0X40

...Ces scientifiques, dirigés par Ronald Levy, ont en effet montré que l’injection de deux agents immunostimulants directement dans la tumeur permettait de cibler et de détruire les cellules cancéreuses. Ce traitement combiné provoque une réponse immunitaire et peut être facilement administré par injection.

Ce vaccin développé par les chercheurs est constitué de deux types d'agents immunostimulateurs sécuritaires. Le premier, un anticorps appelé anti-0X40, permet d’activer les cellules T CD4, des cellules auxiliaires communiquant avec les autres cellules immunitaires. Il active aussi les cellules "tueuses" CD8 qui libèrent des substances chimiques détruisant les cellules malignes. L’autre agent du vaccin est un court brin d’ADN synthétique qui permet aux cellules immunitaires de produire une protéine de surface appelée ligand TLR9. Cette protéine stimule à son tour la production d’anticorps « à mémoire », qui seront alors capables de reconnaître les cellules cancéreuses, si celles-ci réapparaissent plus tard.

Ces travaux reposent sur les propriétés des cellules immunitaires comme les cellules T, qui reconnaissent les protéines anormales souvent présentes dans les cellules cancéreuses et s'infiltrent pour attaquer la tumeur. Mais le cancer est retors et lorsqu’une tumeur se développe, elle met en œuvre des mécanismes variés de survie visant à leurrer le système immunitaire ou à l’affaiblir en supprimant l'activité des cellules T. L’approche des chercheurs de Stanford a donc consisté à réactiver les cellules T spécifiques au cancer en injectant de minuscules quantités de ces deux agents directement dans le site de la tumeur.

Les résultats ont été spectaculaires, puisque ce vaccin a non seulement éliminé 97 % des lymphomes des souris, mais a aussi éliminé les tumeurs malignes secondaires issues des tumeurs cancéreuses originelles. Mais il y a encore mieux : selon ces chercheurs, cette approche serait efficace contre plusieurs types de cancers car elle permet de contourner la nécessité d'identifier des cibles immunitaires spécifiques à une tumeur et ne nécessite pas d'activation complète du système immunitaire ou de personnalisation des cellules immunitaires d'un patient.

Désormais, les chercheurs souhaitent tester l’efficacité du traitement chez les humains présentant un type particulier de lymphome. Ils espèrent recruter au total 35 patients adultes pour composer deux groupes d’étude d’ici la fin de l’année. Le but de l'essai sera de déterminer la dose optimale du traitement et d'examiner les effets secondaires. Selon le Docteur Levy, « S’il s’avère efficace ce vaccin pourra prochainement servir de thérapie anticancéreuse rapide et efficace, sans soumettre les patients à une chimiothérapie ».

Immunotherapy is gathering momentum as a primary therapy for cancer patients. However, monotherapies have limited efficacy in improving outcomes and benefit only a subset of patients. Combination therapies targeting multiple pathways can augment an immune response to improve survival further. Here, we demonstrate that dual aOX40 (anti-CD134)/aCTLA-4 (anti–cytotoxic T-lymphocyte–associated protein 4) immunotherapy generated a potent antigen-specific CD8 T-cell response, enhancing expansion, effector function, and memory T-cell persistence. Importantly, OX40 and CTLA-4 expression on CD8 T cells was critical for promoting their maximal expansion following combination therapy. Animals treated with combination therapy and vaccination using anti–DEC-205 (dendritic and epithelial cells, 205 kDa)–HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) had significantly improved survival in a mammary carcinoma model. Vaccination with combination therapy uniquely restricted Th2-cytokine production by CD4 cells, relative to combination therapy alone, and enhanced IFNγ production by CD8 and CD4 cells. We observed an increase in MIP-1α (macrophage inflammatory protein-1α)/CCL3 [chemokine (C-C motif) ligand 3], MIP-1β/CCL4, RANTES (regulated on activation, normal T-cell expressed and excreted)/CCL5, and GM-CSF production by CD8 and CD4 T cells following treatment. Furthermore, this therapy was associated with extensive tumor destruction and T-cell infiltration into the tumor. Notably, in a spontaneous model of prostate adenocarcinoma, vaccination with combination therapy reversed anergy and enhanced the expansion and function of CD8 T cells recognizing a tumor-associated antigen. Collectively, these data demonstrate that the addition of a vaccine with combined aOX40/aCTLA-4 immunotherapy augmented antitumor CD8 T-cell function while limiting Th2 polarization in CD4 cells and improved overall survival.

