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 un gène fusionné aussi pour le cancer de la prostate.

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Denis
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MessageSujet: Re: un gène fusionné aussi pour le cancer de la prostate.   Mar 2 Mai 2017 - 13:01

A novel gene therapy using CRISPR genome editing technology effectively targets cancer-causing "fusion genes" and improves survival in mouse models of aggressive liver and prostate cancers, University of Pittsburgh School of Medicine researchers report in a study published online in Nature Biotechnology.

"This is the first time that gene editing has been used to specifically target cancer fusion genes. It is really exciting because it lays the groundwork for what could become a totally new approach to treating cancer," explained lead study author Jian-Hua Luo, M.D., Ph.D., professor of pathology at Pitt's School of Medicine and director of its High Throughput Genome Center.

Fusion genes, which often are associated with cancer, form when two previously separate genes become joined together and produce an abnormal protein that can cause or promote cancer.

Luo and his team had previously identified a panel of fusion genes responsible for recurrent and aggressive prostate cancer. In a study published earlier this year in the journal Gastroenterology, the team reported that one of these fusion genes, known as MAN2A1-FER, also is found in several other types of cancer, including that of the liver, lungs and ovaries, and is responsible for rapid tumor growth and invasiveness.

In the current study, the researchers employed the CRISPR-Cas9 genome editing technology to target unique DNA sequences formed because of the gene fusion. The team used viruses to deliver the gene editing tools that cut out the mutated DNA of the fusion gene and replaced it with a gene that leads to death of the cancer cells. Because the fusion gene is present only in cancer cells, not healthy ones, the gene therapy is highly specific. Such an approach could come with significantly fewer side effects when translated to the clinic, which is a major concern with other cancer treatments such as chemotherapy.

To conduct the study, the researchers used mouse models that had received transplants of human prostate and liver cancer cells. Editing the cancer fusion gene resulted in up to 30 percent reduction in tumor size. None of the mice exhibited metastasis and all survived during the eight-week observation period. In contrast, in control mice treated with viruses designed to cut out another fusion gene not present in their tumors, the tumors increased nearly 40-fold in size, metastasis was observed in most animals, and all died before the end of the study.

The new findings suggest a completely new way to combat cancer. "Other types of cancer treatments target the foot soldiers of the army. Our approach is to target the command center, so there is no chance for the enemy's soldiers to regroup in the battlefield for a comeback," said Luo.

Another advantage over traditional cancer treatment is that the new approach is very adaptive. A common problem that renders standard chemotherapies ineffective is that the cancer cells evolve to generate new mutations. Using genome editing, the new mutations could be targeted to continue fighting the disease, Luo noted.

In the future, the researchers plan to test whether this strategy could completely eradicate the disease rather than induce the partial remission observed in the current study.

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Une nouvelle thérapie génique utilisant la technologie d'édition du génome CRISPR cible efficacement les «gènes de fusion» causant le cancer et améliore la survie dans les modèles de souris de cancers agressifs du et de la , les chercheurs de l'Université de Pittsburgh School of Medicine rapportent dans une étude publiée en ligne dans Nature Biotechnology.

"C'est la première fois que l'édition de gènes a été utilisée pour cibler spécifiquement les gènes de fusion du cancer. C'est vraiment excitant car il pose les bases de ce qui pourrait devenir une approche totalement nouvelle pour traiter le cancer", a expliqué l'auteur principal de l'étude, Jian-Hua Luo, MD, Ph.D., professeur de pathologie à la Faculté de médecine de Pitt et directeur de son High Process Through Genome Center.

Les gènes de fusion, qui sont souvent associés au cancer, se forment lorsque deux gènes précédemment séparés se conjuguent et produisent une protéine anormale capable de provoquer ou de favoriser le cancer.

Luo et son équipe avaient précédemment identifié un panel de gènes de fusion responsables du cancer de la récurrent et agressif. Dans une étude publiée plus tôt cette année dans la revue Gastroenterology, l'équipe a signalé que l'un de ces gènes de fusion, connu sous le nom de MAN2A1-FER, se retrouve également dans plusieurs autres types de cancer, y compris celui du , des et des , et est Responsable de la croissance rapide de la tumeur et de l'invasivité.

