Les inhibiteurs de MEK contre le cancer du côlon.

A University of Colorado Cancer Center study recently published online ahead of print in the journal Oncotarget reports "robust antitumor activity" of the drug TAK-733 in cells and mouse models of colorectal cancer. In all, 42 of 54 tested cell lines were sensitive to the drug, as were 15 of 20 tumors grown on mice from patient samples. Nine of these patient-derived tumors showed regression, meaning that tumor tumors shrank in response to the drug.

"This was a large preclinical study that showed good activity for the drug and gave preliminary evidence for a potential biomarker that could predict which tumors would respond best to the drug," says Christopher Lieu, MD, investigator at the CU Cancer Center and assistant professor of medical oncology at the University of Colorado School of Medicine.

Specifically, the drug intercedes in the MAPK signaling pathway, a cascade of cellular communication that controls cell growth and survival and is frequently altered in many cancers (especially including melanoma, non-small cell lung cancer, and colorectal cancer). The drug does this by silencing an essential link in this signaling chain, namely the molecule MEK. Without activity of the MEK kinase, MAPK signaling cannot occur and instead of surviving and proliferating, cancer cells dependent on this pathway die.

A handful of successful MEK kinase inhibitors exist, including trametinib and selumetinib.

"The preclinical results for TAK-733 were fairly impressive. We had high hopes that TAK-733 could be a next-generation MEK inhibitor that might support or replace the use of current drugs," Lieu says.

The study seemed a perfect precursor to a human clinical trial of TAK-733 in colorectal cancer.

"However, as dramatic as some of the responses were, the drug has had some challenges in development when used in the context of a real, human body," says Lieu.

Some promising cancer drugs are derailed by the existence of harmful side-effects. This is not necessarily the case for TAK-733. Instead, another necessary step for drugs seeking human clinical trials that could lead to approval is the consistency of the drug's "pharmacokinetics."

"When you give a patient 'x' amount of a drug, we need to know that 'y' amount of it will become bioavailable to cells," Lieu says.

In this study, it seemed as if the drug's path through the body was uneven. To Lieu's point, "x" amount of the drug did not always lead to "y" amount of absorption or bioavailability, nor to a specific process the body used to metabolize and excrete the drug.

In Lieu's opinion, targeting the MAPK signaling pathway in colorectal cancer remains extremely promising and doing so by silencing the MEK kinase remains an attractive target. In fact, Lieu hopes to push forward with research into possible uses of MEK inhibitors in combination with other targeted therapies for the treatment of colorectal cancer. However, as is so frequently the case in cancer science, the road from this drug's preclinical promise to its possible clinical success appears as if it will be longer and more winding than researchers hoped.

"It's not just the activity of a drug that matters, it's the safety and tolerability and bioavailability," Lieu says.

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Une étude que l'Université du Colorado Cancer Center a récemment publié en ligne avant impression dans la revue Oncotarget rapporte une "activité antitumorale robuste» du médicament TAK-733 dans des cellules et des modèles murins de cancer colorectal. Au total, 42 des 54 lignées cellulaires testées étaient sensibles au médicament, de même que 15 des 20 tumeurs de souris cultivées sur des échantillons de patients. Neuf de ces tumeurs de patients ont montré une régression dérivé, ce qui signifie que les tumeurs ont diminué en réponse au médicament.

«Ce fut une grande étude préclinique qui a montré une bonne activité pour le médicament et a donné des preuves préliminaires pour un biomarqueur potentiel qui pourrait prédire laquelle des tumeurs répondrait mieux au médicament», explique Christopher Lieu, MD, chercheur au Cancer Center CU et professeur adjoint de l'oncologie médicale à l'Université du Colorado School of Medicine.

Plus précisément, le médicament intercède dans la MAPK, une cascade de communication cellulaire qui contrôle la croissance et la survie cellulaire et est souvent altérée dans de nombreux cancers (en particulier, y compris le mélanome , le cancer du non à petites cellules et le cancer du ) . Le médicament rend silencieux (neutralise...) un maillon essentiel de cette chaîne de signalisation, à savoir la molécule MEK . Sans activité de la kinase MEK, la voie de signalisation MAPK ne peut avoir lieu et à la place de survivre et de proliférer, les cellules cancéreuses dépendantes de cette voie meurent.

Une poignée d'inhibiteurs de kinases MEK réussies existent, y compris trametinib et selumetinib.

«Les résultats précliniques pour TAK-733 étaient assez impressionnant. Nous avons eu de grands espoirs que TAK-733 pourrait être un inhibiteur de MEK de prochaine génération qui pourrait supporter ou remplacer l'utilisation des médicaments actuels", explique Lieu.

L'étude semblait un précurseur idéal pour un essai clinique humain de TAK-733 dans le cancer colorectal.

"Toutefois, aussi fortes que certaines des réponses étaient, le médicament a eu quelques difficultés dans le développement quand il est utilisé dans le cadre d'un véritable corps humain», dit-Lieu.

Certains médicaments anticancéreux prometteurs sont déraillé par l'existence d'effets secondaires nocifs. Cela n'est pas nécessairement le cas pour les TAK-733. Au lieu de cela, une autre étape est nécessaire pour les médicaments qui cherchent des essais cliniques humains qui pourraient conduire à l'approbation c'est la cohérence du médicament avec la pharmacocinétique.

"Quand vous donnez un patient« x »quantité d'un médicament, nous devons savoir quel montant 'y' deviendra biodisponible pour les cellules», dit-Lieu.

Dans cette étude, il semblerait que le chemin du médicament à travers le corps a été inégale. De l'Avis de Lieu, "x" quantité du médicament n'a pas toujours conduit à "Y" quantité d'absorption ou de biodisponibilité, ni à un processus spécifique utilisé par le corps pour métaboliser et excréter le médicament.