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L'immunothérapie prend de l'ampleur en tant que thérapie primaire pour les patients atteints de cancer. Cependant, les monothérapies ont une efficacité limitée dans l'amélioration des résultats et ne bénéficient qu'à un sous-ensemble de patients.

Les thérapies combinées ciblant de multiples voies peuvent augmenter une réponse immunitaire pour améliorer la survie. Ici, nous démontrons que l'immunothérapie double aOX40 (anti-CD134) / aCTLA-4 (protéine 4 de lymphocytes T associés à l'anti-cytotoxiques) ont généré une réponse des cellules T CD8 efficace et spécifique d'un antigène, l'amélioration de l'expansion, la fonction effectrice et de la mémoire T et la persistance des cellules ß.

Surtout, l'expression de OX40 et de CTLA-4 sur les cellules T CD8 était essentielle pour promouvoir leur expansion maximale suivant la thérapie de combinaison. Les animaux traités avec la thérapie combinée et la vaccination utilisant des anticorps anti-DEC-205 (dendritiques et les cellules épithéliales, 205 kDa) -HER2 (récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2) ont significativement amélioré la survie dans un modèle de carcinome mammaire.

La vaccination avec la thérapie de combinaison a restreint de manière unique la production de cytokine Th2 par les cellules CD4, par rapport à la thérapie de combinaison seul, et le renforcement de la production de IFNy par les cellules CD8 et CD4. Nous avons observé une augmentation de la MIP-1α (macrophage protéine inflammatoire 1α) / CCL3 [chimiokine (CC motif) ligand 3], MIP-1β / CCL4, RANTES (régulé par activation, de T-cellule normale exprimée et excrétée) / CCL5, et la production de GM-CSF par les cellules T CD8 et CD4 après le traitement.

En outre, cette thérapie a été associée à la destruction de la tumeur étendue et l'infiltration des cellules T dans la tumeur. En particulier, dans un modèle spontané adénocarcinome de la , la vaccination avec la thérapie de combinaison inverse l'anergie et améliore l'expansion et la fonction des cellules T CD8 qui reconnaissent un antigène associé à une tumeur. Collectivement, ces données démontrent que l'addition d'un vaccin avec la fonction CD8 des lymphocytes T combinée avec l'immunothérapie antitumorale aOX40 / aCTLA-4  augmente tout en limitant la polarisation Th2 dans les cellules CD4 et l'amélioration de la survie globale.

Epacadostat en combinaison avec lambrolizumab démontre une activité clinique prometteuse dans de multiples cancers avancés

La Combinaison de l'inhibiteur de IDO1 plus l'antagoniste de PD-1 démontre des réponses et le contrôle des maladies dans un large éventail de types de tumeurs et est généralement bien toléré avec des taux faibles d'incidents indésirables.

3 novembre 2015 08:05 heure de l'Est


WILMINGTON, Del .-- (BUSINESS WIRE) - Incyte Corporation (Nasdaq: INCY) annonce la première présentation des résultats de l'évaluation de la phase epacadostat, étude de preuve de concept 1/2 en cours, d' inhibiteur IDO1 sélectif de Incyte, en combinaison avec lambrolizumab , une thérapie anti-PD-1.

L'évaluation des résultats de 19 patients pour l'efficacité et la sécurité pour 28 patients testés, indiquent un 79 pour cent (n = 15/19) de taux de contrôle des maladies (DCR) chez les patients évaluables atteints de cancers avancés. Des réponses ont été observées dans tous les types de tumeurs évalués. Dans le groupe de mélanome (n = 7), quatre des sept patients traités avec la combinaison de epacadostat et lambrolizumab eu une réponse objective, dont 2 réponses complètes (RC), avec un contrôle de la maladie démontré dans six des sept patients traités avec la combinaison.

 
Ces résultats seront publiés dans le Journal pour l'immunothérapie du cancer le 4 Novembre, 2015. les résultats, y compris d'étude mise à jour des données de sécurité sur 56 patients et des données d'efficacité chez 47 patients, inclus de 19 mélanome patients évaluables-seront présentés par Dr Tara Gangadhar comme une présentation orale de dernière minute (Abstract # 142), le vendredi 6 Novembre, 2015, à la Société pour l'immunothérapie du cancer (CTCI). Après la présentation, les données mises à jour seront disponibles sur www.incyte.com.