Dans l'étude en cours, les chercheurs ont utilisé la technologie d'édition du génome CRISPR-Cas9 pour cibler des séquences d'ADN unique formées à cause de la fusion des gènes. L'équipe a utilisé des virus pour fournir les outils d'édition de gènes qui ont coupé l'ADN muté du gène de fusion et l'ont remplacé par un gène qui conduit à la mort des cellules cancéreuses. Étant donné que le gène de fusion n'est présent que dans les cellules cancéreuses, et non chez les personnes en bonne santé, la thérapie génique est très spécifique. Une telle approche pourrait être associée à beaucoup moins d'effets secondaires lorsqu'elle est traduite dans la clinique, ce qui est une préoccupation majeure pour d'autres traitements anticancéreux tels que la chimiothérapie.

Pour mener l'étude, les chercheurs ont utilisé des modèles de souris qui avaient reçu des transplantations de cellules de cancer de la prostate humaine et du foie. L'édition du gène de fusion du cancer a entraîné une réduction de 30% de la taille de la tumeur. Aucune des souris n'a présenté de métastase et toutes ont survécu durant la période d'observation de huit semaines. En revanche, chez les souris témoins traitées avec des virus conçus pour découper un autre gène de fusion non présent dans leurs tumeurs, les tumeurs ont augmenté de près de 40 fois, la métastase a été observée chez la plupart des animaux et tous sont morts avant la fin de l'étude.

Les nouveaux résultats suggèrent une façon complètement nouvelle de lutter contre le cancer. "D'autres types de traitements contre le cancer visent les soldats de l'armée. Notre approche consiste à cibler le centre de commandement, donc il n'y a aucune chance pour les soldats de l'ennemi de se regrouper sur le champ de bataille pour un retour", a déclaré Luo.

Un autre avantage par rapport au traitement traditionnel contre le cancer est que la nouvelle approche est très adaptable. Un problème commun qui rend inefficaces les chimiothérapies standard est que les cellules cancéreuses évoluent pour générer de nouvelles mutations. En utilisant l'édition du génome, les nouvelles mutations pourraient être ciblées pour continuer à lutter contre la maladie, souligne Luo.

À l'avenir, les chercheurs envisagent de vérifier si cette stratégie pourrait éradiquer complètement la maladie plutôt que d'induire la rémission partielle observée dans la présente étude.


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Denis
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MessageSujet: Re: un gène fusionné aussi pour le cancer de la prostate.   Jeu 23 Mai 2013 - 19:06

PARP Inhibitor May Play Crucial Role

ABT-888 is a PARP inhibitor that is known to directly interact with the TMPRSS2:ERG gene fusion, leading to cancer growth and progression. Lab studies have found that a PARP inhibitor, when added to hormone therapy, helped shrink tumors in general and especially those expressing the TMPRSS2:ERG gene fusion. This new clinical trial will test that finding in patients.

ABT-888 est un inhibiteur de PARP qui est connu pour interagir avec la fusion des gènes TMPRSS2 et ERG qui conduit à la croissance du cancer et à sa progression. Les études de laboratoire ont découvert un inhibiteur de parp qui lorsque ajouté à la thérapie hormonale aide à rétrécir les tumeurs en général et spécialement celle qui exprime la fusion des gènes TMPRSS2 et ERG. Un nouveau test clinique va en faire l'essai sur des patients.

"In order to beat your enemy, you've got to understand it. We are getting closer and closer to understanding the enemy that is cancer," Dr. Hussain added.

[b]Pour combattre votre ennemi vous devez apprendre à le connaitre, nous sommes de plus en plus proche de cette compréhension de notre ennemi.


For information about this trial, "A Randomized Gene Fusion-Stratified Phase II Trial of Abiraterone with or without ABT-888 for Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer," call the U-M Cancer Answerline at 800-865-1125.

