si le "sondage" se traduit par un coup direct à la fin du télomère que le télomérase s'attache et reste attaché.

«C'est comme regarder sur TripAdvisor pour un endroit où vous voulez rester», dit Cech. "Vous sondez les différents hôtels et enfin vous trouvez celui qui a toutes les fonctionnalités que vous voulez."

Cech décrit ce mécanisme comme "de manière plausible la façon la plus simple qu'une petite machine rare peut trouver son site d'atterrissage très rare dans le paysage complexe du noyau."

Pensez-y: la télomérase se diffuse uniformément à travers le noyau. Quand elle arrive à frapper partout sur un télomère, elle s'y colle brièvement, augmentant ainsi la concentration de la télomérase près du télomère, augmentant ainsi le risque que la télomérase  arrive à frapper une extrémité des télomères où il peut se fixer solidement.

Le groupe a été en mesure de rendre ce processus visible en utilisant la technologie de retouche d'ADN CRISPR en insérant du code dans le gène qui fait la télomérase. Ce code introduit a fabriqué une protéine fluorescente, qui a été attaché à la télomérase. Le groupe a ensuite utilisé ce que certains appellent la nanoscopie pour voir cette protéine fluorescente.

"La chose étonnante pour moi est qu'il y a trois ans, on n'aurait pas pu faire tout cela. Voilà comment les choses évoluent rapidement dans la biologie, comme une fusée à vrai dire" dit Cech.

Auparavant, regarder assez près pour voir la fluorescence d'une seule protéine aurait exigé une "fixation" de la cellule et de la visualiser avec un microscope. Et ça aurait été un instantané. La capacité de voir les processus dans une cellule vivante à ce grossissement demande une sorte de tournage vidéo.

«Avec l'imagerie cellulaire fixe, nous ne voyons pas la dynamique», dit Cech. "Et la télomérase diffusion rapide est invisible, lavée ou perdue dans l'arrière-plan."

Cech souligne que cette technique de nanoscopie assistée par CRISPR  sera probablement utilisée par des scientifiques en dehors du domaine de la recherche des télomères. Il espère également cette constatation spécifique aidera dans le criblage de médicaments anti-télomérase.

"Actuellement, nous ne disposons pas d'un bon inhibiteur de la télomérase. Nous ne savons pas à quelle étape de notre première génération de ces médicaments nous sommes donc nous ne savons pas comment optimiser ces médicaments candidats pour un effet anti-cancer», dit Cech . Est-ce un médicament empêcherait l'ensemble de la télomérase? Est-ce qu'il faut empêcher la télomérase de se déplacer près des télomères? Faut-il empêcher le sondage? Faut-il empêcher la télomérase de trouver une extrémité de télomères?

"Savoir où un médicament bloque la capacité de la télomérase d'allonger les télomères pourrait avoir une large application pour divers cancers», dit Cech.

L'équipe de recherche du Pr Raymund Wellinger, de l'Université de Sherbrooke, a récemment fait une découverte essentielle à la compréhension de la multiplication incontrôlable de ces cellules.

Les cellules normales présentes dans le corps humain se divisent à plusieurs reprises tout au long de leur vie. Chaque duplication provoque un petit raccourcissement des télomères, des enzymes qui agissent comme des boucliers protégeant l'ADN contre la dégradation.

Les cellules normales détiennent un nombre de divisions limité avant d'entrer en mort cellulaire programmée, note-t-on dans un communiqué de presse.

«Après des dizaines de divisions, les télomères deviennent si courts qu'ils ne fonctionnent plus. En d'autres mots, le bouclier ne fonctionne plus et la cellule meurt», explique-t-on.

«Les cellules cancéreuses, quant à elles, constituent une exception notable, puisque leur télomérase est réactivée, leur conférant la propriété de proliférer à l'infini.»

À ce jour, les scientifiques savent très peu de choses sur la façon dont la télomérase est générée et comment elle fonctionne dans ces contextes chez les cellules humaines.

L'étude du Pr Wellinger démontre que certaines protéines, déjà connues pour d'autres contributions dans la cellule, seraient impliquées dans l'action de la télomérase.

« Il apparaît dorénavant que ces protéines pourraient agir dans plus d'un processus cellulaire essentiel à la vie», souligne Raymund Wellinger, directeur du Département de microbiologie et infectiologie.

«Si je peux expliquer le rôle de ces protéines sur la télomérase, il serait possible d'exploiter ce savoir pour développer de nouveaux médicaments pour freiner l'immortalité des cellules cancéreuses.»

Researchers at UC Santa Cruz have determined the structure of a key part of the enzyme telomerase, which is active in most cancers and enables cancer cells to proliferate indefinitely. The new findings, published October 5 in Nature Structural & Molecular Biology, reveal how the enzyme carries out a crucial function involved in protecting the ends of chromosomes.

Repetitive DNA sequences at the ends of chromosomes, called telomeres, serve as protective caps (often compared to the plastic tips on shoelaces). As cells divide, their telomeres get progressively shorter, until eventually the cells stop dividing. The telomerase enzyme lengthens telomeres by adding more of the repetitive DNA sequence. It is active in cells that need to keep dividing indefinitely, such as stem cells, and in about 90 percent of malignant tumors.

"Since the discovery of telomerase and its over-activation in cancers, people have recognized the huge therapeutic potential for anticancer drugs that target telomerase. But there still is no such drug in the clinic, and part of the reason is our lack of understanding of the detailed structure of the enzyme," said Michael Stone, associate professor of chemistry and biochemistry at UC Santa Cruz and senior author of the paper.

Telomerase is an unusual enzyme in that it is composed of a protein component and an RNA component. The protein is a type of enzyme called a reverse transcriptase, which makes DNA copies of RNA sequences. The RNA component provides the template that the enzyme copies to generate the telomere DNA sequence.

"The template is the track that the enzyme train runs along, and what's so unique with telomerase is that the track is an integral component of the enzyme itself," Stone said.

The enzyme copies the same short segment of RNA template over and over again to generate the repetitive DNA of the telomere. One of the mysteries has been how the copied sequence is so precisely defined, since it is a relatively small segment of the much larger telomerase RNA. Stone's group solved the structure of a region called the RNA binding domain, and their findings explain how the boundary of the template is defined by the interplay between the protein and RNA components of the telomerase.

Essentially, the binding domain tethers one end of the RNA so that only a defined sequence can move through the active site of the enzyme where copying takes place. As the enzyme copies the template sequence, it pulls the RNA through the active site until there is no more slack left, at which point a molecular "tug of war" between the binding domain and the reverse transcriptase stops the movement of RNA into the active site.

"The reverse transcriptase is pulling on the RNA, but the structural resistance of the RNA binding domain prohibits the movement of more RNA, and that's how the template boundary is defined," Stone said.

The enzyme then resets to the beginning of the template sequence and starts over. Stone's group showed that the section of RNA that is tethered to the protein forms a structure known as an RNA stem loop, and a protein structure in the binding domain is wedged into the base of the RNA stem, anchoring it in place.

"Our model is consistent with the findings of other studies of telomerase and directly reveals the functional mechanism involved," Stone said. "What makes this interesting for rational drug design is that template boundary definition is a very specific feature of telomerase. Our cells are full of other kinds of polymerase enzymes, so it's important to design a drug that targets only telomerase."


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Des chercheurs de l'Université de Santa Cruz ont déterminé la structure d'un élément clé de l'enzyme télomérase, qui est actif dans la plupart des cancers et permet aux cellules cancéreuses de proliférer indéfiniment. Les nouveaux résultats, publié le 5 Octobre dans Nature Structural & Molecular Biology, montrent comment l'enzyme exerce une fonction essentielle impliquée dans la protection des extrémités des chromosomes.

Des séquences d'ADN répétitives aux extrémités des chromosomes, les télomères, servent de caps de protection (souvent comparés à des extrémités en plastique sur les lacets). Comme les cellules se divisent, leurs télomères deviennent progressivement plus courte, jusqu'à ce que finalement les cellules arrêtent de se diviser. L'enzyme télomérase allonge les télomères en ajoutant plus de la séquence d'ADN répétitives. Elle est active dans les cellules qui ont besoin de maintenir indéfiniment la division, telles que des cellules souches, et dans environ 90 pour cent des tumeurs malignes.

"Depuis la découverte de la télomérase et sa sur-activation dans les cancers, les gens ont reconnu le potentiel thérapeutique énorme pour les médicaments anticancéreux qui ciblent la télomérase. Mais il n'y a toujours pas de tels médicaments à la clinique, et une partie de la raison est notre manque de compréhension de la structure détaillée de l'enzyme ", a déclaré Michael Stone, professeur agrégé de chimie et de biochimie à l'UC Santa Cruz et auteur principal du document.

La télomérase est un enzyme inhabituel en ce qu'il est composé d'un composant protéique et d'un composant d'ARN. La protéine est un type d'enzyme appelé transcriptase inverse, qui fait des copies d'ADN de séquences d'ARN. Le composant ARN fournit le modèle que l'enzyme copie afin de générer la séquence d'ADN des telomeres.

"Le modèle est la voie que le train de l'enzyme longe, et ce qui est si unique avec la télomérase est que la piste fait partie intégrante de l'enzyme elle-même", a déclaré Pierre.

Les enzymes copies le même court segment de la matrice d'ARN maintes et maintes fois pour générer l'ADN répétitif du télomère. Un des mystères a été la façon dont la séquence est copiée et si précisément définie, car c'est un segment relativement petit de l'ARN de la télomérase qui est beaucoup plus grande. Le groupe de Stone a résolu la structure d'une région appelée domaine de liaison à l'ARN , et leurs résultats expliquent comment la limite de la matrice est définie par l'interaction entre la protéine et d'ARN les composants de la télomérase.

Essentiellement, le domaine de liaison s'attaches à l'une des extrémités de l'ARN de sorte que seule une séquence définie peut se déplacer à travers le site actif de l'enzyme, où la reproduction a lieu. Comme les enzymes copie la séquence de modèle, il tire l'ARN dans le site actif jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de mou à gauche, à ce point un «remorqueur de guerre" moléculaire entre le domaine de liaison et la transcriptase inverse arrête le mouvement de l'ARN dans le site actif.

"La transcriptase inverse tire sur l'ARN, mais la résistance structurelle du domaine de liaison à l'ARN interdit le déplacement de plus d'ARN, et c'est la façon dont la frontière du modèle est défini", a déclaré Pierre.

L'enzyme réinitialise ensuite au début de la séquence de matrice et recommence. Le groupe de Stone a montré que la section de l'ARN qui est attaché à la protéine forme une structure connue en tant que tige-boucle d'ARN, et une structure de protéine dans le domaine de liaison est coincée dans la base de la tige de l'ARN, l'ancrant en place.

«Notre modèle est compatible avec les conclusions d'autres études de la télomérase et révèle directement le mécanisme fonctionnel impliqué», a déclaré Stone. "Ce qui rend cela intéressant pour la conception rationnelle de médicaments est que la définition des limites du modèle est une caractéristique très spécifique de la télomérase. Nos cellules sont pleines d'autres types d'enzymes de polymérase, il est donc important de concevoir un médicament qui cible uniquement la télomérase."

