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 PP2A

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Denis
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MessageSujet: Re: PP2A   Jeu 18 Mai 2017 - 7:18

Cells are constantly turning proteins on and off via molecular switches -- phosphate molecules -- that have become common drug targets. Said Dr. Narla, "All the drugs we currently have to treat our cancer patients target what we call kinases, which attach phosphate molecules to proteins. But equally important to this are the enzymes that take the phosphate off."

One enzyme -- PP2A -- can "turn off" tumor proteins by removing phosphate molecules attached to them. But according to Dr. Narla, "This tumor suppressor is turned off in pretty much every major cancer. Its inactivation is essential for a normal cell to become a cancer cell."

Narla and his team decided to take an unconventional approach to cancer drug development by seeking molecules that directly target PP2A, in an effort to reactivate its tumor suppressor properties.

Forty-five researchers, including eight students from the Young Scientist Foundation and Mark R. Chance, PhD, Vice Dean for Research at Case Western Reserve School of Medicine, collaborated to screen a series of drug-like molecules for their ability to reactivate PP2A in lung cancer cells and prevent lung cancer tumors in mice. The prototype drug molecules were created from FDA-approved medications by Michael Ohlmeyer, PhD, Associate Professor at Icahn School of Medicine at Mount Sinai.

The team found one particular prototype drug can attach to a subunit of the PP2A protein, effectively activating the enzyme. As Narla explained, the study is the first to use a small molecule to directly activate an enzyme that removes phosphate molecules. "There are indirect ways that have been shown to get at these kinds of enzymes, but this is the first example of a direct activation of one. Our drug actually binds to and turns on PP2A."

The prototype drug also prevented lung cancer cells from proliferating in laboratory models, including mouse models. Mice injected with the drug had fewer lung cancer tumors and did not experience weight loss or behavioral abnormalities associated with other cancer medications. In the mouse models, the drug was comparably effective to currently available combination therapies used to slow lung cancer progression.

To confirm exactly where the drug attaches to PP2A, the researchers also developed lung cancer cells with specific mutations at the putative drug binding site. Mice with tumors created from the mutated cancer cells did not benefit from the prototype drug, as the drug could not attach to and reactivate PP2A. The results confirmed that the prototype drug attaches to PP2A at two specific amino acids within a subunit of the enzyme, information that could help inform other drug developers.

"This is the first example ever of a cancer drug that directly binds to and activates an enzyme that removes phosphate molecules. Therefore our findings could have broad applicability to the treatment of a large number of human cancers, including lung cancer as we demonstrated in this paper," Narla said.

"There are some 2,000 plus papers on the role of PP2A in cancer. Breast cancer, prostate cancer, lung cancer, brain cancer, childhood cancers, ovarian cancer, endometrial cancer, every major cancer involves the inactivation of this protein," Narla noted. "Molecules that allow us to turn it back on, like the one in our study, have the potential to work in a broad range of cancer patients."

"We are continuing to test our drug in a large series of animal models. If things continue to go well, we hope to start clinical trials next year with this drug. Our initial clinical trials would be quite broad, and would include a number of diverse cancer patients, including patients with lung cancer." Narla said.

"The Young Scientists supported by the Young Scientist Foundation, www.ysf.org, were integral to these discoveries," Narla added. "I think their contributions highlight, in an increasingly competitive funding environment, the importance of STEM and the benefit of engaging youth early on in biomedical research."

Limitations

The study included pre-clinical cell and animal models that may not necessarily translate to human lung cancer. Mice were implanted with lung cancer tumors, rather than developing them on their own, and treated with the drug for only four weeks. Long-term effects of the prototype drug remain unknown.

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Les cellules allument ou éteignent constamment des protéines via des commutateurs moléculaires - des molécules de phosphate - qui sont devenus des cibles de médicaments courantes. Dit le Dr Narla, "Tous les médicaments que nous avons actuellement pour traiter nos patients atteints de cancer visent ce que nous appelons les kinases, qui attachent des molécules de phosphate aux protéines. Mais les enzymes qui dégagent le phosphate sont également importantes".

Une enzyme - PP2A - peut "éteindre" les protéines tumorales en éliminant les molécules de phosphate qui leur sont attachées. Mais selon le Dr Narla, «Ce suppresseur de tumeur est désactivé dans presque tous les principaux cancers. Son inactivation est essentielle pour qu'une cellule normale devienne une cellule cancéreuse».

Narla et son équipe ont décidé de prendre une approche non conventionnelle du développement de médicaments contre le cancer en recherchant des molécules qui visent directement le PP2A, dans le but de réactiver ses propriétés de suppression de tumeur.

