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 Inhibiteurs de kinases aurora.

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Denis
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MessageSujet: Re: Inhibiteurs de kinases aurora.   Ven 15 Juil 2016 - 15:01

Scientists from the Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapore) at the National University of Singapore (NUS) have discovered that modifications to a protein called RUNX3 may promote cancer progression. The results of the study were published in the journal Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) in June 2016.

The research team, led by Professor Yoshiaki Ito, Senior Principal Investigator at CSI Singapore, found that a modification called phosphorylation made to RUNX3 promotes cancer progression by allowing cell division. Uncontrolled cell division in the body is a process by which tumours form and hence is a hallmark of cancer. RUNX3 is a tumour suppressor gene that prevents the formation of tumours by binding to DNA.

The phosphorylation, or the addition of a phosphate group to a molecule, is carried out by an enzyme called Aurora Kinase, which has been observed to be present in unusually high levels in some cancers. Phosphorylation prevents the binding of RUNX3 to DNA, resulting in RUNX3 relocating to centrosomes, intracellular organelles that control the start of cell division.

"This study identifies a new post-translational modification to RUNX3, which provides RUNX3 with a novel role in the regulation of cell division. Our results suggest that frequent overexpression of Aurora Kinase in cancer may reduce RUNX3 transcription activity, leading to cell division and formation of tumours. Understanding the molecular mechanisms underlying Aurora kinase-overexpressing tumours will help in the design of targeted and personalised cancer therapy," said Dr Linda Chuang, Senior Research Scientist at CSI Singapore, who is the first author of the study.

"Unlike other modifications which stem from changes to the RUNX3 DNA itself or how DNA is read, phosphorylation does not accompany any changes in the DNA and is hence undetectable at the genetic level. Given that modifications such as phosphorylation are likely to be impermanent and reversible, the clinical implications are far-ranging. Moving forward, the team is looking into ways to assess the feasibility of enhancing RUNX tumour suppression or inhibiting RUNX mitotic function to kill rapidly proliferating cancer cells," said Prof Ito.

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Les scientifiques de l'Institut du cancer des sciences de Singapour (CSI Singapour) à l'Université nationale de Singapour (NUS) ont découvert que des modifications à une protéine appelée RUNX3 peuvent favoriser la progression du cancer. Les résultats de l'étude ont été publiés dans les Actes de journal de la National Academy of Sciences (PNAS) en Juin ici 2016.

L'équipe de recherche, dirigée par le professeur Yoshiaki Ito, chercheur principal senior chez CSI Singapour, a constaté qu'une phosphorylation de modification faite à RUNX3 favorise la progression du cancer en permettant la division cellulaire. la division cellulaire incontrôlée dans le corps est un processus par lequel les tumeurs se forment et c'est une caractéristique du cancer donc. RUNX3 est un gène suppresseur de tumeur qui empêche la formation de tumeurs en se liant à l'ADN.

La phosphorylation ou l'addition d'un groupe phosphate à une molécule, est réalisée par une enzyme appelée kinase Aurora, qui a été observée pour être présente à des taux anormalement élevés dans certains cancers. La phosphorylation empêche la liaison de RUNX3 à l'ADN, ce qui entraîne RUNX3 de relocaliser les centrosomes, les organites intracellulaires qui contrôlent le début de la division cellulaire.

"Cette étude identifie une nouvelle modification post-traductionnelle à RUNX3, qui fournit des RUNX3 avec un nouveau rôle dans la régulation de la division cellulaire. Nos résultats suggèrent que la surexpression fréquente de Aurora Kinase dans le cancer peut réduire l'activité de transcription de RUNX3, conduisant à la division cellulaire et à la formation des tumeurs. la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacente aux tumeurs surexprimant Aurora kinase aidera dans la conception d'une thérapie du cancer ciblée et personnalisée », a déclaré le Dr Linda Chuang, chercheur scientifique principal au CSI Singapour, qui est le premier auteur de l'étude.

"Contrairement à d'autres modifications qui découlent de modifications apportées à l'ADN de RUNX3 lui-même ou comment l'ADN est lue, la phosphorylation ne s'accompagne pas de modification de l'ADN et est donc indétectable au niveau génétique. Etant donné que des modifications telles que la phosphorylation sont susceptibles d'être transitoires et réversibles, , les implications cliniques sont de grande portée. Allant de l'avant, l'équipe se penche sur les moyens d'évaluer la faisabilité d'améliorer la suppression de la tumeur RUNX ou l'inhibition de la fonction RUNX mitotique pour tuer rapidement les cellules cancéreuses qui prolifèrent ", a déclaré le professeur Ito.