Imetelstat, a novel drug that targets telomerase, has demonstrated potential value in treating patients with myelofibrosis, according to the results of a study published today in the New England Journal of Medicine.

"We observed that Imetelstat was active and induced morphologic and molecular remissions in some patients with myelofibrosis," says Ayalew Tefferi, M.D., a hematologist at Mayo Clinic and lead author of the study. "We also observed that Imtelstat demonstrated selective anti-clonal activity, inhibiting the growth of cancer cells, which we had not previously documented with other drugs."

Myelofibrosis is a chronic myeloid cancer in which bone marrow cells that produce blood cells develop and function abnormally. The result is the formation of scar tissue in the bone marrow (fibrosis), severe anemia that often requires transfusion, weakness, fatigue, and an enlarged spleen and liver. Patients with myelofibrosis harbor one of several genetic mutations in their blood stem cells,including JAK2, MPL, CALR, ASXL1 and spliceosome pathway mutations."Typically, myelofibrosis is characterized by marrow scarring, and, although patients may derive symptomatic relief from other treatments, such as ruxolitinib, they usually do not revert back to normal bone marrow," Dr. Tefferi says. "Some patients treated with Imetelstat have reverted back to normal bone marrow." Imetelstat works by inhibiting telomerase activity in tumor cells, which leads to cell death.

Researchers studied 33 patients with a median age of 67 years. Nearly half of those patients had received prior treatment with a JAK inhibitor. Researchers noted a complete or partial remission in seven patients. The median duration of complete response was 18 months. Bone marrow fibrosis was reversed in all four patients who experienced a complete response, and a molecular response was documented in three of the four patients.

"We noted a difference in response rates, especially in complete remission rates, in patients with and without certain specific gene mutations, such as ASXL1, SF3B1 and U2AF1, says Dr. Tefferi. "This underscores the need for laboratory correlative studies in future clinical trials."

Treatment-related adverse events included thrombocytopenia, neutropenia, anemia and elevation in liver function enzyme levels.


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Imetelstat, un nouveau médicament qui cible la télomérase, a démontré la valeur potentielle dans le traitement de patients atteints de myélofibrose, selon les résultats d'une étude publiée aujourd'hui dans le New England Journal of Medicine.

"Nous avons observé que imetelstat était morphologiqument actif et qu'il induit des rémissions et moléculaires dans certains patients atteints de myélofibrose," dit Ayalew Tefferi, MD, hématologue à la Mayo Clinic et principal auteur de l'étude. "Nous avons également observé que Imtelstat a démontré une activité anti-clonale sélective, inhiber la croissance des cellules cancéreuses, ce qui n'a pas été documenté avec d'autres médicaments."

La myélofibrose est un cancer myéloïde chronique dans laquelle les cellules de la moelle osseuse qui produisent les cellules sanguines se développent et fonctionnent anormalement. Le résultat est la formation de tissu cicatriciel dans la moelle osseuse (fibrose), une anémie sévère qui nécessite souvent la transfusion, la faiblesse, la fatigue, et une hypertrophie de la rate et du foie. Les patients atteints de myélofibrose abritent une de plusieurs mutations génétiques dans les cellules souches du sang, y compris JAK2, MPL, CALR, ASXL1 et des mutations de la voie de spliceosome ". En règle générale, la myélofibrose est caractérisée par une cicatrisation de la moelle osseuse, et, bien que les patients peuvent tirer un soulagement symptomatique à partir d'autres traitements, tels que ruxolitinib, ils ne sont généralement pas revenir à la moelle osseuse normale ", explique le Dr Tefferi. "Certains patients traités par imetelstat sont revenus à la moelle osseuse normale." Imetelstat agit en inhibant l'activité de la télomérase dans les cellules tumorales, ce qui conduit à la mort cellulaire.

Les chercheurs ont étudié 33 patients avec un âge médian de 67 ans. Près de la moitié de ces patients avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de JAK. Les chercheurs ont noté une rémission complète ou partielle chez sept patients. La durée médiane de réponse complète était de 18 mois. Fibrose de la moelle osseuse a été inversée dans les quatre patients ayant montré une réponse complète, et une réponse moléculaire a été documentée dans trois des quatre patients.

"Nous avons noté une différence dans les taux de réponse, en particulier dans les taux de rémission complète, chez les patients avec et sans certaines mutations de gènes spécifiques, tels que ASXL1, SF3B1 et U2AF1, explique le Dr Tefferi." Cela souligne la nécessité pour les laboratoires d'études corrélatives à l'avenir dans des essais cliniques. "

Des événements indésirables liés au traitement comprenaient la thrombocytopénie, la neutropénie, l'anémie et l'élévation des niveaux fonction des enzymes hépatiques.

Approximately 85 percent of cancer cells obtain their limitless replicative potential through the reactivation of a specific protein called telomerase (TERT). Recent cancer research has shown that highly recurrent mutations in the promoter of the TERT gene are the most common genetic mutations in many cancers, including adult glioblastoma and hepatocellular carcinoma.

TERT stabilizes chromosomes by elongating the protective element at the end of each chromosome in a cell. Scientists have discovered that cells harboring these mutations aberrantly increase TERT expression, effectively making them immortal.

Now, a collaborative team of researchers at the University of Illinois at Urbana-Champaign and at the University of California, San Francisco, has uncovered the mechanisms by which these common mutations result in elevated TERT expression. The team's findings, published May 14 in Science, have exciting implications for new, more precise and personalized cancer treatments with fewer side effects compared with current treatments.

By integrating computational and experimental analyses, the researchers identified that the mechanism of increased TERT expression in tumor tissue relies on a specific transcription factor that selectively binds the mutated sequences. A transcription factor is a protein that binds specific DNA sequences and regulates how its target genes are expressed (in this case the gene that expresses TERT). Thus, the TERT mutations act as a new binding site for the transcription factor that controls TERT expression. The newly identified transcription factor does not recognize the normal TERT promoter sequence, and thus, does not regulate TERT in healthy tissue.

The researchers at Illinois include H. Tomas Rube, Alex Kreig, Sua Myong, and Jun S. Song, and the UCSF collaborators include Robert J. A. Bell, Andrew Mancini, Shaun F. Fouse, Raman P. Nagarajan, Serah Choi, Chibo Hong, Daniel He, Melike Pekmezci, John K. Wiencke, Margaret R. Wrensch, Susan M. Chang, Kyle M. Walsh, and Joseph F. Costello. The first author, Robert Bell, is a graduate student at UCSF co-mentored by Dr. Song and Dr. Costello.

The team's work further showed that the same transcription factor recognizes and binds the mutant TERT promoter in tumor cells from four different cancer types, underscoring that this is a common mechanism of TERT reactivation.

The identified transcription factor and its regulators have great potential for the development of new precision therapeutic interventions in cancers that harbor the TERT mutations. A treatment that would inhibit TERT in a targeted cancer-cell-specific manner would bypass the toxicities associated with current treatments that inadvertently also target TERT in normal healthy cells.

Based on these new findings, the team is now conducting a variety of experiments designed to test whether inhibiting the transcription factor activity would not only turn down TERT expression, but might also result in selective cancer cell death.

This project was enhanced by the complementary analysis conducted by three research groups located across the country. Joseph F. Costello's laboratory at UCSF is linked to the UCSF Medical Center and the Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, which allowed for access to human tumor samples that generated the cell cultures and produced relevant models. Jun Song's group at Illinois provided advanced computational analysis of the genomic data and predictions that narrowed in on possible mechanisms behind the previously identified mutation. Finally, through single-molecule analysis, Su-A Myong's lab at Illinois provided verification that the proposed mechanism operated in the suggested matter.


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Environ 85 pour cent des cellules cancéreuses obtiennent leur potentiel réplicatif illimité à travers la réactivation d'une protéine spécifique, la télomérase (TERT). La recherche récente sur le cancer a montré que des mutations très récurrentes dans le promoteur du gène de la TERT sont des mutations génétiques les plus courantes dans de nombreux cancers, y compris un glioblastome de l'adulte et le carcinome hépatocellulaire.

TERT stabilise les chromosomes en allongeant l'élément de protection à la fin de chaque chromosome dans une cellule. Les scientifiques ont découvert que les cellules hébergeant ces mutations augmentent de façon aberrante expression de TERT, les rendant effectivement immortelles.

Maintenant, une équipe de collaboration de chercheurs de l'Université de l'Illinois à Urbana-Champaign et à l'Université de Californie, San Francisco, a découvert les mécanismes par lesquels ces mutations courantes résultent dans l'expression de TERT élevée. Les conclusions de l'équipe, publié le 14 mai dans "Science", ont des implications intéressantes pour de nouveaux traitements contre le cancer, plus précis et plus personnalisés avec moins d'effets secondaires par rapport aux traitements actuels.

En intégrant des analyses expérimentales et de calcul, les chercheurs ont identifié que le mécanisme d'augmentation de l'expression de TERT dans le tissu tumoral repose sur un facteur de transcription spécifique qui se lie sélectivement aux séquences mutées. Un facteur de transcription est une protéine qui se lie à des séquences d'ADN spécifiques et régule la façon dont ses gènes cibles sont exprimés (dans ce cas le gène qui exprime TERT). Ainsi, les mutations de TERT agissent en tant que nouveau site de liaison pour le facteur de transcription qui contrôle l'expression de TERT. Le facteur de transcription nouvellement identifié ne reconnaît pas la séquence du promoteur de TERT normal, et par conséquent, ne régule pas TERT dans les tissus sains.


Le travail de l'équipe a également montré que le même facteur de transcription reconnaît et lie le promoteur de TERT mutant dans les cellules tumorales à partir de quatre différents types de cancer, soulignant que cela est un mécanisme commun de la réactivation de TERT.

Le facteur de transcription identifié et ses régulateurs ont un grand potentiel pour le développement de nouvelles interventions thérapeutiques de précision dans les cancers qui abritent les mutations de TERT. Un traitement qui inhiberait TERT de manière spécifique dans des cellules cancéreuses ciblées contournerait les toxicités associées à des traitements actuels qui ciblent également TERT par inadvertance dans les cellules saines normales.

Basé sur ces nouveaux résultats, l'équipe est en train de mener une variété d'expériences conçues pour tester si l'inhibition de l'activité du facteur de transcription ne ferait pas seulement baisser expression de TERT, mais pourrait aussi entraîner la mort sélective de cellules cancéreuses.

Cell biologists at UT Southwestern Medical Center have targeted telomeres with a small molecule called 6-thiodG that takes advantage of the cell's 'biological clock' to kill cancer cells and shrink tumor growth.

Dr. Jerry W. Shay, Professor and Vice Chairman of Cell Biology at UT Southwestern, and colleague, Dr. Woodring E. Wright, Professor of Cell Biology and Internal Medicine, found that 6-thio-2'-deoxyguanosine could stop the growth of cancer cells in culture and decrease the growth of tumors in mice.

"We observed broad efficacy against a range of cancer cell lines with very low concentrations of 6-thiodG, as well as tumor burden shrinkage in mice," said Dr. Shay, Associate Director of the Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.

Dr. Shay and Dr. Wright, who hold The Southland Financial Corporation Distinguished Chair in Geriatrics, are co-senior authors of the paper appearing in the journal Cancer Discovery.

