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 Les antibiotiques contre les cellules cancéreuses

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Denis
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MessageSujet: Re: Les antibiotiques contre les cellules cancéreuses   Ven 5 Fév 2016 - 18:44

Using a special profiling technique, scientists at Princeton have determined the mechanism of action of a potent antibiotic, known as tropodithietic acid (TDA), leading them to uncover its hidden ability as a potential anticancer agent.

TDA is produced by marine bacteria belonging to the roseobacter family, which exist in a unique symbiosis with microscopic algae. The algae provide food for the bacteria, and the bacteria provide protection from the many pathogens of the open ocean.

"This molecule keeps everything out," said Mohammad Seyedsayamdost, an assistant professor of chemistry at Princeton and corresponding author on the study published in the Proceedings of the National Academy of Sciences. "How could something so small be so broad spectrum? That's what got us interested," he said.

In collaboration with researchers in the laboratory of Zemer Gitai, an associate professor of molecular biology at Princeton, the team used a laboratory technique referred to as bacterial cytological profiling to investigate the mode of action of TDA. This method involves destroying bacterial cells with the antibiotic in the presence of a set of dyes, and then visually assessing the aftermath. "The key assumption is that dead cells that look the same probably died by the same mechanism," he said.

The team used three dyes to evaluate 13 different features of the deceased cells, such as cell membrane thickness and nucleoid area, comprising TDA's cytological profile. By comparing to profiles of known drugs, the researchers found a match with a class of compounds called polyethers, which possess anticancer activity.

Given their similar profiles, Seyedsayamdost and coworkers hypothesized that TDA might exhibit anticancer properties as well, and indeed observed its strong anticancer activity in a screen against 60 different cancer cell lines. "The strength of this profiling technique is that it tells you how to repurpose molecules," Seyedsayamdost said.

The researchers were surprised by the compounds' shared mode of action because unlike the small sized TDA, polyether compounds are quite large. But through different chemical reactions, they are both able to cause chemical disruptions in the cell membrane that render the bacterium unable to produce the energy needed to perform critical tasks, such as cell division and making proteins.

In addition to TDA's killing mechanism, the researchers were interested in understanding the mechanism by which a bacterial strain could become resistant to the antibiotic. Particularly, they wondered how the marine roseobacter kept itself safe from the deadly antibiotic weapon that it produced.

The research team approached the task by probing the genes in roseobacter that synthesize TDA as well as the surrounding genes. They identified three nearby genes responsible for transport in and out of the cell, and upon transferring these specific genes to E. coli, were able to produce an elusive TDA resistant bacterial strain.

"We often look at natural products as black boxes," said Seyedsayamdost, "but these molecules have evolved for millennia to fulfill a certain function. By linking the unusual structural features of TDA to its mode of action, we have begun to explain why TDA looks the way it does."

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En utilisant une technique de profilage spécial, les scientifiques de Princeton ont déterminé le mécanisme d'action d'un antibiotique puissant, connu sous le nom d'acide tropodithietic (TDA), les amenant à découvrir sa capacité cachée comme agent anticancéreux potentiel.

La TDA est produite par des bactéries marines appartenant à la famille des Roseobacter, qui existent dans une symbiose avec des algues microscopiques. Les algues fournissent de la nourriture pour les bactéries et les bactéries assurent la protection contre les nombreux agents pathogènes de l'océan.

"Cette molécule repousse tout,» dit Mohammad Seyedsayamdost, professeur adjoint de chimie à Princeton et auteur de l'étude publiée dans les Actes de l'Académie nationale des sciences. «Comment quelque chose d'aussi petit peut être si large de spectre? Voilà ce que nous a intéressé," at-il dit.

En collaboration avec des chercheurs du laboratoire de Zemer Gitai, professeur agrégé de biologie moléculaire à Princeton, l'équipe a utilisé une technique de laboratoire appelée "profilage cytologique bactérien" pour enquêter sur le mode d'action de la TDA. Cette méthode consiste à détruire les cellules bactériennes avec l'antibiotique, en présence d'un ensemble de colorants, puis évaluer visuellement le lendemain. "La principale hypothèse est que les cellules mortes qui se ressemblent seront probablement mortes par le même mécanisme," at-il dit.