«Ces nouvelles données soulignent le potentiel de epacadostat pour traiter les formes avancées de cancer lorsqu'il est utilisé en combinaison avec une thérapie anti-PD-1," a déclaré Rich Levy, MD, chef de la direction du développement des médicaments Incyte. «Nous sommes impatients de poursuivre l'évaluation des avantages cliniques de la combinaison de epacadostat et lambrolizumab, tant au sein de l'étude de phase 3 de mélanome planifiée qui devrait débuter dans la première moitié de l'année prochaine, et dans d'autres programmes cliniques futurs."

About epacadostat (INCB24360)
Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) is an immunosuppressive enzyme that has been shown to induce regulatory T cell generation and activation, and allow tumors to escape immune surveillance. Epacadostat is an orally bioavailable small molecule inhibitor of IDO1 that has nanomolar potency in both biochemical and cellular assays and has demonstrated potent activity in enhancing T lymphocyte, dendritic cell and natural killer cell responses in vitro, with a high degree of selectivity. Epacadostat has shown proof-of-concept clinical data in patients with unresectable or metastatic melanoma in combination with the CTLA-4 inhibitor ipilimumab, and is currently in four proof-of-concept clinical trials with PD-1 and PD-L1 immune checkpoint inhibitors in a variety of cancer types.

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A propos de epacadostat (INCB24360) 2,3-dioxygénase Indoleamine 1 (IDO1) est une enzyme immunosuppresseur qui a été démontré comme induisant la génération de cellules T de régulation et leur activation, et comme permettant aux tumeurs d'échapper à la surveillance du système immunitaire. Epacadostat est un inhibiteur de petite molécule de IDO1 biodisponible par voie orale qui a une puissance dans les deux dosages biochimiques et cellulaires et a démontré une activité puissante dans le renforcement des lymphocytes T, des cellules dendritiques et des réponses de cellules tueuses naturelles in vitro, avec un degré élevé de sélectivité. L'Epacadostat a montré des données cliniques de preuve de concept chez les patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique, en association avec l'inhibiteur de CTLA-4ipilimumab, et est actuellement dans quatre essais cliniques de preuve de concept avec PD-1 et les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire PD-L1 dans une variété de types de cancers.

Recent studies have highlighted the therapeutic efficacy of immunotherapy, a class of cancer treatments that utilize the patient’s own immune system to destroy cancerous cells. Within a tumor the presence of a family of negative regulatory molecules, collectively known as “checkpoint inhibitors,” can inhibit T cell function to suppress anti-tumor immunity. Checkpoint inhibitors, such as CTLA-4 and PD-1, attenuate T cell proliferation and cytokine production. Targeted blockade of CTLA-4 or PD-1 with antagonist monoclonal antibodies (mAbs) releases the “brakes” on T cells to boost anti-tumor immunity. Generating optimal “killer” CD8 T cell responses also requires T cell receptor activation plus co-stimulation, which can be provided through ligation of tumor necrosis factor receptor family members, including OX40 (CD134) and 4-1BB (CD137). OX40 is of particular interest as treatment with an activating (agonist) anti-OX40 mAb augments T cell differentiation and cytolytic function leading to enhanced anti-tumor immunity against a variety of tumors. When used as single agents, these drugs can induce potent clinical and immunologic responses in patients with metastatic disease. However, each of these agents only benefits a subset of patients, highlighting the critical need for more effective combinatorial therapeutic strategies. In this review, we will discuss our current understanding of the cellular and molecular mechanisms by which OX40 agonists synergize with checkpoint inhibitor blockade to augment T cell-mediated anti-tumor immunity and the potential opportunities for clinical translation of combinatorial immunotherapeutic strategies.

Immunotherapy has become a major focus of anti-cancer therapy regimens and for good reason: when it works, patients can have long-lasting anti-tumor immune responses that not only eradicate primary tumors but metastatic lesions as well. Recently, investigators have focused on harnessing the power of checkpoint inhibitors, such as CTLA-4 and PD-1, to release the “brakes” on an anti-tumor T cell response through antibody-mediated antagonism of these receptors. However, checkpoint inhibition alone is not sufficient to promote tumor regression in a majority of patients. Generating a robust therapeutic immune response requires not only releasing the “brakes” but also stepping on the “gas.” T cell co-stimulation through receptors, like OX40 or 4-1BB, provides a potent “go” signal that actively promotes the expansion and proliferation of killer CD8 and helper CD4 T cells. Here, we discuss recent advances in the field of OX40 immunotherapy and the promise of triple combination therapy in the (not so distant) future.