6-thiodG acts by targeting a unique mechanism that is thought to regulate how long cells can stay alive, a type of aging clock. This biological clock is defined by DNA structures known as telomeres, which cap the ends of the cell's chromosomes to protect them from damage, and which become shorter every time the cell divides. Once telomeres have shortened to a critical length, the cell can no longer divide and dies though a process known as apoptosis.

Cancer cells are protected from this death by an RNA protein complex called telomerase, which ensures that telomeres do not shorten with every division. Telomerase has therefore been the subject of intense research as a target for cancer therapy. Drugs that successfully block its action have been developed, but these drugs have to be administered for long periods of time to successfully trigger cell death and shrink tumors, leading to considerable toxicities. This outcome is partially because cells in any one tumor have chromosomes with different telomere lengths and any one cell's telomeres must be critically shortened to induce death.

6-thiodG is preferentially used as a substrate by telomerase and disrupts the normal way cells maintain telomere length. Because 6-thiodG is not normally used in telomeres, the presence of the compound acts as an 'alarm' signal that is recognized by the cell as damage. As a result, the cell stops dividing and dies.

Telomerase is an almost universal oncology target, yet there are few telomerase-directed therapies in human clinical trials, researchers noted.

"Using telomerase to incorporate toxic products into telomeres is remarkably encouraging at this point," said Dr. Wright.

Importantly, unlike many other telomerase-inhibiting compounds, the researchers did not observe serious side effects in the blood, liver and kidneys of the mice that were treated with 6-thiodG.

"Since telomerase is expressed in almost all human cancers, this work represents a potentially innovative approach to targeting telomerase-expressing cancer cells with minimal side effects on normal cells," said Dr. Shay. "We believe this small molecule will address an unmet cancer need in an underexplored area that will be rapidly applicable to the clinic."


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Les biologistes cellulaires à UT Southwestern Medical Center ont ciblé télomères avec une petite molécule appelée 6-thiodG qui tire parti de «horloge biologique» de la cellule pour tuer les cellules cancéreuses et réduire la croissance de la tumeur.

Dr Jerry W. Shay, professeur et vice-président de biologie cellulaire à l'UT Southwestern et collègue, le Dr E. Woodring Wright, professeur de biologie cellulaire et de médecine interne, a constaté que 6-thio-2'-désoxyguanosine pourrait arrêter la croissance des cellules cancéreuses en culture et diminuer la croissance de tumeurs chez la souris.

«Nous avons observé un large spectre d'efficacité contre une gamme de lignées cellulaires de cancer avec de très faibles concentrations de 6-thiodG, ainsi que le retrait de masse tumorale chez la souris," a déclaré le Dr Shay, directeur associé de la Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.

Dr Shay et Dr Wright, qui détiennent Le président émérite Southland Corporation Financière en gériatrie, sont co-auteurs principaux de l'article paru dans la revue Cancer Discovery.

Le 6-thiodG agit en ciblant un mécanisme unique qui est pensé pour réglementer la façon dont les cellules peuvent raccourcir avant de mourir, un type de vieillissement avec une horloge. Cette horloge biologique est définie par des structures d'ADN appelées télomères, qui coiffent les extrémités des chromosomes de la cellule afin de les protéger contre les dommages, et qui deviennent plus courts à chaque fois que la cellule se divise. Une fois que les télomères ont raccourci à une longueur critique, la cellule ne peut plus se diviser et meurt dans un processus appelé apoptose.

Les cellules cancéreuses sont protégés contre cette mort par un complexe protéique appelé ARN de la télomérase, qui assure que les télomères raccourcissent avec chaque division. La télomérase a donc fait l'objet de recherches intenses comme cible pour la thérapie du cancer. Les médicaments qui bloquent avec succès son action ont été développés, mais ces médicaments doivent être administrés pendant de longues périodes de temps pour déclencher avec succès la mort cellulaire et réduire les tumeurs, ce qui conduit à des toxicités considérables. Ce résultat est du en partie parce que les cellules tumorales ont des chromosomes avec des longueurs différentes, avec des télomères de différentes longueurs et que les télomères de l'une quelconque des cellules doivent être raccourcis de façon sévère pour induire la mort.

Le 6-thiodG est préférentiellement utilisé en tant que substrat par la télomérase et perturbe les cellules normales de manière à maintenir la longueur des télomères. Parce que 6thiodG n'est normalement pas utilisée dans les télomères, la présence du composé agit comme un signal "d'alarme" qui est reconnue par la cellule qu'en tant que dommages. En conséquence, la cellule cesse de se diviser.

La télomérase est une cible d'oncologie presque universelle, mais il ya peu de thérapies de télomérase dirigé dans les essais cliniques humains, les chercheurs ont noté.

«L'utilisation de la télomérase pour incorporer des produits toxiques dans les télomères est remarquablement encourageants à ce stade", a déclaré le Dr Wright.

Surtout, contrairement à de nombreux autres composés inhibiteurs de la télomérase, les chercheurs n'ont pas observé d'effets secondaires graves dans le sang, le foie et les reins des souris qui ont été traitées avec 6 thiodG.

"Parce que la télomérase est exprimée dans presque tous les cancers humains, ce travail représente une approche potentiellement innovant de cibler les cellules cancéreuses exprimant la télomérase avec des effets secondaires minimes sur les cellules normales," a déclaré le Dr Shay. "Nous croyons que cette petite molécule saura répondre à un besoin non satisfait du cancer dans une zone sous-explorée qui sera rapidement applicable à la clinique."

Sep. 19, 2013 — It is difficult to underestimate the importance of telomerase, an enzyme that is the hallmark of both aging and the uncontrolled cell division associated with cancer. In an effort to understand and control telomerase activity, researchers at The Wistar Institute have discovered a protein "motif," named TFLY, which is crucial to the function of telomerase. Altering this motif disrupts telomerase function, they found, a fact that they believe will help them in their efforts to identify inhibitors of telomerase with potential cancer therapeutic properties.

C'est difficile de sous estimer l'importance de la télomérase, un enzyme qui est la marque de commerce du vieillissement et de la division sans contrôle des cellules qui est associée avec le cancer. Dans un effort pour comprendre et controler l'activité de la télomérase, les chercheurs ont découvert un motif de la protéine appelé TFLY, qui est cruciale pour le fonctionnement de la télomérase. ALtérer ce motif interromps la fonction de la télomérase, un fait qui croit-on, pourrait aider les scientifiques dans leurs efforts d'identifier des inhibiteurs de télomérase avec des propriétés thérapuethique contre le cancer.

Their findings are published in the October 8 issue of the journal Structure, available online now.

"Telomerase is a unique protein-RNA complex where the protein subunit uses its RNA component as a template to add identical fragments of DNA to the end of chromosomes," said Emmanuel Skordalakes, Ph.D., associate professor in the Gene Expression and Regulation program of Wistar's NCI-designated Cancer Center. "We identified a motif in the protein component of telomerase that controls how the enzyme carries out its activity in vertebrates such as ourselves."

"If you disrupt this segment of the protein, by altering its amino acid sequence, you disrupt the ability of telomerase to function," Skordalakes explained. "Obviously, this information can be used in our efforts to identify drug therapies that kill cancer cells by targeting telomerase activity."

Si vous interrompez ce segment de la protéine en altérant la séquence d'acides aminés, vous interrompez la capacité de la télomérase de fonctionner.

Telomerase is an enzyme that replicates the ends of chromosomes (sections of DNA called telomeres), replacing the DNA lost when chromosomes are copied before cell division and, therefore, maintaining the stability of the genome. It performs this critical service in embryonic development, growing organisms and in a few specialized adult cell lines, including stem cells.

In most normal adult cells, however, telomerase is switched off almost entirely to prevent the dangers of runaway cell proliferation. Without telomerase, adult cells senesce (grow old) after about 50-55 rounds of cell division because the telomeres get too short to provide the buffer required to protect the ends of chromosomes and stabilize the cell's genetic code.

It is now established that nearly 90 percent of cancers develop a way of reactivating telomerase as a means of survival. Inhibiting telomerase function has been viewed as an ideal way to put the brakes on a wide range of cancers. According to Skordalakes, one way to do so would be to disrupt the protein RNA complex that comprises the core of the telomerase enzyme. The RNA binding domain (TRBD) of telomerase is a crucial component to this process and, therefore, the enzyme's ability to work.

In 2007, the Skordalakes laboratory was the first to obtain the three-dimensional structure of TRBD. Since then, his team has been creating molecular inhibitors to target the TRBD RNA-binding pockets as means to inhibit telomerase enzymatic activity.

The present study arose as the Skordalakes laboratory sought to better understand the role of TRBD in telomerase function. They engineered a truncated version of the protein subunit of a vertebrate telomerase, consisting of TRBD and a conserved portion of the N-terminal region of the protein. Within this portion they identified the TFLY, a conserved element that they showed is involved in binding the RNA component of telomerase and this interaction is important for telomerase protein-RNA assembly and activity.

"This TFLY motif comprises a significant part of the binding pocket that enables the enzyme to grapple the RNA template and guide it to the active site of the enzyme for catalysis," Skordalakes said, "but it also facilitates the stable association of the protein with its RNA component thus forming a fully functional telomerase enzyme."

Everyone in the field wants to know what telomerase looks like, and there it was. I was so excited, I could hardly breathe," said Juli Feigon, a UCLA professor of chemistry and biochemistry and a senior author of the study. "We were the first to see it."

The scientists report the positions of each component of the enzyme relative to one another and the complete organization of the enzyme's active site. In addition, they demonstrate how the different components contribute to the enzyme's activity, uniquely correlating structure with biochemical function.

The research appears April 11 in the print edition of the journal Nature.

"We combined every single possible method we could get our hands on to solve this structure and used cutting-edge technological advances," said co-first author Jiansen Jiang, a researcher who works with Feigon and the study's co-senior author, Z. Hong Zhou, director of the Electron Imaging Center for Nanomachines at the California NanoSystems Institute at UCLA and a professor of microbiology, immunology and molecular genetics. "This breakthrough would not have been possible five years ago."

"We really had to figure out how everything fit together, like a puzzle," said co-first author Edward Miracco, a National Institutes of Health postdoctoral fellow in Feigon's laboratory. "When we started fitting in the high-resolution structures to the blob that emerged from electron microscopy, we realized that everything was fitting in and made sense with decades of past biochemistry research. The project just blossomed, and the blob became a masterpiece."

The telomerase enzyme is a mixture of components that unite inside our cells to maintain the protective regions at the ends of our chromosomes, which are called telomeres. Telomeres act like the plastic tips at the end of shoelaces, safeguarding important genetic information. But each time a cell divides, these telomeres shorten, like the slow-burning fuse of a time bomb. Eventually, the telomeres erode to a point that is no longer tolerable for cells, triggering the cell death that is a normal part of the aging process.

While most cells have relatively low levels of telomerase, 80 percent to 90 percent of cancer cells have abnormally high telomerase activity. This prevents telomeres from shortening and extends the life of these tumorigenic cells -- a significant contributor to cancer progression.

The new discovery creates tremendous potential for pharmaceutical development that takes into account the way a drug and target molecule might interact, given the shape and chemistry of each component. Until now, designing a cancer-fighting drug that targeted telomerase was much like shooting an arrow to hit a bulls-eye while wearing a blindfold. With this complete visual map, the researchers are starting to remove that blindfold.