L'équipe a utilisé trois colorants pour évaluer 13 caractéristiques différentes des cellules décédés, tels que l'épaisseur de la membrane cellulaire et la zone nucléoïde, comprenant le profil cytologique de TDA. En comparant avec les profils de médicaments connus, les chercheurs ont trouvé une correspondance avec une classe de composés appelés polyéthers, qui possèdent une activité anticancéreuse.

Compte tenu de leurs profils similaires, Seyedsayamdost et ses collègues ont émis l'hypothèse que TDA pourrait présenter des propriétés anticancéreuses aussi, et en effet observé son activité anticancéreuse forte dans un test contre 60 lignées cellulaires de cancer différents. «La force de cette technique de profilage est qu'il vous indique comment rediriger les molécules», a déclaré Seyedsayamdost.

Les chercheurs ont été surpris par le mode partagé de l'action des molécules parce que contrairement à sa petite taille la TDA, les molécules de polyéthers sont assez grandes. Mais grâce à des réactions chimiques différentes, ils sont toutes deux capables de provoquer des perturbations chimiques dans la membrane cellulaire qui rendent la bactérie incapable de produire l'énergie nécessaire pour effectuer des tâches critiques, tels que la division cellulaire et des protéines de décision.

En plus du mécanisme de mise à mort de TDA, les chercheurs se sont intéressés à comprendre le mécanisme par lequel une souche bactérienne pourrait devenir résistantes à l'antibiotique. En particulier, ils se demandaient comment le Roseobacter marin lui-même est maintenu à l'abri de l'arme mortelle antibiotique qu'il produit.

L'équipe de recherche a approché la tâche en sondant les gènes qui synthétisent Roseobacter TDA ainsi que les gènes environnantes. Ils ont identifié trois gènes voisins responsables des transports dans et hors de la cellule, et sur le transfert de ces gènes spécifiques à E. coli, ont été en mesure de produire une souche bactérienne résistante insaisissable par TDA.

«Nous regardons souvent à des produits naturels comme des boîtes noires", a déclaré Seyedsayamdost, "mais ces molécules ont évolué depuis des millénaires pour remplir une certaine fonction. En reliant les caractéristiques structurelles inhabituelles de TDA à son mode d'action, nous avons commencé à expliquer pourquoi TDA a l'air de ce qu'il fait ".

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MessageSujet: Re: Les antibiotiques contre les cellules cancéreuses   Mer 10 Juin 2015 - 12:02

Scientists from the Florida campus of The Scripps Research Institute (TSRI) have found that a drug candidate with anticancer potential can be activated by one of the body's natural responses to cellular stress. Once activated, the agent can kill prostate cancer cells.

"There is no proven drug right now with these activities," said Ben Shen, vice chair of TSRI's Department of Chemistry and senior author of the new study, "so this points the way toward a new therapeutic opportunity."

The study, published by the journal Proceedings of the National Academy of Sciences, highlights the potential of the natural compound called leinamycin E1 (LNM) for development as a "prodrug," a medication converted through a metabolic process in the body to become an active therapy.

Shen's research has focused on developing natural products into potential therapies. As part of this effort, he heads the Natural Products Initiative at TSRI, a library with more than 3,000 strains and 450 pure natural products available for screening.

Among these are "antitumor antibiotics" like LNM, which are produced by species of the soil fungus Streptomyces and are known to impede cancer cell growth and multiplication. Some antitumor antibiotics are already in use as chemotherapy agents.

In the new study, the Scripps Florida team collaborated with scientists at the University of Wisconsin-Madison to examine whether LNM can be activated by reactive oxygen species, which are naturally occurring molecules containing oxygen that play essential roles in cell signaling. During times of stress, levels of reactive oxygen species can rise significantly and may trigger apoptosis or programmed cell death. It is now widely accepted that many cancer cells are, by their very nature, under high oxidative stress.

The results were promising. "Our study shows unambiguously that when LNM E1 is activated by cellular reactive oxygen species, it causes DNA damage and cell death in cancer cells," said Ming Ma, co-first author of the study with Sheng-Xiong Huang.

The team further demonstrated the therapeutic potential of LNM E1 by showing it to be effective against two prostate cancer cell lines, which are known to exist under high oxidative stress and with increased levels of reactive oxygen species.

The study also reveals critical new insights into LNM biosynthesis, setting the stage to tailor intermediate steps in the creation of LNM.