De l'avis de Lieu, cibler la voie de signalisation MAPK dans le cancer colorectal reste extrêmement prometteur et la faire taire par la kinase MEK reste une cible attrayante. En fait, Lieu souhaite faire avancer la recherche dans les utilisations possibles des inhibiteurs de MEK en combinaison avec d'autres thérapies ciblées pour le traitement du cancer colorectal. Toutefois, comme cela est si souvent le cas dans la science du cancer, la route de la promesse préclinique de ce médicament de son éventuelle réussite clinique apparaît comme plus longue et plus sinueuse que les chercheurs espéraient.

"Il n'y a pas que l'activité d'un médicament qui compte, il y a l'innocuité, la tolérabilité et la biodisponibilité», dit-Lieu.

(Mar. 25, 2011) — A research team at the University of Colorado Cancer Center has identified an enzyme that could be used to diagnose colon cancer earlier. It is possible that this enzyme also could be a key to stopping the cancer.

Un centre de recherche a identifié une enzyme qui pourrait être utilisée pour diagnostiquer le cancer du plus tôt. C'est possible que cette enzyme soit aussi une clé pour arrêter ce cancer.

Colon cancer is the third most common cancer in Americans, with a one in 20 chance of developing it, according to the American Cancer Society. This enzyme biomarker could help physicians identify more colon cancers and do so at earlier stages when the cancer is more successfully treated.

The research was led by Cancer Center investigator Vasilis Vasiliou, PhD, professor of molecular toxicology at the University of Colorado School of Pharmacy, and published online in Biochemical and Biophysical Research Communications. Vasiliou's laboratory specializes in understanding the role of enzymes called aldehyde dehydrogenases in drug metabolism, metabolic diseases, cancer and normal and cancer stem cells.

La recherche porte sur le rôle des enzymes appelées aldehyde dehydrogenases pour le cancer, les cellules souches cancéreuses et les cellules nortmales.

Vasiliou's team studied colon cancers from 40 patients and found a form of this enzyme known as ALDH1B1 present in every colon cancer cell in 39 out of the 40 cases. The enzyme, which is normally found only in stem cells, was detected at extraordinarily high levels.

L'équipe de recherche a étudié les cancers du colon de 40 patients et trouvé une forme d'enzyme connue comme ALDH1B! présente dans chaque cellule cancéreuse du colon dans 39 des cas sur 40. L'enzyme qui se trouve normalement dans les celules souches a été détecté à des niveaux extraordianire.

"Other potential colon cancer biomarkers have been identified in the past, but none thus far are present in such a high percent of the cancer cells and virtually none are overexpressed like this one," says Cancer Center investigator David Orlicky, PhD, associate professor of pathology at the CU medical school and a member of the research team.

D'autres biomarqueurs du cancer du colon ont été identifié dans le passé mais aucun jusqu'à présent à un tel niveau dans les cellules cancéreuses.

This finding is particularly timely as it was recommended last week at the Human Genome 2011 annual meeting that a chemical analysis for biomarkers should always accompany genotyping in early detection of colon cancer, says Vasiliou, who attended the meeting in Dubai.

It appears that ALDH1B1 aids the development or growth of these cancer cells because it would not be present in every cell at such high levels if it were simply a byproduct of the cancer. Based on this finding, the enzyme may provide a way to treat the disease, says Ying Chen, PhD, lead author and assistant professor of molecular toxicology at the CU School of Pharmacy.

L'enzyme ALDH1B1 aide le développement de la croissance des cellules cancéreuses parce que si c'était un sous-produit du cancer, elle ne serait pas présente à des niveaux si élévés. Cette enzyme pourrait fournir un moyen de traiter la maladieselon YIng Chen.

The team is now studying how this enzyme is up-regulated into colon cancer cells and its exact role in the physiology of the t
umor cells, Vasiliou says. The team also is seeking to understand the substrate, inhibitors and activators of ALDH1B1.

"Our efforts are focused on developing a drug that could turn into a toxic compound and kill the cancer cell when acted upon by the enzyme," Vasiliou says. "It would act like a suicide pill, if you will."

Nos effort sont dirigés pour faire un médicament qui pourrait être toxique pour les cellules cancéreuses en se servant de cette enzyme.

Vasiliou's team is collaborating in this work with laboratories at the National Cancer Institute, Scripps Research Institute in California, University of Melbourne in Australia, University of Heidelberg in Germany and Oxford University in the United Kingdom.

"This work will be considered a landmark in the understanding of basic metabolic processes within the colon cancer cell," Orlicky says.

NEW YORK (Reuters Health) 11 octobre 2006

L'hibition de l'enzyme "aldose reductase" prévient la prolifération des cellules cancéreuses du côlon en stopant la protéine "growth factor". Cela arrête donc la progression de la tumeur chez la souris. De plus, les agents qui peuvent stopper cet enzyme, "aldose reductase", sont déja identifiés et disponibles.

"Puisque un inhibiteur d'aldose reductase est déja utilisé au Japon sous la marque de commerce Epalrestat pour les complications secondaires dûes au diabète et qu'il y a 3 autres de ces inhibiteurs à l'essais, il ne sera pas compliqué de commencer les essais cliniques pour l'usage de ceux-ci contre le cancer du " a dit le docteur Srivastava.

(...)

De plus, l'équipe a établi que l'administration de iRNAs à des souris porteuses de cellules cancéreuses du côlon arrêtait complètement la progression de la tumeur.

Ainsi. le docteur Srivasta conclut que "Si les inhibiteurs font le travail qu'ils ont fait chez les modèles animaux du cancer du côlon, dans relativement peu de temps un nouveau médicament pourra être développer.