"Inhibiting telomerase won't hurt most healthy cells but is predicted to slow down the progression of a broad range of cancers," said Miracco. "Our structure can be used to guide targeted drug development to inhibit telomerase, and the model system we used may also be useful to screen candidate drugs for cancer therapy."

The researchers solved the structure of telomerase in Tetrahymena thermophila, the single-celled eukaryotic organism in which scientists first identified telomerase and telomeres, leading to the 2009 Nobel Prize in medicine or physiology. Research on Tetrahymena telomerase in the lab of co-senior author Kathleen Collins, a professor of molecular and cell biology at UC Berkeley, laid the genetic and biochemical groundwork for the structure to be solved.

"The success of this project was absolutely dependent on the collaboration among our research groups," said Feigon.

"At every step of this project, there were difficulties," she added. "We had so many technical hurdles to overcome, both in the electron microscopy and the biochemistry. Pretty much every problem we could have, we had, and yet at each stage these hurdles were overcome in an innovative way."

One of the biggest surprises, the researchers said, was the role of the protein p50, which acts as a hinge in Tetrahymena telomerase to allow dynamic movement within the complex; p50 was found to be an essential player in the enzyme's activity and in the recruitment of other proteins to join the complex.

"The beauty of this structure is that it opens up a whole new world of questions for us to answer," Feigon said. "The exact mechanism of how this complex interacts with the telomere is an active area of future research."

"The atmosphere and collaboration at UCLA really amazes me, and that is combined with some of the most advanced facilities around," Zhou said. "We have a highly advanced electron microscopy facility here at UCLA that even researchers without a strong background in electron microscopy can learn how to use and benefit from. This will be really useful as we move forward."

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C'est comme voir enfin tous les rouages d'une montre et la façon dont ils travaillent ensemble. Des chercheurs de l'UCLA et l'Université de Berkeley ont, pour la première fois, le puzzle de la façon dont les différents composants d'un enzyme télomérase s'emboîtent et fonctionnent dans une période de structure tridimensionnelle.

La création de la première carte visuelle complète de l'enzyme télomérase, qui est connue pour jouer un rôle important dans le vieillissement et la plupart des cancers, représente une percée qui pourrait ouvrir une multitude de nouvelles approches de lutte contre la maladie, selon les chercheurs.

«Tout le monde dans le domaine veut savoir à quoi ressemble la télomérase, et tout était là. J'étais tellement excitée, je pouvais à peine respirer», a déclaré Juli Feigon, un professeur de UCLA de chimie et biochimie et auteur principal de l'étude. «Nous avons été les premiers à le voir."

Les scientifiques rapportent les positions de chaque composant de l'enzyme par rapport à l'autre et l'organisation complète du site actif de l'enzyme. En outre, ils montrent comment les différents éléments contribuent à l'activité de l'enzyme, de façon isolée et en corrélation avec la structure fonction biochimique.

La recherche apparaît Avril 11, dans la version imprimée de la revue Nature.

«Nous avons combiné toutes les méthodes possibles que nous pourrions avoir pour résoudre cette structure et nous avons utilisé les avancées technologiques de fine pointe», a déclaré le co-premier auteur Jiansen Jiang, un chercheur qui travaille avec Feigon et co-principal auteur de l'étude, Z. Hong Zhou, directeur du Centre d'imagerie électronique pour nanomachines à l'Institut NanoSystems Californie à UCLA. «Cette percée n'aurait pas été possible il ya cinq ans."

"Nous avons vraiment eu à comprendre comment tout s'emboîte comme un puzzle", a déclaré le co-premier auteur Edward Miracco, un camarade National Institutes of Health postdoctoral dans le laboratoire de Feigon. «Quand nous avons commencé à nous ajuster dans les structures à haute résolution et à cpmprendre un peu ce qui nous semblait un magma au début qui a émergeait de la microscopie électronique, nous avons réalisé que tout était normal à l'intérieur et faisait du sens avec des décennies de recherche en biochimie passé. Le projet venait d'éclore, et le magma est devenu un chef-d'œuvre."

L'enzyme télomérase est un mélange de composants qui unissent l'intérieur de nos cellules pour maintenir les régions de protection aux extrémités de nos chromosomes, qui sont appelées télomères. Les télomères agissent comme les embouts de plastique à la fin de lacets, la protection de l'information génétique importante. Mais à chaque fois qu'une cellule se divise, ces télomères raccourcissent, comme le fusible à combustion lente d'une bombe à retardement. Finalement, les télomères s'érode à un point qui n'est plus tolérable pour les cellules, déclenchant la mort cellulaire qui est une partie normale du processus de vieillissement.

Alors que la plupart des cellules ont des niveaux relativement faibles de la télomérase, 80 pour cent à 90 pour cent des cellules cancéreuses ont une activité télomérase anormalement élevée. Cela empêche les télomères de raccourcir et prolonge la durée de vie de ces cellules tumorigènes - une contribution importante à la progression du cancer.

La nouvelle découverte crée un potentiel énorme pour le développement pharmaceutique qui tient compte de la façon dont un médicament et la molécule cible peuvent interagir, compte tenu de la forme et de la chimie de chaque composant. Jusqu'à présent, la conception d'un médicament contre le cancer que la télomérase cible était un peu comme tirer une flèche de frapper un œil de bœuf, tout en portant un bandeau sur les yeux. Avec cette carte visuelle complète, les chercheurs ont commencé à retirer ce bandeau.

«L'inhibition de la télomérase ne nuira pas à la plupart des cellules saines, mais on s'attend à ralentir la progression d'un large éventail de cancers», a déclaré Miracco. «Notre structure peut être utilisée pour guider le développement de médicaments ciblés pour inhiber la télomérase, et le système modèle utilisé peut également être utile pour trouver de nouveaux candidats médicaments pour le traitement du cancer."

Les chercheurs ont résolu la structure de la télomérase dans Tetrahymena thermophila, l'organisme unicellulaire eucaryote dans lequel les scientifiques ont identifié la télomérase et des télomères, ce qui conduit au Prix Nobel 2009 de médecine ou de physiologie. La recherche sur la télomérase de Tetrahymena dans le laboratoire du co-auteur principal Kathleen Collins, professeur de biologie moléculaire et cellulaire à l'Université de Berkeley, a jeté les bases génétiques et biochimiques pour résoudre la structure.

«Le succès de ce projet était absolument dépendante de la collaboration entre nos groupes de recherche», a déclaré Feigon.

«A chaque étape de ce projet, il y avait des difficultés", at-elle ajouté. "Nous avons eu tellement de nombreux obstacles techniques à surmonter, tant dans la microscopie électronique et la biochimie. Quasiment tous les problèmes que nous pourrions avoir, nous les avons eu, et pourtant, à chaque étape, ces obstacles ont été surmontés d'une manière innovante."

Une des plus grandes surprises, selon les chercheurs, a été le rôle de la protéine p50, qui agit comme une charnière dans la télomérase de Tetrahymena pour permettre le mouvement dynamique au sein du complexe. P50 a été découvert en tant qu'acteur essentiel de l'activité de l'enzyme et le recrutement d'autres protéines qui viennent rejoindre le complexe.

"La beauté de cette structure est qu'elle ouvre un tout nouveau monde de questions à répondre", a déclaré Feigon. «Le mécanisme exact de comment ce complexe interagit avec le télomère est un domaine de recherche actif en soi dans l'avenir."

"L'ambiance et la collaboration à l'UCLA m'étonne vraiment, et elle est combiné avec certains des équipements les plus avancés autour", a dit M. Zhou. "Nous avons une installation de microscopie électronique très avancée ici à UCLA que même les chercheurs sans une solide expérience en microscopie électronique peuvent apprendre à utiliser et dont ils peuvent bénéficier. Ce sera vraiment utile pour que nous avancions."

07 January 2013


On paper at least, the telomerase enzyme seems like a perfect cancer target. Telomerase expression is essential for the proliferation of most cancer cells, but the enzyme is inactive in the majority of normal human tissues. That means that inhibiting the chromosome-elongating enzyme should, in theory, be a relatively safe and effective way to, if not directly kill, at least weaken cancer cells before treating with other agents. Putting that idea into practice has proven more difficult than drug companies expected, but a new wave of clinical trials testing novel combinations of drugs and new patient populations is finally providing evidence that telomerase inhibitors might be an effective cancer treatment, at least when it comes to some tumor types.

Sur le papier au moins, l'enzyme télomérase semble être une cible parfaite pour le cancer. l'expression du télomérase est essentielle pour la prolifération de la plupart des cellules cancéreuses, mais l'enzyme est inactive dans la plupart des tissus humains normaux. Cela signifie que l'inhibition de l'enzyme de prolongement du chromosome devrait, en théorie, être un moyen relativement sûr et efficace, sinon tuer directement, du moins d'affaiblir, les cellules cancéreuses avant de les traiter avec d'autres agents. Mettre cette idée en pratique s'est avérée plus difficile que prévu par les compagnies pharmaceutiques. Mais une nouvelle vague d'essais cliniques testant de nouvelles combinaisons de médicaments et de nouvelles populations de patients a finalement apporté la preuve que les inhibiteurs de la télomérase pourrait être un traitement efficace contre le cancer, du moins quand il s'agit de certains types de tumeurs.

It took some time for this idea to take root, however. One setback came in 2008, when Denmark's Pharmexa prematurely halted a phase 3 trial that was testing GV1001, a vaccine designed to prime the immune system to recognize telomerase, in 520 people with pancreatic cancer. Then, in September of last year, California's Geron announced that it was discontinuing a phase 2 study of imetelstat, a small-molecule telomerase inhibitor, in 166 patients with breast cancer. In both cases, interim analyses of the clinical data showed no survival benefit from the drugs. However, both agents have since advanced, albeit with revised protocols or in different indications, and promising results are starting to emerge.

Il a fallu un certain temps pour que cette idée prenne racine, cependant. Un revers est survenu en 2008 quand Pharmexa du Danemark a interrompu prématurément un essai de phase 3 qui a testé GV1001, un vaccin conçu pour amorcer le système immunitaire à reconnaître la télomérase. Puis, en Septembre de l'année dernière, Geron Californie a annoncé qu'elle mettait fin une étude de phase 2 du imetelstat, un inhibiteur de la télomérase pour le cancer du sein. Dans les deux cas, les analyses préliminaires des données cliniques n'ont montré aucune amélioration de la survie. Toutefois, ces agents ont depuis progressé, mais avec les protocoles révisés, ou dans des indications différentes, et des résultats prometteurs commencent à émerger.

“We're at this stage where there's still more basic science of telomerase we need to understand to be able to make better telomerase-specific therapeutics,” says Jerry Shay, a molecular biologist at the University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas who previously worked with Geron but is no longer associated with any commercial telomerase inhibitor pursuits. “But it's not over for telomerase by a long shot.”