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Les scientifiques du campus de la Floride ont découvert qu'un candidat médicament avec du potentiel anticancéreux peut être activé par une des réponses naturelles de l'organisme au stress cellulaire. Une fois activé, l'agent peut tuer les cellules cancéreuses de la .

"Il n'y a pas de médicament éprouvé en ce moment avec ces activités", a déclaré Ben Shen, auteur principal de la nouvelle étude, «cela montre la voie vers une nouvelle opportunité thérapeutique."

L'étude, publiée par les Actes de journal de la National Academy of Sciences, met en évidence le potentiel du composé naturel appelé leinamycin E1 (LNM) pour le développement comme un «promédicament», un médicament transformé par un processus métabolique dans l'organisme pour devenir un traitement actif.

La recherche de Shen a mis l'accent sur le développement de produits naturels dans des thérapies potentielles. Dans le cadre de cet effort, il dirige l'Initiative de produits naturels de l'IRST, une bibliothèque avec plus de 3000 souches et 450 purs produits naturels disponibles pour le dépistage.

Parmi ceux-ci, il y a des «antibiotiques anti-tumoraux tels que LNM", qui sont produits par des espèces de Streptomyces et les champignons du sol connus pour empêcher la croissance des cellules cancéreuses et leur multiplication. Certains antibiotiques antitumoraux sont déjà utilisés en tant qu'agents chimiothérapeutiques.

Dans la nouvelle étude, l'équipe a collaboré avec des scientifiques de l'Université de Wisconsin-Madison pour examiner si le LNM peut être activé par les espèces réactives de l'oxygène, qui sont des molécules contenant de l'oxygène qui jouent des rôles essentiels dans la signalisation cellulaire naturelle. Pendant les périodes de stress, les niveaux d'espèces réactives de l'oxygène peuvent augmenter de manière significative et peuvent déclencher l'apoptose ou mort cellulaire programmée. Il est maintenant aussi largement admis que de nombreuses cellules cancéreuses sont, par leur nature même, sous le stress oxydatif élevé.

Les résultats étaient prometteurs. «Notre étude montre sans ambiguïté que lorsque LNM E1 est activé par les espèces réactives de l'oxygène cellulaires, elle provoque des lésions de l'ADN et la mort cellulaire dans les cellules cancéreuses», a déclaré Ma Ming, co-premier auteur de l'étude avec Sheng-Xiong Huang.

L'équipe a démontré en outre le potentiel thérapeutique de LNM E1 en le montrant comme étant efficace contre deux lignées cellulaires du cancer de la prostate qui sont connus pour exister sous stress oxydatif élevé et à des niveaux accrus d'espèces réactives de l'oxygène.

L'étude révèle également de nouvelles perspectives critiques dans la biosynthèse de LNM, préparant le terrain pour adapter les étapes intermédiaires dans la création de LNM.



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MessageSujet: Re: Les antibiotiques contre les cellules cancéreuses   Mer 28 Jan 2015 - 15:12

A way to eradicate cancer stem cells, using the side-effects of commonly used antibiotics, has been discovered by a University of Manchester researcher following a conversation with his young daughter.

Professor Michael P. Lisanti, Director of the Breakthrough Breast Cancer Unit, led the research. He was inspired to look at the effects of antibiotics on the mitochondria of cancer stem cells by a conversation with his daughter Camilla about his work at the University's Institute of Cancer Sciences.

His new paper, published in Oncotarget, opens up the possibility of a treatment for cancer, which is highly effective and repurposes drugs which have been safely used for decades.

Mitochondria are the 'engine' parts of the cells and are the source of energy for the stem cells as they mutate and divide to cause tumours. Cancer stem cells are strongly associated with the growth and recurrence of all cancers and are especially difficult to eradicate with normal treatment, which also leads to tumours developing resistance to other types of therapy.

Professor Lisanti said: "I was having a conversation with Camilla about how to cure cancer and she asked why don't we just use antibiotics like we do for other illnesses. I knew that antibiotics can affect mitochondria and I've been doing a lot of work recently on how important they are to the growth of tumours, but this conversation helped me to make a direct link."

Professor Lisanti worked with colleagues from The Albert Einstein College of Medicine, New York and the Kimmel Cancer Centre, Philadelphia. The team used five types of antibiotics -- including one used to treat acne (doxycycline) -- on cell lines of eight different types of tumour and found that four of them eradicated the cancer stem cells in every test. This included glioblastoma, the most aggressive of brain tumours, as well as lung, prostate, ovarian, breast, pancreatic and skin cancer.