Quarante-cinq chercheurs, dont huit étudiants de la Young Scientist Foundation et Mark R. Chance, Ph.D., vice-doyen pour la recherche à l'École de médecine Case Western Reserve, ont collaboré à l'étude d'une série de molécules médicamenteuses pour leur capacité à réactiver PP2A en cellules de cancer du et prévenir les tumeurs du cancer du poumon chez la souris. Les molécules de médicaments prototypes ont été créées à partir de médicaments approuvés par la FDA par Michael Ohlmeyer, PhD, professeur agrégé à Icahn School of Medicine au mont Sinaï.

L'équipe a trouvé qu'un prototype particulier de médicament peut s'attacher à une sous-unité de la protéine PP2A, activant efficacement l'enzyme. Comme l'explique Narla, l'étude est la première à utiliser une petite molécule pour activer directement une enzyme qui élimine les molécules de phosphate. "Il existe des moyens indirects qui ont été démontrés pour obtenir ces types d'enzymes, mais c'est le premier exemple d'une activation directe de l'un. Notre médicament se lie et se déclenche sur PP2A".

Le prototype de médicament a également empêché les cellules de cancer du poumon de proliférer dans des modèles de laboratoire, y compris des modèles de souris. Les souris injectées avec le médicament ont eu moins de tumeurs du cancer du poumon et n'ont pas connu de perte de poids ou des anomalies comportementales associées à d'autres médicaments anticancéreux. Dans les modèles de souris, le médicament était comparativement efficace pour les thérapies combinées disponibles actuellement pour ralentir la progression du cancer du poumon.

Pour confirmer exactement où le médicament se rattache à PP2A, les chercheurs ont également développé des cellules de cancer du poumon avec des mutations spécifiques sur le site de liaison de drogue putatif. Les souris atteintes de tumeurs créées à partir des cellules cancéreuses mutées n'ont pas bénéficié du prototype de médicament, car le médicament n'a pas pu s'attacher et réactiver le PP2A. Les résultats ont confirmé que le prototype de médicament s'attache à PP2A à deux acides aminés spécifiques dans une sous-unité de l'enzyme, des informations qui pourraient aider à informer d'autres développeurs de médicaments.

"C'est le premier exemple d'un médicament contre le cancer qui se lie directement à et active une enzyme qui élimine les molécules de phosphate. Par conséquent, nos résultats pourraient avoir une large applicabilité au traitement d'un grand nombre de cancers humains, y compris le cancer du poumon comme nous l'avons démontré Papier ", a déclaré Narla.

"Il existe environ 2 000 articles de plus sur le rôle du PP2A dans le cancer. Le cancer du , le cancer de la , le cancer du , le cancer du , les cancers de l'enfance, le cancer de l' , le cancer de l'endomètre, chaque cancer majeur implique l'inactivation de cette protéine", a déclaré Narla. "Les molécules qui nous permettent de le réactiver, comme celui de notre étude, ont le potentiel de travailler dans un large éventail de patients atteints de cancer".

"Nous continuons à tester notre médicament dans une grande série de modèles animaux. Si les choses continuent bien, nous espérons commencer les essais cliniques l'année prochaine avec ce médicament. Nos essais cliniques initiaux seraient assez larges et comprendraient un certain nombre de patients atteints de divers cancers, y compris les patients atteints de cancer du poumon ". A déclaré Narla.

"Les jeunes scientifiques soutenus par la Young Scientist Foundation, www.ysf.org, faisaient partie intégrante de ces découvertes", a ajouté Narla. "Je pense que leurs contributions mettent en évidence, dans un environnement de financement de plus en plus concurrentiel, l'importance de STEM et le bénéfice de la participation des jeunes au début de la recherche biomédicale".

Limites

L'étude comprenait des modèles pré-cliniques de cellules et d'animaux qui ne se traduisent pas nécessairement par le cancer du poumon humain. Les souris ont été implantées avec des tumeurs du cancer du poumon, plutôt que de les développer elles-mêmes et traitées avec le médicament pendant seulement quatre semaines. Les effets à long terme du prototype de médicament restent inconnus.

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Denis
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MessageSujet: Re: PP2A   Jeu 25 Juin 2009 - 2:45

BE Finlande 11 >> 14/09/2007
>> Sommaire



Médical
Une protéine clef pour comprendre la formation des cancers

http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/50962.htm

L'équipe dirigée par Jukka Westermarck a identifié une nouvelle protéine qui jouerait un rôle très important dans la transformation des cellules. Cette découverte met en évidence un mécanisme, jusqu'à présent inconnu, qui serait crucial dans le développement du cancer.