«Nous sommes à ce stade où nous avons besoin d'encore plus de sciences fondamentales sur la télomérase pour comprendre et être en mesure d'avoir de meilleures thérapies spécifiques de la télomérase», affirme Jerry Shay, un biologiste moléculaire au Centre universitaire du Texas Southwestern Medical à Dallas qui a déjà travaillé avec Geron, mais qui n'est plus associé à des activités commerciales sur les inhibiteurs de la télomérase. "Mais ce n'est pas fini pour la télomérase."


Carol and Mike Werner / Science Source

Never-ending story: Telomerase activity can help sustain tumor cells.

Just last month, for instance, at the American Society of Hematology meeting in Atlanta, Geron reported the results of a small phase 2 trial showing that 13 of 14 people with essential thrombocythemia, a hematological malignancy characterized by an excess of platelets, achieved target platelet counts after receiving imetelstat. “The fact that we saw molecular responses and the fact that it seems to be modifying the [mutated] clone gives us hope that the drugs have some true antitumor activity,” says Olatoyosi Odenike, a hematologist-oncologist at the University of Chicago Medical Center and an author of the new study on essential thrombyocythemia. “I would say the field is very positive right now.”


Le mois dernier, par exemple, à l'American Society of Hematology, à Atlanta, Geron a rapporté les résultats d'une petite étude de phase 2 démontrant que 13 des 14 personnes atteintes de thrombocytémie essentielle, une hémopathie maligne caractérisée par un excès de plaquettes, ont atteint la cible concernant le nombre de plaquettes requises après avoir reçu imetelstat. «Le fait que nous avons vu des réponses moléculaires nous donne l'espoir que les médicaments ont une vraie activité anti-tumorale », dit Olatoyosi Odenike, hématologue-oncologue à l'Université de Chicago et auteur de la nouvelle étude sur la thrombyocythemia essentiel. «Je dirais que le domaine est très positif en ce moment."

A decrease in platelets was actually noted as an adverse effect in earlier failed phase 2 trials of imetelstat in people with breast and lung cancer. Yet, whereas this is an unwanted side effect for solid tumors, it's exactly the desired effect for some blood cancers, in which the bone marrow produces an excess of blood cells. In addition to thrombocythemia, this is seen in multiple myeloma. Also last month, Geron published an abstract in the journal Blood reporting that, in eight of nine patients with multiple myeloma who took imetelstat, the number of circulating cancer stem cells decreased approximately fourfold on average over the course of two months.

Une diminution du nombre de plaquettes a été effectivement constaté comme un effet indésirable dans les précédents échecs de phase 2 des essais de imetelstat chez les personnes atteintes du cancer du sein et du cancer du poumon. Pourtant, alors que c'est un effet secondaire indésirable pour les tumeurs solides, c'est exactement l'effet désiré pour certains cancers du sang ou la moelle osseuse produit un excès de cellules sanguines. En plus de la thrombocytémie, cela se voit dans le myélome multiple. Le mois dernier, Geron a publié un résumé dans la revue Blood rapports que, dans huit des neuf patients atteints de myélome multiple qui ont pris imetelstat, le nombre de cellules souches en circulation a été divisé par 4 en moyenne au cours des deux mois.

Buoyed by all these recent findings, Geron plans to advance imetelstat for hematological malignancies as its lead therapeutic candidate, according to a company announcement made on 3 December.

Encouragé par toutes ces découvertes récentes, Geron prévoit de faire progresser imetelstat pour les hémopathies malignes comme son candidat thérapeutique chef de file, selon une annonce de la société faite le 3 Décembre.

But the company is not giving up entirely on solid tumors quite yet. In a recent conference call with analysts, Geron revealed subgroup analyses from a failed lung cancer trial showing that imetelstat was most effective in people whose lung tumors had the shortest telomeres at the outset of the study. Following up on this observation, Geron scientists are now planning to study tumor banks to identify other subtypes of solid tumors with routinely short telomeres that may respond optimally to imetelstat. They also hope to develop a companion diagnostic test that could be marketed in conjunction with imetelstat to determine telomere length.

Mais la société ne renonce pas entièrement sur des tumeurs solides. Dans une récente conférence téléphonique avec les analystes, Geron a révélé les analyses de sous-groupes d'un test du cancer du poumon qui montrait que imetelstat était plus efficace chez les personnes dont les tumeurs du avaient des télomères les plus courts au début de l'étude. Faisant suite à cette observation, les scientifiques de Geron prévoient maintenant d'étudier les tumorothèques à identifier les sous-types de tumeurs solides autres avec des télomères courts systématiquement susceptibles de répondre de façon optimale aux imetelstat. Ils espèrent également développer un test de diagnostic compagnon qui pourrait être commercialisé en collaboration avec imetelstat pour déterminer la longueur des télomères.

From chromosome cap to thinking cap

In another tactic, Geron is combining imetelstat with other agents. In a phase 1 trial involving ten women with breast cancer reported at the annual San Antonio Breast Cancer Symposium last month in Texas, Brittney-Shea Herbert and her colleagues at the Indiana University School of Medicine in Indianapolis gave imetelstat together with Herceptin (trastuzumab) to women who didn't respond to the antibody therapy alone. “By adding imetelstat to their regimen, we are seeing decreases in HER2 like we would expect for Herceptin-sensitive patients,” says Herbert.

Une autre tactique de Geron est de combiner imetelstat avec d'autres agents. Dans un essai de phase 1 portant sur dix femmes atteintes du cancer du rapporté au congrès annuel de San Antonio le mois dernier au Texas, Brittney-Shea Herbert et ses collègues de l'École de médecine de l'Université de l'Indiana à Indianapolis ont donné imetelstat avec Herceptin (trastuzumab) à des femmes qui n'ont pas répondu à la thérapie par anticorps seuls. «En ajoutant à leur régime imetelstat, on assiste à une diminution de HER2 comme on pourrait s'attendre pour les patients sensibles à herceptin», explique Herbert.

Meanwhile, GV1001, which was licensed to South Korea's KAEL-GemVax in 2008, is now in phase 3 testing for the treatment of non–small-cell lung cancer and of pancreatic cancer in combination with chemotherapy, rather than alone as the previous failed trial was designed, and other telomerase vaccines, including products from France's Vaxon Biotech and New Jersey's Merck, are earlier in clinical development. All these vaccines encode peptide fragments of hTERT, a catalytic subunit of the telomerase enzyme. In addition, Japan-based Oncolys has completed phase 1 trials of telomelysin, an oncolytic vaccine designed to stop expression of telomerase by enoding an hTERT promoter.

Pendant ce temps, GV1001, qui a été autorisé en Corée du sud en 2008, est actuellement en phase 3 des tests pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules et du cancer du en association avec la chimiothérapie, plutôt que seul comme le test précédent qui avait échoué. Les autres vaccins télomérase , y compris les produits de la Française Vaxon Biotech et de Merck New Jersey, sont au début de leur développement clinique. Tous ces vaccins codent des fragments peptidiques de hTERT, une sous-unité catalytique de l'enzyme télomérase. En outre, basées au Japon Oncolys a achevé la phase 1 des essais de telomelysin, un vaccin oncolytique conçu pour empêcher l'expression de la télomérase.

“We still think of telomerase as the Achilles' heel of cancer,” says Herbert. “It's just a matter of optimizing the delivery methods and drug combinations.”

"Nous pensons toujours que la télomérase est le talon d'Achille de cancer», dit Herbert. «C'est juste une question d'optimiser les méthodes de livraison et de combinaisons de médicaments."

(May 5, 2011) — Cancer researchers at UT Southwestern Medical Center are helping unlock the cellular-level function of the telomerase enzyme, which is linked to the disease's growth.

Des chercheurs aident à débarrer la fonction au niveau de la cellule de l'enzyme yélomérase qui est lié avec la croissance de la maladie.

Their latest findings, published in Molecular Cell, demonstrate that telomerase repairs chromosomes in one of two ways -- depending on whether a cell is dividing normally or if the cell is under stress from enzyme inhibition -- and could lead to new or improved cancer-fighting therapies that promote inhibition of this enzyme.

Ces découvertes démontrent que la télomérase repare les chromosomes de deux façons dépendamment si une cellule se divise normalement ou si elle si elle est sous l'influence de l'inhibition de l'enzyme. Cette découverte pourrait conduire à de nouvelles thérapies ou à des thérapies améliorées contre le cancer qui promeuvent l'inhibition de la télomérase.

"It's a significant advance in our understanding of how telomerase works," said Dr. Woodring Wright, professor of cell biology and senior author of the study. "Our goal is to identify new targets for inhibiting telomerase."

C'est une avancée signifiactive de comment cette enzyme fonctionne puisque le but est d'inditifier une cible pour inhiber la télomérase.

The number of times a cell divides is determined by telomeres, protective caps on the ends of chromosomes that indicate cell age. Every time a cell divides, the telomeres shorten. When telomeres shrink to a certain length, the cell either dies or stops dividing. In cancer cells, the enzyme telomerase keeps rebuilding the telomeres, so the cell never receives the cue to stop dividing.

Le nombre de fois qu'une cellule se divise est déterminé par les télomères, les bouts de chromosomes qui indiquent l'âge de la cellule. Chaque fois qu'une cellule se divise, les télomères raccourcissent. Quand les télomères raccourcissent à une certaine longueur , la cellule soit arrête soit meurt. Dans les cellules cancéreuses, l'enzyme télomérase reconstruit les télomères et garde ainsi les cellules vivantes parce qu'elles ne recoivent jamais le signal de d'arrêter de se diviser.

Although telomerase was discovered in 1985, exactly how this enzyme repairs telomeres to enable cancer cells to divide and grow was largely unknown. Until now, researchers didn't know how many telomerase molecules went into action at the telomeres and under what conditions.

Même si la télomérase a été découvert en 1985, la manière dont cette enzyme répare les télomères pour rendre capable de division et de croissance les cellules est resté inconnu. Jusqu'à maintenant, les chercheurs ne savaient pas comment les molécules de télomérase entraient sur les télomères et sous quels conditions.

"It's a single molecule under normal cancer growth conditions, but if you shorten telomeres artificially by inhibiting telomerase, now it's more than one molecule acting on the ends of the telomeres," Dr. Wright said of the study's findings.

C'est une seule molécule sous les conditions de croissance normale du cancer, mais si vous raccourcissez artificiellement les télomères en inhibant la télomérase sur les bouts de télomères, ça devient plus d'une molécule.

When acting as a single molecule at the telomeres, telomerase adds about 60 nucleotide molecules "in one fell swoop to the end of the chromosome," Dr. Wright said.

Agissant comme molécule solitaire sur les télomères, la télomérase ajoutent 60 molécules nucléotides d'un coup.

Researchers also discovered that structures in cells called Cajal bodies help process telomerase during chromosome-repair activity. Cajal bodies assemble ribonucleic acid (RNA) within proteins.

Les chercheurs ont aussi découvert que des structures dans les cellules appelées "structures Cajal" aide le processus de la télomérase durant la réparation. Les molécules de "Cajal structureurs" assemblent les ARN dans les protéines.

"Telomerase uses this RNA in order to add the sequences onto the end, and this complex is assembled or modified in some way in these Cajal bodies," Dr. Wright said.

La télomérase utilise cet ARN pour ajouter des séquences à la fin et ces séquences sont assemblées ou modifiées de quelque façon par ces "Cajal bodies"

UT Southwestern scientists next will work to pinpoint the precise molecules that bring telomerase to telomeres for potential development of inhibitors that would be new cancer drugs.

