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 L'enzyme Mdm2

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Denis
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MessageSujet: Re: L'enzyme Mdm2   Jeu 21 Déc 2017 - 14:36

Researchers in Italy have discovered how specific versions of a protein called Numb protect the key tumor suppressor p53 from destruction. The study, which will be published December 21 in the Journal of Cell Biology, suggests that the loss of these particular Numb proteins makes breast cancers more aggressive and resistant to chemotherapy, but points the way toward new therapeutic approaches that could improve patient outcome by preserving p53 levels.

Cells produce several alternative isoforms of Numb by differentially processing, or splicing, the mRNA encoding Numb to include or exclude specific regions of the protein. How this alternative splicing affects Numb's various functions remains unclear.

In mammary gland stem cells, for example, Numb binds and inhibits an enzyme called Mdm2, preventing it from targeting p53 for degradation. Numb therefore stabilizes p53 and allows this tumor suppressor protein to limit stem cell proliferation. If the stem cells lose Numb, however, p53 levels plunge and the cells proliferate uncontrollably, leading to the emergence of cancer stem cells that drive the growth of breast tumors. Cancer cells that lack p53 are also more resistant to chemotherapy drugs that kill cells by damaging their DNA.

A team of researchers based in Milan set out to identify how Numb binds to Mdm2. The team was led by Pier Paolo Di Fiore of the FIRC Institute for Molecular Oncology (IFOM), the European Institute of Oncology (EIO), and The University of Milan, as well as Salvatore Pece of EIO and The University of Milan and Marina Mapelli of EIO.

The researchers found that a small region of Numb -- comprising just 11 amino acids -- is responsible for binding and inhibiting Mdm2. This region is present in Numb isoforms 1 and 2 but excluded from isoforms 3 and 4. Accordingly, depleting Numb-1 and -2 from breast cancer cells reduced the levels of p53, whereas depleting Numb-3 and -4 had no effect.

The researchers then compared tumor cells isolated from multiple different breast cancer patients and found that cells expressing lower amounts of Numb-1 and -2 were more resistant to the chemotherapy agent cisplatin. Treating these cells with an Mdm2 inhibitor boosted p53 levels and increased the cells' sensitivity to cisplatin.

"We reasoned that breast cancers displaying reduced levels of Numb-1 and -2, being resistant to genotoxic agents, might also display poorer disease outcome," explains Pece.

The team therefore analyzed the case history of 890 breast cancer patients and found that low Numb-1 and -2 levels correlated with an increased risk of aggressive, metastatic disease, particularly for the luminal subtype of breast cancers, which tend to retain a normal, functional copy of the p53 gene.

"Our results show how Numb splicing specifically impacts the regulation of p53 and breast cancer prognosis," Mapelli says.

"We hope that it will be possible to exploit the knowledge of the molecular basis of the Numb-Mdm2 interaction in the rational design of molecules that can mimic the crucial region in Numb and inhibit Mdm2 to relieve p53 dysfunction in Numb-defective breast cancers," Di Fiore says.

---

Des chercheurs en Italie ont découvert comment des versions spécifiques d'une protéine appelée Numb protègent le principal suppresseur de tumeur p53 de la destruction. L'étude, qui sera publiée le 21 Décembre dans le Journal of Cell Biology, suggère que la perte de ces protéines particulières Numb rend les cancers du plus agressifs et résistants à la chimiothérapie, mais ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques qui pourraient améliorer le niveaux de p53.

Les cellules produisent plusieurs isoformes alternatives de Numb par traitement différentiel, ou épissage, de l'ARNm codant Numb pour inclure ou exclure des régions spécifiques de la protéine. Comment cette épissure alternative affecte les diverses fonctions de Numb reste incertaine.

Dans les cellules souches des glandes mammaires, par exemple, Numb se lie et inhibe une enzyme appelée Mdm2, l'empêchant de cibler p53 pour la dégradation. Numb stabilise donc p53 et permet à cette protéine suppresseur de tumeur de limiter la prolifération des cellules souches. Si les cellules souches perdent Numb, cependant, les niveaux de p53 plongent et les cellules prolifèrent de façon incontrôlable, conduisant à l'émergence de cellules souches cancéreuses qui stimulent la croissance des tumeurs mammaires. Les cellules cancéreuses dépourvues de p53 sont également plus résistantes aux médicaments chimiothérapeutiques qui détruisent les cellules en endommageant leur ADN.

Une équipe de chercheurs basée à Milan a entrepris d'identifier comment Numb se lie à Mdm2. L'équipe était dirigée par Pier Paolo Di Fiore.

Les chercheurs ont découvert qu'une petite région de Numb - comprenant seulement 11 acides aminés - est responsable de la liaison et de l'inhibition de Mdm2. Cette région est présente dans les isoformes 1 et 2 de Numb, mais exclue des isoformes 3 et 4. En conséquence, épuiser Numb-1 et -2 des cellules cancéreuses du sein réduit les niveaux de p53, tandis que appauvrir Numb-3 et -4 n'a aucun effet.