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Denis
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MessageSujet: Re: Inhibiteurs de kinases aurora.   Jeu 11 Fév 2016 - 10:11

In one of the first efforts to date to apply nanotechnology to targeted cancer therapeutics, researchers have created a nanoparticle formulation of a cancer drug that is both effective and nontoxic -- qualities harder to achieve with the free drug. Their nanoparticle creation releases the potent but toxic targeted cancer drug directly to tumors, while sparing healthy tissue.

The findings in rodents with human tumors have helped launch clinical trials of the nanoparticle-encapsulated version of the drug, which are currently underway. Aurora kinase inhibitors are molecularly targeted agents that disrupt cancer's cell cycle.

While effective, the inhibitors have proven highly toxic to patients and have stalled in late-stage trials. Development of several other targeted cancer drugs has been abandoned because of unacceptable toxicity. To improve drug safety and efficacy, Susan Ashton and colleagues designed polymeric nanoparticles called Accurins to deliver an Aurora kinase B inhibitor currently in clinical trials.

The nanoparticle formulation used ion pairing to efficiently encapsulate and control the release of the drug. In colorectal tumor-bearing rats and mice with diffuse large B cell lymphoma, the nanoparticles accumulated specifically in tumors, where they slowly released the drug to cancer cells. Compared to the free drug, the nanoparticle-encapsulated inhibitor blocked tumor growth more effectively at one half the drug dose and caused fewer side effects in the rodents.

A related Focus by David Bearss offers more insights on how Accurin nanoparticles may help enhance the safety and antitumor activity of Aurora kinase inhibitors and other molecularly targeted drugs.


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Dans l'un des premiers efforts à ce jour pour appliquer la nanotechnologie à la thérapie ciblée contre le cancer, des chercheurs ont créé une formulation de nanoparticules d'un médicament contre le cancer à la fois efficace et non toxique - des qualités plus difficile à réaliser avec le médicament libre. Leur création de nanoparticules libère le médicament puissant ciblé au cancer directement aux tumeurs, tout en épargnant les tissus sains.

Les résultats chez les rongeurs atteints de tumeurs humaines ont contribué à lancer les essais cliniques de la version de nanoparticules encapsulées du médicament, qui sont actuellement en cours. les inhibiteurs de kinases Aurora sont moléculairement des agents qui perturbent le cycle cellulaire du cancer.

Bien qu'ils soient efficaces, ces inhibiteurs se sont avérés hautement toxiques pour les patients et sont au point mort dans les essais à un stade avancé. Le développement de plusieurs autres médicaments ciblés contre le cancer a été abandonné en raison de la toxicité inacceptable. Pour améliorer la sécurité des médicaments et de l'efficacité, Susan Ashton et ses collègues ont conçu des nanoparticules polymériques appelés Accurins pour livrer un inhibiteur de kinase B Aurora actuellement en essais cliniques.

La formulation de nanoparticules d'ions est utilisée en appariement pour encapsuler efficacement et contrôler la libération du médicament. Chez les rats et les souris avec lymphome à grandes cellules B diffus portant une tumeur colorectale, les nanoparticules se sont accumulées spécifiquement dans les tumeurs, où elles ont libérés lentement le médicament dans les cellules cancéreuses. Par rapport au médicament libre, l'inhibiteur de nanoparticules encapsulées a bloqué la croissance tumorale plus efficacement à une moitié de la dose de médicament et a provoqué moins d'effets secondaires chez les rongeurs.

Une mise au point liés par David Bearss propose plusieurs idées sur la manière dont les nanoparticules Accurin pourraent aider à améliorer l'activité des inhibiteurs de la kinase Aurora et d'autres médicaments moléculaires ciblés de façon sécuritaire et anti-tumorale.




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Denis
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MessageSujet: Re: Inhibiteurs de kinases aurora.   Lun 1 Oct 2012 - 16:50



Researchers have discovered that survival of SCLC cells grown from human tumours relies upon a protein called Aurora kinase. This finding, published October 1, 2012) in the journal: Proceeding of the National Academy of Sciences (PNAS), suggests that 'targeted' therapeutic strategies should focus on testing Aurora kinase inhibitors, several of which have already been developed by pharmaceutical companies.