Cela pourrait être la cible d'un nouveau médicament mais il faut d'abord préciser la molécule.

"We now need to find the molecules that are doing that as targets for additional inhibitors," Dr. Wright said. "We have identified the step, but we haven't yet identified the molecules involved."

One drug that blocks telomerase, Imetelstat or GRN163L, was developed by the biotechnology company Geron with help from Drs. Wright and Jerry Shay, professor of cell biology. That drug, tested at UT Southwestern, is currently in clinical trials for treatment of several types of cancer.

Un médicament qui bloque la télomérase a été développé, il s'appelle Imetelstat ou GRN163L, iul est testé présentement pour plusieurs sortes de cancers

A quand le traitement dirigé vers cette cible !?
C'est toujours difficile d'entendre des chercheur dire c'est prometteur, j'espère que cela va être fonctionnel très vite !
Merci pour toute vos infos Denis !
ACHILLE

(Mar. 25, 2011)

It's been nearly 10 years since Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) scientists Kun Ping Lu, MD, PhD and Xiao Zhen Zhou, MD, discovered PinX1, the first potent endogenous protein shown to inhibit telomerase in mammals.

Cela fera 10 ans que les chercheurs Kun Ping Lu et Xiao Zhen Zhou ont découvert Pinx1, la première puissante protéine endogène qui peut inhiber la telomerase chez les mamifères.

Now the scientific team has discovered a vitally important new function for this telomerase inhibitor.

Maintenant les scientifiques ont découvert une fonction vitale pour cet inhibiteur de telomerase.

The investigators report in the Journal of Clinical Investigation (JCI) that low levels of PinX1 contribute to cancer development, providing the first genetic evidence linking telomerase activation to chromosome instability and cancer initiation, and suggesting a new avenue of treatment for cancers.

De bas niveaux de Pinx1 contibuent au développeemnt du cancer fournissant la première preuve liant l'activation de telomerase à l'instabilité des chromosomes et l'initiation du cancer, suggérant ainsi une nouvelle avenue pour le traitement du cancer.

"Although telomerase is activated in 85 to 90 percent of human cancers, little has been known about the significance of telomerase activation in chromosome instability and cancer initiation," explains Lu, the paper's senior author and a Professor of Medicine at Harvard Medical School. "We have discovered, for the first time, a novel role for abnormal telomerase activation in cancer initiation. This suggests that telomerase inhibition using PinX1 or other small molecules may be used to treat certain cancers with activated telomerase."

Même si la telomerase est activée dans 85 ou 90% des cancers humain, on sait peu de choses sur la signification de l'activation de cette protéine versus l'activation du cancer et l'instabilité des chromosomes. On a découvert pour la premi;re fois un nouveau rôle pour l'Activation anormale de la télomérase. Cela suggère que l'inhibition de la télomérase en utilisant Pinx1 ou d'autres petites molécules pourrait êtraiter certains cancers.


Of particular note, the group's discovery that most PinX1-mutant mouse tumors share tissues of origin with human cancer types linked to genetic alterations in chromosome 8p23 suggests a possible role for deregulation of the PinX1-telomerase complex for the treatment of several common carcinomas, including breast, lung, liver and gastrointestinal cancers.

Avec des expériences sur des souris, les scientifiques ont découvert que les tumeurs de certaines souris dépendantes du chromosome 8p23 et semblables à celles des humains pourraient avoir quelqueque chose à voir avec le dérèglement du complexe Pinx1/telomérase et ainsi laissrait espérer un traitement possible pour les carcinomes, incluant les cancers du , du , du et du

Telomeres cap the ends of linear chromosomes and are essential for maintaining chromosome stability. In the majority of human cells, telomeres are slightly shortened each time a cell divides, a process that, over time, leads to cell death. However, cancer cells have the unique ability to turn on telomerase, an enzyme that elongates telomeres, preventing them from growing shorter and enabling cancer cells to divide -- and survive -- indefinitely.

Les télomères coiffent le bout des chromosomes et sont essentiels pour leur stabilité. Dans la majorité des cellules humaines, les télomères sont raccourcis tranquillement chaque fois qu'une cellule se divise, un processus qui, avec le temps, conduit à la mort de la cellule. Toutefois, les cellules cancéreuses ont la capacité unique de produire de la télomèrase, un enzyme qui allonge les télomères, ce qui les empêche de devenir plus court et qui fait qu'elles survivent indéféniment.

It has been well-recognized that telomerase activation is critical for most cancer cell growth. But, as Lu explains, to this point, there has been no genetic evidence that actually links telomerase activation to chromosomal instability, a defining characteristic of most malignant human tumors.

Cela a été reconnu que l'activation de la télomérase est critique pour la plupart des cancers et de la croissance des tumeurs. Mais jusqu'à ce jour, il n'y avait pas de preuves d'un lien entre l'Activation de la télomérase et l'instabilité des chromosomes, une caractéristique de la plupart des tumeurs malignes.

"A normal cell has 46 chromosomes," Lu explains. "The consequence of chromosomal instability is an imbalance in this number, which allows a cell to evade its normal regulatory mechanism and become a cancer cell. The gene encoding the telomerase inhibitor PinX1 is located at human chromosome 8p23, one of the most frequent regions showing genetic changes in common human malignancies. We, therefore, wanted to find out if PinX1 might have a hand in this."

Une cellule normale a 46 chromosomes. La conséquence de l'instabilité des chromosomes est une débalance de ce nombre qui permet à une cellule d'échapper au mécanisme qui la régule et de devenir cancéreuse. Le gène qui code pour l'inhibiteur de Pinx1 est localisé sur le chromosome 8p23, une régio qui est marqué très souvent par le changement chez l'humain cancéreux. On a voulu savoir dès lors si Pinx1 avait un rapport avec cela.

To address this question, the scientists first looked at PinX1 expression in human breast cancer tissue and cells.

Pour répondre à cette questio, les scientifiques ont regardé en premier de quelle mani;re Pinx1 était exprimé dans les tissus humains cancéreux

"We found that PinX1 expression was much lower than normal in these cells," explains Zhou, an Assistant Professor of Medicine at HMS and the paper's first author. "Only 10 percent of the tissue expressed PinX1 levels even close to normal, with the remaining 90 percent expressed much lower than PinX1."

Nous avons trouvé que Pinx1 était sous-exprimé dans ces cellules. Seulement 10% des tissus exprimaient des niveaux normaux de Pinx1.

To determine the consequence of this significant PinX1 reduction, the researchers next created cells and mouse models in which the PinX1 gene was partially or completely removed. They observed that while mice or cells completely lacking PinX1 could not survive, the deletion of just one copy of the PinX1 gene actually reduced PinX1 expression -- and activated telomerase activity in both mice and cells.

Pour déterminer les conséquences de cette réduction significative, les chercheurs ont créé des souris modèles dans lesquelles le gène Pinx1 était absent ou partiellement absent. Ils ont observé que les souris ne pouvaient pas survivre, l'effacement d'une seule copie de Pinx1 réduisait son expression et activait la télomérase dans les souris et les cellules en laboratoire.

"Surprisingly, we found that the reduced PinX1 in cells not only caused telomerase activation, but also triggered chromosome instability, a phenotype that was fully prevented by inhibiting telomerase," explains Zhou. "More important, most of the PinX1 mutant mice spontaneously developed carcinomas." These mouse tumors, she adds, exhibited features commonly seen in advanced human carcinomas, including distant metastasis and shared tissues of origin with human cancer types linked to 8p23 alterations.

"This paper confirms the role of PinX1 as a potent telomerase inhibitor and demonstrates that low levels of PinX1 can contribute to cancer development by activating telomerase and inducing chromosomal instability," says Lewis Cantley, PhD, Director of the BIDMC Cancer Center. "These findings suggest that PinX1 might be a strong therapeutic candidate for one of the most sought-after tumor suppressors at chromosome 8p23."

The Lu and Zhou laboratories are currently testing the effectiveness of using PinX1 and other telomerase inhibitors to treat cancers that overexpress telomerase. "Going forward, we are also interested in determining the genetic changes that underlie PinX1 reduction in cancers," says Lu. "This might lead to new diagnostic tools to better identify individuals who are susceptible to certain cancers, and therefore, might be suitable for treatment with telomerase inhibitors."

This work was funded, in part, by grants from the National Institutes of Health and the Susan G. Komen for the Cure.

(17 février 2010) - Dans le jeu de dominos que composent les cellules humaines, les chercheurs du Michigan Comprehensive Cancer Center ont tracé une autre étape du processus qui empêche les cellules de devenir cancéreuses.

Il commence par la télomérase, enzyme qui affecte les télomères, qui se situent à l'extrémité d'un chromosome. Les télomères raccourcissent au fil du temps. Mais la télomérase empêche que cela se produise, ce qui rend la cellule immortelle. Si le cancer est déclenchée dans la cellule, la présence de la télomérase conduit à la croissance du cancer.

La télomérase est gardé en contrôle par la protéine TRF1, ce qui fait que les télomères fonctionnent correctement. Mais une autre protéine, Fbx4, peut se lier à TRF1 et la dégrader, provoquant l'allongement des télomères.
Maintenant, les chercheurs ont découvert qu'une protéine tiers, TIN2, peut intervenir et se substituer à Fbx4 en se liant à TRF1 et prévenir Fbx4 de s'accrocher à elle.

Cette découverte ouvre la voie au développement d'un médicament qui agirait comme TIN2, c'est-à-dire tout garder sous contrôle et arrêter le premier domino de tomber.

Les résultats de l'étude figurent dans l'édition du 16 février dernier, de Developmental Cell.
"Dans 90 pour cent des cancers, peu importe ce qui a causé le cancer, on a besoin d'activités de la télomérase pour maintenir la cellule. Sans télomérase, la cellule va mourir. Notre travail est essentiel à la compréhension d'un mécanisme détaillé qui porte sur la façon dont ces molécules interagissent entre elles et comment la conception d'un médicament peut bloquer Fbx4 », affirme l'auteur principal, Lei Ming, Ph.D., professeur assistant de chimie biologique à l'Université du Michigan Medical School.

Les chercheurs envisagent maintenant des peptides qui imitent TIN2's se liant à TRF1, afin de bloquer Fbx4. Le travail est encore au stade préliminaire et aucune de nouveaux traitements sont actuellement testés chez des patients.
Si un médicament est découvert, elle pourrait influer sur tous les types de cancer. Actuellement, les thérapies moléculaires ciblées adresse une voie ou un gène qui est en cause que dans certains types de cancer. Mais la télomérase est impliquée dans tous les types de cancer.
«Si nous découvrons un médicament qui peut inhiber l'activité de la télomérase dans un mode, cela pourrait être un médicament contre le cancer universel", dit Lei, du Howard Hughes Medical Institute Early Career Scientist.

(Jan. 4, 2010) — An experimental drug currently being tested against breast and lung cancer shows promise in fighting the brain cancer glioblastoma and prostate cancer, researchers at UT Southwestern Medical Center have found in two preclinical studies.