Les chercheurs ont ensuite comparé des cellules tumorales isolées chez plusieurs patients atteints d'un cancer du sein et constaté que les cellules exprimant des quantités plus faibles de Numb-1 et -2 étaient plus résistantes à l'agent de chimiothérapie cisplatine. Le traitement de ces cellules avec un inhibiteur de Mdm2 a stimulé les taux de p53 et augmenté la sensibilité des cellules au cisplatine.

"Nous avons pensé que les cancers du sein présentant des taux réduits de Numb-1 et -2, étant résistants aux agents génotoxiques, pourraient également présenter des résultats plus médiocres", explique Pece.

L'équipe a donc analysé les antécédents de 890 patientes atteintes d'un cancer du sein et constaté que de faibles taux de Numb-1 et -2 étaient corrélés à un risque accru de maladie métastatique agressive, en particulier pour le sous-type luminal des cancers du sein.

"Nos résultats montrent comment l'épissage Numb affecte spécifiquement la régulation du pronostic du p53 et du cancer du sein", explique M. Mapelli.

"Nous espérons qu'il sera possible d'exploiter la connaissance de la base moléculaire de l'interaction Numb-Mdm2 dans la conception rationnelle de molécules qui peuvent imiter la région cruciale de Numb et inhiber Mdm2 pour soulager la dysfonction p53 dans les cancers du sein déficients en Numb, "Di Fiore dit.
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Denis
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MessageSujet: Re: L'enzyme Mdm2   Lun 6 Mai 2013 - 10:46

Mise à jour


KIAA1363 is a hydrolytic enzyme highly expressed in aggressive cancer cells
JW480 is a potent, selective, and in vivo–active inhibitor of KIAA1363
JW480 disrupts neutral ether lipid metabolism in cancer cells
JW480 impairs cancer cell migration and in vivo tumor growth

Summary

Cancer cells show alterations in metabolism that support malignancy and disease progression. Prominent among these metabolic changes is elevations in neutral ether lipids (NELs). We have previously shown that the hydrolytic enzyme KIAA1363 (or AADACL1) is highly elevated in aggressive cancer cells, where it plays a key role in generating the monoalkylglycerol ether (MAGE) class of NELs. Here, we use activity-based protein profiling-guided medicinal chemistry to discover a highly potent and selective inhibitor of KIAA1363, the carbamate JW480. We show that JW480, and an shRNA probe that targets KIAA1363, reduce MAGEs and impair the migration, invasion, survival, and in vivo tumor growth of human prostate cancer cell lines. These findings indicate that the KIAA1363-MAGE pathway is important for prostate cancer pathogenesis and designate JW480 as a versatile pharmacological probe for disrupting this pro-tumorigenic metabolic pathway.


Nous avons démontré auparavant que KIAA1363 est hautement élevé dans les cellules cancéreuses ou il joue un grand rôle en générant l'éthere monoalkylglycérol. Il y a un inhbiteur de KIAA1363 c'est JW480. Le JW480 arrête la migration des cellules cancéreuses de la et arrête la croissance des tumeurs in vivo. Ces découvertes indique que le chemin cellulaire KIAA1363-MAGE est important dans la pathogenése du cancer de la prostate humain et désigne JW480pour arrêter ce chemin cellulaire.
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MessageSujet: L'enzyme Mdm2   Sam 21 Oct 2006 - 19:57

Utilisant une stratégie innovatrice, les scientifiques au centre de recherche Scripps ont trouvé les caractéristiqud'une enzyme qui est très élevé dans les tumeurs agressives cancéreuses. Quand l'enzyme KIAA1363 a été inactivé cela a empêché la croissance de la tumeur et la migration des cellules dans le cancer ovarien et celui du sein, cela suggère que des inhibiteurs de cet enzyme pourraient être efficace dans de nombreux types de cancers.

"Nous avons déterminé que cette molécule dont la fonction n'était pas connue jusqu'alors servait comme un régulateur dans certains réseau de lipides. L'expression élevé de KIAA1363 dans plusieurs cancers indiques que ça peut être un facteur critique dans la formation de la tumeur. En plus, des composants d'un réseau, incluant KIAA1363 elle-même, pourrait être considéré des marqueurs potentiels du cancer ovarien.            
La méthode employée pour trouver les caractéristiques et les fonctions des molécules dans cette étude pourrait être utile dans n'importe quel système biologique selon Cravatt.

À date, comprendre le rôle des enzymes non-caractérisées dans la physiologie des cellules et dans les pathologies restait problématique.


Dernière édition par Denis le Jeu 21 Déc 2017 - 14:37, édité 1 fois
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