Des chercheurs ont découvert que la survie des cellules du cancer du poumon à petites cellules dépend d'une protéine appelée kinase Aurora. Cette édcouverte suggère qu'il faudrait focusser sur les inhibiteurs de kinase aurora dont plusieurs ont été développé.

The team also went on to show that Aurora kinase inhibitors are most effective at killing SCLC cells when the cells have high levels of the MYC cancer gene. This predicts that these drugs might be most beneficial for SCLC patients with a MYC gene amplification, which is found in up to seven per cent of people diagnosed with SCLC.

L'équipe a aussi démontré que les inhibiteurs de kinase Aurora sont plus efficaces à tuer les cellules cancéreuses lorsqu'il y a de hauts niveaux du gène MYC. Ce qui prédit que ces médicaments seront plus efficaces sur les cancers avec une amplification du gène MYC, ce qui se trouve chez 7% des personnes diagnostiqués avec ce cancer.

Dr Patrick Eyers, from the University of Sheffield's Institute for Cancer Studies, said: "A major goal of modern cancer research is to discover drugs that target vulnerabilities in specific cancer patient sub-populations. Current chemotherapy for SCLC kills cancerous cells and non-cancerous cells indiscriminately and results in severe side effects.

Les chimios thérapie pour le cancer du poumon à petites cellules ont de graves effets secondaires.


"However, revolutionary clinical trials have recently validated 'molecularly targeted' kinase inhibitors for treating cancers such as melanoma, leukemia and non-small cell lung cancer.

"toutefois des essais cliniques révolutionnaires ont récemment validé des inhibiteurs de kinases ciblés pour traiter des cancers comme le mélaome, la leucémie, et le cancer du poumon non à petites cellules."

"We have been studying Aurora kinase inhibitors for several years, and the remarkable vulnerability of some SCLC-derived cells to such drugs can hopefully be rapidly confirmed by careful stratification of SCLC patients and their enrolment in new clinical trials."

Il y aura rapidement des essais cliniques.

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MessageSujet: Re: Inhibiteurs de kinases aurora.   Mer 7 Jan 2009 - 19:37

Une étude éclaire d'un jour nouveau un cancer infantile agressif
[Date: 2009-01-06]




Des chercheurs financés par l'UE ont mis au jour les mécanismes moléculaires complexes à l'origine du développement du neuroblastome, un type de cancer qui touche les enfants en très bas âge. Les scientifiques espèrent que leurs découvertes, publiées dans la revue Cancer Cell, conduiront au développement de nouveaux traitements contre cette maladie souvent agressive et imprévisible.

L'UE a apporté son soutien à l'étude par le biais du projet IMPACT ("Identification of novel targets for cancer therapy", identification de nouvelles cibles pour le traitement du cancer), financé au titre du domaine thématique "Sciences de la vie, génomique et biotechnologie pour la santé" du sixième programme-cadre (FP6).

Le neuroblastome est un cancer du système nerveux qui touche principalement les enfants âgés de moins de cinq ans. Chez un enfant qui se développe normalement, les cellules de la crête neurale interrompent leur division pour se transformer en différents types de cellules nerveuses matures. Dans le neuroblastome, par contre, cette transformation n'a pas lieu et les cellules continuent de se diviser, formant ainsi une tumeur.

La tumeur se développe le plus souvent dans l'abdomen, généralement dans les glandes surrénales ou le tissu nerveux vers le dos de l'abdomen. Elle peut néanmoins également s'étendre à d'autres parties du corps via le système sanguin et lymphatique et ses symptômes varient en fonction de sa localisation et de sa propagation à d'autres parties du corps. Les symptômes étant souvent peu précis (fatigue, fièvre et perte d'appétit) aux premiers stades de la maladie, le neuroblastome est souvent difficile à diagnostiquer.

De précédents travaux ont montré que des niveaux élevés d'un gène appelé MYCN sont souvent liés à une résistance au traitement et à un mauvais pronostic. MYCN perturbe en effet le contrôle de la division et de la différenciation cellulaire. Les chercheurs ont analysé 194 autres gènes dépendant d'un taux d'activité élevé de MYCN dans les cellules du neuroblastome ou directement ciblés par des gènes de la famille Myc.