Un médicament expérimental présentement à l'essai contre le cancer du :sein; et des poumons montre des promesses pour combattre le cancer du glioblastome et le cancer de la

The drug's actions, observed in isolated human cells in one trial and in rodents in the other, are especially encouraging because they attacked not only the bulk of the tumor cells but also the rare cancer stem cells that are believed to be responsible for most of a cancer's growth, said Dr. Jerry Shay, professor of cell biology and a senior co-author of both papers. The glioblastoma study appears in the January issue of Clinical Cancer Research. The prostate cancer study is available online in the International Journal of Cancer.

Le médicament attaque non seulement les cellules cancéreuses courantes dans la tumeurs mais les cellules souches plus rares dont on croit qu'elles sont responsables pour la plus grande partie de la croissance de la tumeur.

In the glioblastoma study, performed in mice, the drug also crossed from the bloodstream into the brain, which
is especially important because many drugs are not able to cross the blood-brain barrier.

Le médicament traverse également la barrière biologique du cerveau.

"Because it attacks a mechanism that's active in most cancers, it might prove to be widely useful, especially when combined with other therapies," said Dr. Shay.

Il pourrait être utilisé sur une grande échelle et pour beaucoup de cancers car il attaque un mécanisme largement répandu dans le cancer.

Dr. Shay and his colleagues study telomeres, bits of DNA that help control how many times a cell divides. Telomeres are protective "caps" of DNA on the ends of chromosomes, the structures that contain the body's genes. As long as telomeres are longer than a certain minimum length, a cell can keep dividing. But telomeres shorten with each cell division, so a cell stops dividing once the telomeres are whittled down to that minimum.

Le docteur Shay étudie les télomères, ces morceaux d'ADN qui contrôle le nombre de fois qu'une cellules se divise

In cancer cells, however, an enzyme called telomerase keeps rebuilding the telomeres, so the cell never receives the cue to stop dividing. In essence, they become immortal, dividing endlessly.

Pour les cellules cancéreuses, un enzyme appelé téléomérase reconstruit les télomères rendant ces cellules immortelles et en division constante car elles ne recoivent plus le mesasge d'arrêter de se diviser.

The drug used in these studies (imetelstat or GRN163L) blocks telomerase. It is already in clinical trials as a potential treatment for breast and lung cancer, as well as for chronic lymphocytic leukemia.

Le médicament bloque la télomérase (imetelstat ou GRN163L) et il est déja en essai clinique sur des cancers du du :poumon et du

Glioblastomas are the most common malignant brain tumors in adults, according to the American Cancer Society. They are difficult to treat with drugs because blood vessels in the brain have tightly constructed walls that allow only a few substances to pass through.
The researcher focused on cells called tumor-initiating cells. Some researchers believe that tumors contain a small subset of initiating cells -- or cancer stem cells -- that are able to initiate and drive tumors and that are often resistant to radiation therapy and chemotherapy.

Les chercheurs focusent sur des cellules appelés cellules initiatrices de tumeurs qui selon les chercheurs sont capables d'initier et de diriger des tumeurs résistantes à la radiation et à la chimio

In the glioblastoma study, Dr. Shay and his colleagues found that imetelstat blocked the action of telomerase in isolated tumor-initiating cells as well as the bulk of the tumor cells, eventually killing the cells. Combining imetelstat with radiation and a standard chemotherapy drug made imetelstat even more effective. When the researchers implanted human tumor-initiating cells into rodents, they found that imetelstat was able to enter brain tissue and inhibit telomerase activity.

Imetelstat a bloqué l'action de la télomérase sur des cellules isolées aussi bien que sur un ensemble de cellules cancéreuses et les a tué. combiner Imetelstat avec la radiation ou la chimio rendrait le médicament encore plus efficace. Implanté sur des rat, le médicament s'est révélé capable de franchir la barrière biologique du cerveau.

In the prostate cancer study, the researchers isolated tumor-initiating cells from human prostate cancer cells. The cells showed significant telomerase activity. Imetelstat blocked the enzyme's activity, and telomeres shortened greatly.

Dans l'étude sur le cancer de la prostate, les chercheurs ont isolé des cellules cancéreuse prostatiques. Les cellules ont montré une activité de la télémérase importante. Imetelstat a bloqué cette activité et raccourcit les télomères grandement.

Researchers at The Wistar Institute have deciphered the structure of the active region of telomerase, an enzyme that plays a major role in the development of nearly all human cancers. The landmark achievement opens the door to the creation of new, broadly effective cancer drugs, as well as anti-aging therapies.

Les chercheurs ont fini de décrypter la structure de la télomérase un enzyme qui joue un rôle majeur dans le développement de presque tous les cancers humains. Ceci ouvre la porte à la création d'inhibiteurs de télomérase et aux thérapies anti-âge.

Researchers have attempted for more than a decade to find drugs that shut down telomerase—widely considered the No. 1 target for the development of new cancer treatments—but have been hampered in large part by a lack of knowledge of the enzyme's structure.

The findings, published online August 31 in Nature, should help researchers in their efforts to design effective telomerase inhibitors, says Emmanuel Skordalakes, Ph.D., assistant professor in Wistar's Gene Expression and Regulation Program, who led the study.

"Telomerase is an ideal target for chemotherapy because it is active in almost all human tumors, but inactive in most normal cells," Skordalakes says. "That means a drug that deactivates telomerase would likely work against all cancers, with few side effects."

"Le télomérase est une cible idéale pour un médicament anti-cancer puisque le télomérase est actif dans presque tous les cancers. Ce qui veut dire qu'un médicament qui désactiverait le télomérase serait utile contre tous les cancers avec peu d'effets secondaire."

The study elucidates the active region of telomerase and provides the first full-length view of the telomerase molecule's critical protein component. It reveals surprising details, at the atomic level, of the enzyme's configuration and how it works to replicate the ends of chromosomes—a process critical to both tumor development and the aging process.

Achieving immortality

In humans, telomerase adds multiple repeats of a short DNA sequence to the ends of chromosomes, known as telomeres, thus preventing damage and the loss of genetic information during cell division.

Chez les humians, la (ou le ?) télomérase ajoute un bout de ADN à la fin des chromosomes cela prévient les dommages et la perte de l'information génétique durant la division cellulaire.

When telomerase is dormant, telomeres shorten each time a cell divides, leading eventually to genetic instability and cell death. By preserving chromosomes' integrity, telomerase allows cells to continue living and dividing. The enzyme is active in cells that multiply frequently, such as embryonic stem cells, but is switched off almost entirely in normal adult cells to prevent the dangers of runaway cell proliferation.

L'enzyme est présnete par exemple lors de la formation de l'embryon parce que les cellules se divise souvent mais par la suite il devient dormant pour prévenir les cellules adultes de se multiplier trop souvent.
Cancer cells, however, often regain the ability to activate telomerase, which has been implicated in 90 percent of human tumors. The enzyme permits cells to replicate indefinitely and achieve the cellular "immortality" that is the hallmark of cancer. Deactivating telomerase would stop tumor growth.

In addition to its role in cancer, telomerase holds significant implications for the development of therapies to combat aging and other age-related diseases. Finding ways to activate telomerase under controlled conditions and allow some cells to begin dividing again could result in healthier, younger-looking tissue that lives longer.

An elusive enzyme

Telomerase is a complex structure made up of multiple protein domains and a stretch of RNA, which contains the template the enzyme uses to synthesize telomeres.

Last year, Skordalakes and his team solved the structure of a key segment of the molecule—the so-called TRBD domain, where RNA binding occurs. However, the complexity of telomerase has proved a roadblock to determining the enzyme's overall architecture—a goal pursued by researchers worldwide for more than 15 years.

To perform the necessary studies, scientists first must gather large quantities of the enzyme in a specific conformation. Because the complex structure of telomerase most likely allows it to change configuration, that process has been challenging, Skordalakes says.

To find sufficient quantities of the enzyme for the study, Skordalakes and his team looked beyond commonly relied-on sources such as humans and yeast. By screening a wide variety of organisms, including protozoa and insects, they discovered that a gene from the red flour beetle could produce telomerase in copious amounts, and a stable form.

"That was really the breakthrough," Skordalakes says. "Once we found that the gene from this organism expressed the protein in the quantities we needed, we were able to move quickly."

The researchers used X-ray crystallography, a technique that analyzes the diffraction patterns of X-rays beamed at crystals of a molecule, to determine the three-dimensional structure of the enzyme's active region—the catalytic component called telomerase reverse transcriptase protein, or TERT.

The study revealed surprising features, including the fact that the molecule's three domains are organized into a doughnut shape, an unexpected configuration. Knowledge of the structure allowed the researchers to create a model of the enzyme's function.

"It's extremely exciting," Skordalakes says. "For the first time, we can see how telomerase assembles at the end of chromosomes to initiate telomere replication."

Looking ahead

Skordalakes plans to further study TERT and search for new telomerase inhibitors that could become cancer therapies. He also will look at modifying existing drugs. Previous attempts to target telomerase have fallen flat, but knowledge of the enzyme's structure will help researchers to determine the limitations of existing agents and make them more effective.

Skordalakes began his studies of telomerase when he joined The Wistar Institute in 2006 and established his first laboratory. "I've always been interested in understanding, on a molecular level, the function of protein nucleic acid assemblies and using that information in the treatment of human disease," he says. "Telomerase, because of its important role in cancer and aging, was an obvious target for me."

He says though the process was frustrating at times, his team was determined to solve the structure. "It required a lot of perseverance and effort, but we really wanted to do this," he says.

Wistar's Andrew J. Gillis and Anthony P. Schuller assisted with the study.

The research was supported in part by the Commonwealth Universal Research Enhancement Program of the Pennsylvania Department of Health and the Ellison Medical Foundation.


bonne explication en français sur la télomérase

Une équipe conduite par le professeur Jun-Ping Liu, du département d'immunologie, a identifié deux protéines qui sont impliquées dans l'arrêt d'un gène qui produit une protéine appelée télomérase qui est essentiel pour la prolifération des cellules cancéreuses.

La télomérase joue un rôle clé dans le contôle de la prolifération des cellules en modifiant la structure appelée télomères qui se trouvent au bout des chromosomes.

Même si elle est impliquée dans le développement des tumeurs, la télomrase est aussi trouvée en petite quantité dans la plupart des cellules. Il y a plein de cellules souches où les télomères sont gardés longs ce qui permet aux cellules de se diviser sans limite, ce qui est nécessaire pour réparer les tissus endommagés dans le corps humain.


Toutefois, des études ont montrés que la télomérase a aussi jouer un rôle important dans la formation des tumeurs cancéreuses. "C"est le meilleur indicateur du cancer, 85% mieux que tout autre marqueur de tumeur" selon le professeur Liu. "De plus, la telomerase n'est pas associé aux tumeurs bénines, c'Est un marqueur pour les tumeurs cancéreuses seulement"

Si nous pouvons contôler la production de telomerase, nous pouvons prévenir l'immortalité des cellules cancéreuses et alors la formation de cancers. Le professeur Liu et ses collègues ont cherché avec des cellules cancéreuses du sein à identifié les molécules qui mettent en fonction ou arrête le gène qui produit la télomérase . Ils ont trouvé deux protéines -Smad3 et c-Myc - qui sont impliquées dans l'arrêt de production de télomérase. Leurs découvertes sont publiées dans le journal de Chimie Biologique.