OX40 (CD134; TNFRSF4) is a member of the TNFR super-family and was originally characterized as a receptor that was primarily expressed by rat CD4 T cells from the thymus and lymph nodes following stimulation with concanavalin A (1). Subsequent research demonstrated that in both mice and humans, OX40 is expressed by CD4 and CD8 T cells during antigen-specific priming (2–5). OX40 expression is induced following TCR/CD3 cross-linking, and by the presence of inflammatory cytokines, including IL-1, IL-2, and TNF-α. The expression of OX40 following antigen encounter is largely transient for both CD4 and CD8 T cells (24–72 h), with the duration of OX40 expression by CD8 T cells reported to be shorter than for CD4 T cells (6). In the absence of activating signals, relatively few mature T cell subsets have been shown to express OX40 at biologically relevant levels (7). However, the constitutive expression of OX40 by follicular helper CD4 T cells (Tfh) has been described in both mice and humans (8–11). Within germinal centers, the CD4+/CXCR5+/CCR7−subpopulation of Tfh cells have been shown to have the highest level of OX40 expression and are thought to be important regulators of antibody production (12–14). In mice, OX40 is also constitutively expressed on FoxP3+ regulatory T cells (Treg cells), in contrast to human Treg cells where its expression is inducible (7). In contrast, antigen-specific activation can induce OX40 expression by numerous subsets of differentiated CD4 and CD8 T cells. In a murine model system (OT-II), Th1 and Th17 cells were both capable of a similarly robust induction of OX40 in response to peptide-activation (15). In humans, a substantial proportion of tumor-infiltrating CD4 T cells express OX40, presumably due to recognition of tumor antigens, and the frequency of OX40+ CD4 T cells may be prognostic for patient outcomes (16, 17). Similarly, activated peripheral CD8 T cells have also been shown to express OX40 in mice and humans (18, 19).

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Des études récentes ont mis en évidence l'efficacité thérapeutique de l'immunothérapie, une classe de traitements contre le cancer qui utilisent le propre système immunitaire du patient pour détruire les cellules cancéreuses.

Au sein d'une tumeur, la présence d'une famille de molécules régulatrices négatives, communément appelés «inhibiteurs de point de contrôle», peut inhiber la fonction des cellules T pour supprimer l'immunité anti-tumorale. Les inhibiteurs de point de contrôle, tels que CTLA-4 et PD-1, atténuent la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines.

Le blocage ciblée de CTLA-4 ou de PD-1 avec des anticorps monoclonaux antagonistes (mAbs) libère les «freins» sur les cellules T pour stimuler l'immunité anti-tumorale. Générer des réponses optimales de lymphocytes T CD8 "killer" nécessite également l'activation du récepteur des cellules T ainsi qu'une co-stimulation, qui peut être fourni par des membres de la famille du récepteur du facteur de nécrose tumorale, y compris OX40 (CD134) et 4-1BB (CD137).

OX40 est d'un intérêt particulier en tant que traitement par un activateur (agoniste) le mAb anti-OX40 augmente la différenciation des cellules T et la fonction cytolytique conduit à une meilleure immunité anti-tumorale contre une variété de tumeurs.

Lorsqu'ils sont utilisés comme agents uniques, ces médicaments peuvent induire des réponses cliniques et immunologiques puissants chez les patients atteints de la maladie métastatique. Cependant, chacun de ces agents ne profite qu'à un sous-ensemble de patients, soulignant la nécessité critique pour des stratégies thérapeutiques combinatoires plus efficaces. Dans cette revue, nous allons discuter de notre compréhension actuelle des mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels les agonistes OX40 entre en synergie avec un inhibiteur de checkpoint pour augmenter l'immunité anti-tumorale T à médiation cellulaire et les possibilités pour l'application clinique des stratégies immunothérapeutiques combinatoires.

L'immunothérapie est devenue en point de mire des plans thérapeutiques et pour une bonne raison: quand elle fonctionne, les patients peuvent avoir des réponses immunitaires anti-tumorales de longue durée qui non seulement éradique les tumeurs primaires, mais les lésions métastatiques aussi.