Mitochondria are believed to be descended from bacteria which joined with cells early on in the evolution of life. This is why some of the antibiotics which are used to destroy bacteria also affect mitochondria, though not to an extent which is dangerous to people. When they are present in stem cells, mitochondria provide energy for growth and, crucially, for division, and it is this process going wrong which leads to cancer.

In the lab, the antibiotics had no harmful effect on normal cells, and since they are already approved for use in humans, trials of new treatments should be simpler than with new drugs -- saving time and money.

Professor Lisanti said: "This research makes a strong case for opening new trials in humans for using antibiotics to fight cancer. Many of the drugs we used were extremely effective, there was little or no damage to normal cells and these antibiotics have been in use for decades and are already approved by the FDA for use in humans. However, of course, further studies are needed to validate their efficacy, especially in combination with more conventional therapies."

Dr Matthew Lam, Senior Research Officer at Breakthrough Breast Cancer, said: "The conclusions that the researchers have drawn, whilst just hypotheses at this stage, are certainly interesting. Antibiotics are cheap and readily available and if in time the link between their use and the eradication of cancer stem cells can be proved, this work may be the first step towards a new avenue for cancer treatment.

"This is a perfect example of why it is so important to continue to invest in scientific research. Sometimes there are answers to some of the biggest questions right in front of us but without ongoing commitment to the search for these answers, we'd never find them."

Importantly, previous clinical trials with antibiotics -- intended to treat cancer-associated infections, but not cancer cells -- have already shown positive therapeutic effects in cancer patients. These trials were performed on advanced or treatment-resistant patients.

In the lung cancer patients, azithromycin, the antibiotic used, increased one-year patient survival from 45% to 75%. Even lymphoma patients who were 'bacteria-free' benefited from a three-week course of doxycycline therapy, and showed complete remission of the disease. These results suggest that the antibiotic's therapeutic effects were actually infection-independent.

"As these drugs are considerably cheaper than current therapies, they can improve treatment in the developing world where the number of deaths from cancer is predicted to increase significantly over the next ten years," said Dr Federica Sotgia, another leader of the study.

The research was published in the journal Oncotarget.

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Une façon d'éradiquer les cellules souches du cancer, en utilisant les effets secondaires des antibiotiques couramment utilisés, a été découverte par un chercheur de l'Université de Manchester suite à une conversation avec sa jeune fille.

Professeur Michael P. Lisanti, Directeur du Breakthrough Breast Cancer Unit, a dirigé la recherche. Il a été inspiré de regarder les effets des antibiotiques sur les mitochondries des cellules souches du cancer par une conversation avec sa fille Camilla de son travail à l'Institut de l'Université des Sciences cancer.

Son nouveau document, publié en Oncotarget, ouvre la possibilité d'un traitement pour le cancer, qui est très efficace et réaffecte les médicaments qui ont été utilisés en toute sécurité pendant des décennies.

Les mitochondries sont les moteurs des cellules et sont la source d'énergie pour les cellules souches alors qu'elles mutent et se divisent pour provoquer des tumeurs. Les cellules souches du cancer sont fortement associées à la croissance et la récurrence de tous les cancers et sont particulièrement difficiles à éradiquer avec un traitement normal, ce qui conduit également à développer des tumeurs résistance à d'autres types de thérapie.

Professeur Lisanti dit: «Je ai eu une conversation avec Camilla sur la façon de guérir le cancer et elle a demandé pourquoi nous ne utilisons pas simplement des antibiotiques comme nous le faisons pour d'autres maladies connues. Les antibiotiques peuvent affecter les mitochondries et j'ai fait beaucoup de travail récemment sur la façon dont elles sont importantes pour la croissance des tumeurs, mais cette conversation m'a aidé à établir un lien direct ".

Le Professeur Lisanti a travaillé avec des collègues du Collège de médecine Albert Einstein, New York et le Centre Kimmel Cancer, Philadelphie. L'équipe a utilisé cinq types d'antibiotiques - y compris celui qui est utilisée pour traiter l'acné (doxycycline) - sur des lignées cellulaires de huit types de tumeurs différentes et a constaté que quatre d'entre eux éradiquent les cellules souches du cancer pour chaque test. Cela comprenait le glioblastome, le plus agressif des tumeurs du , ainsi que le , la , de l' , du , du et le cancer de la .