"C'est significatif de trouver des inhibiteurs de télomérase et nous avons trouvé pour la première fois le chemin cellulaire qui inhibe la production de télomérase dans les cellules humaines" Dit le professeur Liu.

"Cela révèle un important mécanisme pour développer des agents anti-cancéreux qui imitent ces protéines et arrête la production de télomérase.

Article qui date de l'an 2000 mais qui explique en français tout le potentiel d'un médicament inhibiteur de télomérase dont il est question dans l'article ci-haut:


Une découverte récente
C'est l'année dernière en juillet 1999 que le Pr Robert Weinberg, du Massachusetts Institue a mis à jour un mécanisme fondamental du cancer que l'on retrouve dans presque toutes les tumeurs

La télomérase, un test à confirmer
La télomérase est une enzyme impliquée dans le vieillissement cellulaire qui joue un rôle déterminant dans la cancérisation des cellules. Des essais in vitro mais aussi in vivo sur souris effectués en octobre 1999 le confirme, sans télomérase, le cancer ne peut se développer.

Les télomères
Ce sont les terminaisons des chromosomes formées des seules liaisons TTAGGG (Thymine, Adénine, Guanine). A chaque division cellulaire on constate un raccourcissement progressif des télomères et au bout d'un certain nombre de divisions (40 environ) on constate une dégénérescence de la cellule et sa mort. La télomérase permet la réparation des télomères et leur maintien à leur longueur initiale. Le viellissement et la mort, c'est le sort de la plupart des cellules du corps humain qui ne synthétisent pas de télomérase pour réparer les télomères. N'en déplaise à beaucoup, il n'y aura pas de médicament miracle anti-viellissement sans action pour réparer les télomères.

Les cellules cancéreuses synthétisent la télomérase
On a constaté que les cellules cancéreuses pouvaient synthétiser la télomérase et continuer à se développer à l'infini.

Télomérase, télomères et cancers : deux étapes fonctionnellement opposées dans l'initiation et la progression tumorale.
Une importante activité télomérase caractérise la grande majorité des tumeurs malignes. Ceci semble logique puisque participant à l'immortalisation.

À l'opposé, de nombreux arguments expérimentaux et biocliniques commencent à placer une activité télomérase suboptimale comme facteur oncogène. Physiologiquement, la cellule somatique a des problèmes avec les extrémités de ses chromosomes, les télomères : à chaque division, la machinerie réplicative est incapable d'en assurer la polymérisation complète.

Chaque mitose s'accompagne donc d'une perte de matériel chromosomique. Cette attrition télomérique, après un certain nombre de divisions, devient incompatible avec la survie de la cellule. En effet, elle déstabilise les chromosomes, entraînant des anomalies reconnues par les points de contrôle cellulaire de l'intégrité de l'ADN et déclenchant la mort de la cellule correspondante.

Cette sénescence cellulaire réplicative constitue une sorte d'horloge biologique régulant la survie des cellules en fonction de leur passé réplicatif. La télomérase est un complexe ribonucléoprotéique catalysant l'élongation des télomères. Ce système contrecarre l'érosion physiologique des télomères et prévient donc la sénescence cellulaire. La plupart des cellules somatiques ont une activité télomérase très faible ou indétectable.

À l'opposé, les cellules à fort potentiel prolifératif sont caractérisées par une importante activité enzymatique : lymphocytes T activés, cellules souches et cellules tumorales. Pour le cancer du col utérin lié à l'infection par un papillomavirus (HPV) de haut risque, les protéines virales (E6, E7) sont exprimées au stade clinique et induisent une surexpression de la télomérase participant à l'immortalisation des cellules transformées.

Comme dans de nombreuses autres tumeurs, les télomères des cellules tumorales sont ici souvent très courts et, récemment une étude a montrée que la protéine E2 des HPV, principalement exprimée au stade prétumoral, inhibait en trans l'expression d' hTERT , gène codant la sous-unité catalytique de la télomérase. Zhang et al. ont disséqué la dynamique fonctionnelle du couple télomères-télomérase chez 16 patientes lors de la carcinogenèse utérine.

De façon intéressante, les lésions de carcinome in situ étaient caractérisées par une attrition télomérique impotante et par une faible activité télomérase. Cette dernière croissait parallèlement à l'évolution histologique. Ce travail appuie le rôle oncogène d'une activité télomérase suboptimale dans l'initiation et la progression tumorale comme d'autre modèles animaux ou viraux l'ont déjà suggéré

Le bout du tunnel
Cette fois ci, on tient bien la clé du problème, il suffirait d'inhiber l'activité enzymatique de la télomérase dans la cellule cancéreuse par modification protéique.

Le problème à régler
La télomérase est hélas indispensable aux cellules sexuelles et sanguines (cellules non différenciées). Un médicament anti-télomérase rendrait vite le malade anémié et stérile.

Les médicaments
La molécule anti-télomérase n'est pas encore sur le marché mais elle pourrait l'être très prochainement. Une raison de plus de garder espoir.

February 05, 2006


Groovy Protein Essential for Promoting Cancer Development
Scientists have determined the detailed structure of an essential piece of the telomerase enzyme, an important contributor to the vast majority of human cancers. Understanding the physical shape of the protein has led to a better understanding of how it acts to immortalize cells - and should help scientists design broadly effective cancer drugs.

Les scientifiques ont déterminés la structure détaillée d'une pièce essentielle de l'enzyme télomérase, un important facteur du développement de la vaste majorité des cancers. Comprendre la forme physique de la protéine a conduit a comprendre comment elle agit pour amener les cellules cancéreuses à l'immortalité et pourrait mener à un médicament universel.

Until now, the lack of detailed structural information about the enzyme has hindered progress in developing agents to inhibit it, say the researchers, who published their findings in an advance online publication in Nature Structural & Molecular Biology on February 5, 2006. Howard Hughes Medical Institute President Thomas R. Cech, whose laboratory is at the University of Colorado at Boulder, led the study, conducted with colleagues Steven A. Jacobs and Elaine R. Podell.

Jusqu'à maintenant, l'absence d'informations sur la structure de l'enzyme a empêché les progrès pour développer un médicament pour l'inhiber



“The development of anti-telomerase chemotherapeutics has been challenged by the fact that there was no structural basis for thinking about the problem.”
Thomas R. Cech  



Cancer researchers have long sought a way to subdue telomerase, an enzyme whose excessive activity contributes to the unchecked growth of as many as 90 percent of human tumors. The enzyme is vital for some rapidly dividing cells - such as those in a developing embryo - where it extends telomeres, the regions of highly repetitive DNA found at the ends of chromosomes. In most healthy adult cells, telomerase is shut off, and telomeres slowly shrink during cell division - a normal process that helps limit cells' lifespan. Cancer cells, however, usually find a way to turn telomerase back on, achieving a dangerous immortality.

Les chercheurs dans le domaine du cancer cherchent depuis longtemps un moyen de controler la télomérase, son activité excessive contribue au développement anarchique de 90 % des tumeurs humaines.  




“Getting telomeres replicated again is required for carcinogenesis to proceed,” Cech explained. “It's an essential step in the development of cancer, and that makes it of a lot of interest therapeutically, because it is a target that could impact a wide variety of cancers.”

Telomerase inhibitors have been in clinical development for many years, but, Cech said, progress has been slow. “The development of anti-telomerase chemotherapeutics has been challenged by the fact that there was no structural basis for thinking about the problem,” he said. “There was no picture in any detail of what any part of this protein looks like.”

Many labs have been working toward developing that picture, but the task has proven challenging. That's because the enzyme tends to clump together once outside of cells, preventing it from forming the ordered crystals necessary for structural studies. Scientists from Cech's lab and others had tried to simplify matters by crystallizing a portion of the protein, but the segments that they selected clumped together just as stubbornly as the whole enzyme.

Jacobs, a Damon Runyon Cancer Research Foundation fellow in Cech's lab and the first author of the paper, developed a new approach. With the help of bacteria and a protein that emits green fluorescent light, Jacobs randomly screened tens of thousands of fragments of the enzyme for one that would lend itself to successful structural analysis. His strategy took advantage of the fact that when multiple copies of the fluorescent protein clump together, the fluorescence is quenched, or extinguished. So Jacobs engineered bacteria to produce fragments of the telomerase enzyme fused to the fluorescent protein. Since telomerase fragments that clustered together would drag along - and quench - their associated fluorescent protein, Jacobs knew that any bright green bacterial colonies were producing protein fragments that remained free. Those rare colonies would be the best candidates for further analysis.

Jacobs performed these experiments on fragments of the telomerase enzyme from a variety of organisms, and found that only a fragment from Tetrahymena — the single-celled organism in which telomerase was first discovered — would work. The researchers named the protein fragment “telomerase essential N-terminal” (TEN) domain, in reference to its position within the complete enzyme. It took a few more biochemical tricks, but eventually Jacobs crystallized the protein fragment and analyzed it using x-ray diffraction.

Finally, the researchers were able to obtain an extremely detailed three-dimensional map, elucidating the position of each individual atom within the TEN domain. Their studies revealed that TEN was characterized by a deep groove on its surface. “But,” Cech said, “a protein crystal structure without its relevant partners is not very informative.” So the team went on to do further analysis.

Telomerase has to grab on to the end of a chromosome in order to extend it, and Cech said scientists had previously decided that the region of the protein his lab was now studying might contain the essential “anchor site.” Indeed, the TEN domain was able to grip telomeric DNA in a test tube, and when the researchers made a series of single amino acids changes within the domain, they found that three of these severely affected the binding of the chromosome end. “They turned out to be lined up right within that groove,” Cech said.

The scientists found that these same mutations abolished telomerase's ability to extend telomeres, demonstrating that the groove was important for active telomerase.

“We now have a detailed picture of the part of telomerase that forms this anchor site, and in fact have identified a groove within the protein that is what is really holding on to the end of the chromosome,” Cech said. The very tip of the chromosome must remain free to allow access to the site on the enzyme that directly extends the telomeres, Cech pointed out, so the anchor site secures the DNA molecule nearby, slightly closer to its center.

Nous avons maintenant une image détaillée de la partie de la télomérase qui forme le site d'anchrage, et nous avons identifié une rainure de la protéine qui est ce qui tient après le bout du chromosome. L'extrême bout du chromosome doit rester libre pour permettre l'accès au site sur l'enzyme qui prolonge le télomère. Ainsi le site d'anchrage attrape la molécule d'Adn proche, environ en son centre.

Cech is optimistic that the new portrait of the TEN domain will speed the development of telomerase inhibitors as chemotherapeutic agents. “A molecule that would sit in that groove - even though it's far away from the active site - looks like it would completely abolish the ability of telomerase to work.” This expands the possibilities for drug design, he said. “Instead of an active site inhibitor, you could screen for a TEN domain inhibitor.”

Cech est optimiste que le nouveau portrait de la protéine TEN va accélérer le dévelopement d'un inhibiteur de télomérase. Une molécule qui pourrait s'ajuster sur la rainure pourrait anihiler complètement la capacité de la télomérase d'agir. Ça étend la possibilité pour les "designers" de molécules ils peuvent maintenant regarder pour un inhibiteur de TEN.