Jukka Westermarck et son équipe travaillaient depuis de nombreuses années sur la protéine phosphatase 2A (PP2A). La nouvelle protéine, appelée CIP2A (cancerous inhibitor of PP2A), interagit directement avec le facteur de transcription c-Myc, une protéine importante dans la croissance cellulaire, et inhibe ainsi la déphosphorylation de la sérine 62 par PP2A, ainsi empêchant sa dégradation protéolytique. L'augmentation de la quantité de protéine c-Myc contribuerait à stopper le développement du cancer.

L'implication de CIP2A dans la formation du cancer est corroborée par le fait que cette protéine est surexprimée dans au moins deux types de cancer : carcinomes de la tête et du cou et cancer du colon.

Les résultats de cette équipe suggèrent que l'inhibition de sa fonction pourrait être utilisée dans le traitement des cancers. En effet, cette protéine n'est pas présente dans les tissus normaux et ainsi une molécule qui inhiberait sa fonction pourrait avoir des effets secondaires mineurs sur les patients. L'équipe de recherche est actuellement à la recherche d'inhibiteurs.
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Denis
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MessageSujet: Le FTY720 pour la CML-BC   Sam 25 Aoû 2007 - 22:29

In a new study, Danilo Perrotti and colleagues from Ohio State University, Columbus, show that treatment with a drug known as FTY720 prevents disease in a mouse model of many leukemias caused by the cancer protein BCR-ABL (nearly all cases of blast crisis chronic myeloid leukemia [CML-BC] and some cases of acute lymphocytic leukemia [ALL]).

Dans une nouvelle étude, Danilo Perroti et ses collègues de l'université de l'Ohio montre que le traitement avec un un médicament nommé FTY720 prévient la maladie chez les souris modelées pour plusieurs l;eucémies causées par la protéine BCR-ACL (presque tous les cas de crises "blastiques" de leucémie chronique myéloïde (CML-BC) et quelques cas de ALL.

As the drug also induced cell lines from humans with these leukemias to die in vitro the authors suggest that FTY720 should be considered by researchers and clinicians developing new approaches to treat CML-BC and ALL patients.

Le médicament induit aussi la mort des cellules humaines cancéreuses in vitro et devrait être considéré par les chercheurs et les cliniciens pour une nouvelle approche pour traiter le CML-BC et les patients ALL.

FTY720 was chosen for these studies because it does not directly target the BCR-ABL kinase, which in individuals with CML-BC and ALL is resistant to kinase inhibitors such as imatinib (Gleevec). Instead, FTY720 activates protein phosphatase 2A (PP2A), which is a tumor suppressor that is inactivated by signals induced by BCR-ABL.

FTY720 actives la protéine phosphate 2A(PP2A) qui est un suppresseur de tumeur désactivé par BCR-ABL.

The pharmacologic doses of FTYY720 used to suppress leukemogenesis in the mice had no adverse effects and FTY720 has thus far shown no adverse effects in clinical trials testing its potential as a therapeutic for the treatment of multiple sclerosis. The authors therefore believe their data provide strong support for the use of FTY720 as a novel therapeutic for CML-BC and ALL patients that are not responsive to treatment with kinase inhibitors.
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MessageSujet: PP2A   Ven 13 Oct 2006 - 22:17

Une équipe de chercheurs louvanistes, dirigée par le Pr Jozef Goris (département de Biologie cellulaire et moléculaire de la faculté de Médecine de la KUL), a pour la première fois déchiffré le processus à l'origine des cancers du , du et du gros . Cette découverte ouvre la porte à une forme totalement nouvelle de lutte contre ces cancers.
L'apparition de tumeurs et d'un cancer est souvent la conséquence d'une "communication" déficiente dans une même cellule ou entre plusieurs cellules. Des recherches récentes ont permis de démontrer que certains cancers du sein, du poumon et du gros intestin étaient provoqués lorsqu'une certaine protéine phosphatase (PP2A) n'était plus produite, engendrant la prolifération de certaines cellules. Le défi était donc de trouver un moyen permettant à la PP2A de continuer à fonctionner pour freiner le cancer. L'équipe du Pr Goris a réussi à déchiffrer le fonctionnement de la PP2A, ouvrant la voie à de nouvelles recherches pharmaceutiques pour développer des médicaments agissant sur cette protéine.


Dernière édition par Denis le Jeu 18 Mai 2017 - 7:30, édité 7 fois
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