Les mitochondries sont soupçonnés d'être descendu de bactéries qui ont adhéré avec des cellules au début de l'évolution de la vie. Ce est pourquoi certains des antibiotiques qui sont utilisés pour détruire les bactéries affectent également les mitochondries, mais pas dans une mesure qui est dangereux pour les personnes. Quand ils sont présents dans les cellules souches, les mitochondries fournissent l'énergie pour la croissance et, surtout, de division, et ce est ce processus va mal qui conduit au cancer.

Dans le laboratoire, les antibiotiques ne ont aucun effet nocif sur les cellules normales, et comme ils sont déjà approuvés pour une utilisation chez l'homme, des essais de nouveaux traitements doivent être plus simple que de nouveaux médicaments - un gain de temps et d'argent.

Professeur Lisanti a déclaré: «Cette recherche fait un dossier solide pour l'ouverture de nouveaux essais sur les humains pour l'utilisation des antibiotiques pour lutter contre le cancer. Beaucoup de médicaments que nous avons utilisées étaient extrêmement efficaces, il y avait peu ou pas de dommages aux cellules normales quand ces antibiotiques ont été en usage. depuis des décennies et déjà approuvé par la FDA pour une utilisation chez l'homme. Toutefois, bien sûr, d'autres études sont nécessaires pour valider leur efficacité, en particulier en combinaison avec d'autres thérapies conventionnelles ".

Dr Matthew Lam, agent de recherche principal au Breakthrough Breast Cancer, a déclaré:. "Les conclusions que les chercheurs ont élaboré, tandis que des hypothèses à ce stade, sont certainement intéressantes. Les antibiotiques ne sont pas cher et sont facilement disponibles et si le lien entre leur utilisation et l'éradication des cellules souches du cancer peut être prouvé, ce travail peut être la première étape vers une nouvelle voie pour le traitement du cancer.

"Ce est un parfait exemple de pourquoi il est si important de continuer à investir dans la recherche scientifique. Parfois il ya des réponses à certaines des questions les plus importantes juste en face de nous, mais sans engagement continu à la recherche de ces réponses, nous ne pouvons jamais les trouver. "

De façon importante, les précédents essais cliniques avec des antibiotiques - destinés à traiter les infections associées au cancer, mais pas les cellules cancéreuses - ont déjà montré des effets thérapeutiques positifs chez les patients cancéreux. Ces essais ont été réalisés sur des patients avancés ou réfractaires au traitement.

Dans les patients atteints de cancer du , l'azithromycine, l'antibiotique utilisé, a augmenté la survie des patients d'un an de 45% à 75%. Même les patients atteints de lymphome qui étaient «sans bactéries« ont bénéficié de trois semaines de la thérapie de doxycycline, et ont démontré une rémission complète de la maladie. Ces résultats suggèrent que les effets thérapeutiques antibiotiques sont en fait indépendantes de l'infection.

"Comme ces médicaments sont beaucoup moins cher que les traitements actuels, ils peuvent améliorer le traitement dans le monde en développement où le nombre de décès par cancer devrait augmenter de manière significative au cours des dix prochaines années," a déclaré le Dr Federica Sotgia, un autre chef de l'étude.

La recherche a été publiée dans la revue Oncotarget.

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MessageSujet: Les antibiotiques contre les cellules cancéreuses   Lun 2 Oct 2006 - 12:56

Dans des tests en laboratoire, en ciblant le gène FOxM1, un antibiotique peu connu s'est révélé efficace comme traitement anti-cancer selon les chercheurs de l'université de l'Illinois.


Comme les chercheurs l'explique, le gène FoxM1 est responsable de partir le besoin des cellules de proliférer. Ce besoin incontrolé des cellules est caractéristique des cellules cancéreuses. L'antibiotique, syomycine A apparait supprimer l'activité de FoxM1.

Pendant ces recherches. l'antibiotique s'est révélé non-toxique pour les cellules non-cancéreuses et on a trouvé qu'il poussait les cellulles cancéreuses à se suicider. Plus de recherches et d'essais vont devoir être fait avant d'arriver à des essais en clinique.


Dernière édition par Denis le Mer 10 Juin 2015 - 12:01, édité 2 fois
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MessageSujet: Re: Les antibiotiques contre les cellules cancéreuses   Aujourd'hui à 19:55

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