Ils ont ainsi découvert qu'un gène appelé AURKA est nécessaire à la croissance des tumeurs amplifiées par MYCN, mais n'est pas requis par les cellules dépourvues de MYCN amplifié. AURKA est un gène du cancer bien connu qui a déjà été associé à la croissance d'autres types de tumeurs chez l'être humain.

Le gène AURKA code une enzyme appelée Aurora A qui se lie à N-Myc et le stabilise et les chercheurs pensent que celui-ci contribue à son tour au développement du neuroblastome en interférant avec la maturation des cellules nerveuses en cours de développement. Les chercheurs ont également découvert que la capacité d'Aurora A à stabiliser N-Myc n'est pas liée à ses propriétés enzymatiques. Par conséquent, les médicaments conçus pour bloquer ses propriétés enzymatiques pourraient ne pas bloquer son interaction avec N-Myc.

"Les résultats obtenus montrent que la stabilisation de N-Myc constitue une fonction oncogénique capitale d'Aurora A dans le neuroblastome infantile. Le défi consiste maintenant à trouver des solutions pour interférer avec cette fonction et découvrir de nouvelles approches pour le traitement de ces tumeurs", commente le Dr Martin Eilers de l'université de Marburg, en Allemagne. "Ces résultats laissent également entrevoir la nécessité de réévaluer les positions actuelles quant au pourquoi de l'oncogénicité d'Aurora A."

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MessageSujet: Re: Inhibiteurs de kinases aurora.   Lun 30 Oct 2006 - 8:49

Ca semble être un + cette nouvelle trouvaille
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MessageSujet: Inhibiteurs de kinases aurora.   Sam 28 Oct 2006 - 16:06

Une nouvelle classe de médicaments à être développé par une compagnie majeure dans les médicaments cible une enzyme qui aide les cellules à se diviser. Cette enzyme, appelée Aurora B, vient en superproduction et conduit possiblement à une division incontrolée et anormale des cellules.

Des chercheurs de l'université de Manchester ont étudié un produit chimique qui bloque ou inhibe les actions catalytique de l'aurora B. Le produit a été tr`s efficace pour tuer les cellules cancéreuses cultivées en laboratoire.

Les premières molécules furent dessinées pour inhiber une enzyme proche appelée Aurora A. dit le docteur Stephen Taylor qui conduit la recherche à l afaculté des sciences de Manchester.

Mais notre recherchea montré qu'inhiber l'aurora B est de loin une meilleure méthode de tuer les cellules cancéreuses et nous avons été fortement encouragé par les derniers résultats.

«La recherche publiée dans le «journal of cell Science» intéressera les scientifiques à travers le monde qui cherche des inhibiteurs d'Aurora; il y a environ 10 compagnies qui cherche un tel produit.»

«L'Aurora a attiré l'attention internationale mais personne n'était sûre de la stratégie à suivre.»

«Nore recherche démontre clairement que cibler l'aurora B est l'avenue à suivre, même si l'inhibition d'Aurora A peut avoir encore du mérite comme thérapie potentielle.»

Des essais cliniques ont aussi donnés que la toxicité du médicament inhibiteur d'aurora B était basse et aucun effet majeur adverse a été rapporté. La prochaine étape pour tester son efficacité débutera sous peu.

« Beaucoup de médicaments pour être efficace n'en sont pas moins toxiques; en contraste les effets toxiques de ces inhibiteurs d'aurora sont relativement doux et nous procurerons une façon révoltuionnaire de traiter le cancer dans l'avenir.»

L'aurora A et B sont des types d'enzymes connues comme étant des protéines kinases; elles modifeint les autres protéines en ajoutant des phosphates chimiques à celles-ci. Dans le cancer ces deux protéines kinases sont sur-exprimées.



L'université de Manchester a travaillé sur l'inhibiteur d'aurora B en collaboration avec la compagnie pharmaceutique AstraZeneca. Le groupe a publié un article en 2003 qui mettait en lumière l'Aurora B comme cible potentielle. Ces derniers résultats renforcent la croyance du groupe que l'inhibition d'aurora B est une route privilégiée pour une thérapie anti-cancer.


Dernière édition par Denis le Dim 17 Juil 2016 - 13:42, édité 6 fois
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MessageSujet: Re: Inhibiteurs de kinases aurora.   Aujourd'hui à 13:07

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