The study is funded by National Cancer Institute grant N01-CM-2011-00071C, U.S. Department of Defense grant PC080189, and the Prostate Cancer Foundation

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MessageSujet: un gène fusionné aussi pour le cancer de la prostate.   Lun 13 Nov 2006 - 15:15

Fusion Prostate Cancer: An Early Molecular Event Associated With Invasion

The presence of a gene fusion in prostate tumors is significantly associated with aggressive cancer, metastatic spread, and an increased probability of death, a team of researchers is reporting.
Une équipe de chercheur rapporte pour le cancer de la prostate que la présence d'un gène dans la tumeur comportant une fusion de deux chromosomes normalement indépendants favorise la croissance du cancer, la prolifération des métastases et la mort possible des individus.
They say that the new gene, formed by the fusion of TMPRSS2 and ERG, may serve as a biomarker to separate patients who might benefit from radical prostate cancer therapy from those who potentially need little, if any, treatment.
Le nouveau gène formé par la fusion de TMPRSS2 et ERG peut servir comme biomarqueur pour discrimer les patients qui pourraient bénéficier d'une ablation de la prostate de ceux qui n'auraient besoin que d'un suivi ou même pas de suivi du tout
"We believe this gene has the potential to be used as a diagnostic and prognostic test, which could offer thousands of patients peace of mind and spare them from unnecessary surgery and therapy," said the study's lead author, Sven Perner, M.D.,, a postdoctoral fellow in the Department of Pathology at Harvard University's Brigham and Women's Hospital in Boston. He worked with researchers from the Universities of California and Michigan, Johns Hopkins University and McGill University in Montreal.
"Nous croyons que ce gène a le potentiel d'être utilisé comme un diagnostic et un test pronostic, ce qui pourrait offrir à des milliers de patients la paix d'esprit et leur épargner une chirurgie pas nécessaire." dit l'auteur de l'étude.
Perner and his colleagues reported the discovery of the fused gene last year and they now say that TMPRSS2-ERG occurs in about 50 percent of prostate cancers - making it the most common genetic aberration in human cancer, and the first one found in a common solid cancer. Fused genes and chromosomal rearrangements have been found in several blood cancers, such as chronic myelogenous leukemia (CML) and in soft tissue tumors, such as Ewing's sarcoma, but these diseases are rare compared to prostate cancer, which is one of the leading cancers among American men.
Perner et ses collègues a rapporté la découverte d'une gène avec la fusion l'année passée et ils savent maintenant que TMPRSS2-ERG arrivent dans 50% des cas de cancers de prostate. Ce qui en fait la plus commune des aberrations dans le cancer humain et la première trouvée dans un cancer solide.
In this study, the researchers sought to learn whether TMPRSS2-ERG is associated with a particular prostate cancer stage, and how it might be contributing to development of the cancer. They gathered 406 prostate tissue samples, representing a range of benign, precursor, and malignant prostate lesions, and used a FISH analysis to look for TMPRSS2-ERG. They didn't find any evidence of the fused gene in non-cancerous samples, but found it was present in 48.5 percent of localized prostate cancer tumors, 30 percent of hormone-naïve metastases, and in 33 percent of hormone refractory metastasis, as well as in about 20 percent of prostatic intraepithelial neoplasias, a lesion believed to be precursor of invasive prostate cancer.

The investigators also discovered that the gene fusion could occur in two different ways. The genes, TMPRSS2, which is regulated by the male sex-hormone androgen, and ERG, which is a potential oncogene, are located close to one another on chromosome 21. When fused, TMPRSS2 drives over-expression of the ERG gene. According to Perner, fusion can occur when the piece of DNA separating the genes breaks off and the genes merge (a process described as "fusion through deletion"), or if parts of each gene break off and switch positions ("translocation").

They found that TMPRSS2-ERG fusion through deletion was more common in the tumor samples as compared to TMPRSS2-ERG fusion through translocation. More recent work has found a significant association between TMPRSS2-ERG fusion and death from prostate cancer, although the researchers have not yet been able to determine which fusion form predicted the highest risk of death.

Perner says investigators are hoping to find a small molecule to inhibit the TMPRSS2-ERG fusion protein in the same way that the drug Gleevec has revolutionized care of CML.

Perner a dit que les chercheurs espèrent trouvé une molécule pour inhiber la protéine qui vient de la fusion TMPRSS2-ERG de la même manière que le médicament Glivec a révoltionné les soins de la CML.

Cela pourrait avoir des impacts pour moi cette découverte comme le fait de savoir si je vais mourir ou non de mon cancer (enfin si j'ai bien compris...)
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