Récemment, des chercheurs se sont concentrés sur l'exploitation de la puissance des inhibiteurs de point de contrôle, tels que CTLA-4 et PD-1, pour relâcher les freins d'une réponse des cellules T anti-tumorales par médiée par des anticorps antagonistes de ces récepteurs.

Cependant, l'inhibition de point de contrôle à elle seule ne suffit pas pour promouvoir la régression de la tumeur chez une majorité de patients. Générer une réponse immunitaire thérapeutique robuste exige non seulement la libération des «freins», mais aussi une pesée sur le «gaz." La co-stimulation des cellules  par des récepteurs, comme OX40 ou 4-1BB, fournit un puissant signal "Go" qui promeut activement l'expansion et la prolifération des cellules tueuses CD8 et helper T CD4. Ici, nous discutons des progrès récents dans le domaine de l'immunothérapie OX40 et la promesse d'une trithérapie dans un avenir (pas si lointain).

OX40 (CD134; TNFRSF4) est un membre de la super-famille des TNFR et a été initialement caractérisé comme un récepteur qui a été principalement exprimé par les cellules du rat CD4 Y à partir des ganglions lymphatiques et du thymus après stimulation avec de la concanavaline A. Des recherches ultérieures ont démontré que chez les souris et les humains, OX40 est exprimée par les cellules CD4 et CD8 T pendant l'amorçage spécifique de l'antigène.

L'expression de OX40 est induite suivant la réticulation de TCR / CD3, par la présence de cytokines inflammatoires, y compris IL-1, IL-2, et TNF-α. L'expression OX40 suivant la rencontre de l'antigène est largement au travers à la fois de CD4 T et de CD8 T, avec la durée d'expression OX40 par les cellules  CD8 T signalés pour être plus courte que pour les cellules CD4 T.

En l'absence de signaux d'activation, relativement peu de sous-ensemble de cellules T matures ont été montrés comme pouvant exprimer OX40 à des niveaux biologiquement pertinents. Toutefois, l'expression constitutive de OX40 par les cellules CD4 T folliculaire aidantes (FOH) a été décrite chez les souris et les humains. Dans les centres germinaux, les sous-population de cellules TFH CD4 + / CXCR5 + / CCR7- ont été désignés pour avoir le plus haut niveau d'expression OX40 et sont censés pouvoir être des régulatrices importantes de la production d'anticorps.

Chez la souris, OX40 est également exprimé de manière constitutive sur FoxP3, les cellules T régulatrices (cellules Treg), contrairement aux cellules Treg humaines où son expression est inductible. En revanche, l'activation spécifique d'un antigène peut induire l'expression de nombreux OX40 sous-ensembles de cellules T CD4 et CD8 différenciées. Dans un système de modèle murin, les cellules Th1 et Th17 étaient à la fois capables d'une induction robuste de la même façon de OX40 en réponse au peptide d'activation. Chez l'homme, une proportion substantielle de cellules infiltrant les tumeurs expriment CD4 T OX40, probablement en raison de la reconnaissance d'antigènes tumoraux, et la fréquence des cellules CD4 T + OX40 peut être pronostique pour les résultats des patients. De la même façon, ont également été montré que les cellules périphériques activés CD8 T expriment OX40 chez humain et chez la souris.

(Oct. 24, 2012) — Cancers arise in the body all the time. Most are nipped in the bud by the immune response, not least by its T cells, which detect telltale molecular markers -- or antigens -- on cancer cells and destroy them before they grow into tumors. Cancer cells, for their part, evolve constantly to evade such assassination. Those that succeed become full-blown malignancies. Yet, given the right sort of help, the immune system can destroy even these entrenched tumors.

Les cancers surviennent dans le corps tout le temps. La plupart sont étouffées dans l'œuf par la réponse immunitaire, notamment par ses cellules T, qui détectent des marqueurs moléculaires révélateurs - ou des antigènes - sur les cellules cancéreuses et les détruisent avant qu'ils ne deviennent des tumeurs. Les cellules cancéreuses, pour leur part, évoluent sans cesse pour échapper à l'assassinat. Celles qui réussissent deviennent de véritables tumeurs malignes. Cependant, donner le bon type d'aide, et le système immunitaire pourraient détruire même ces tumeurs ancrées.

In the October 22nd issue of the Journal of Experimental Medicine, researchers led by Jedd Wolchok, MD, PhD, of the Ludwig Center for Cancer Immunotherapy at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) in New York describe one way in which that might be achieved. The paper relates how the cancer drug cyclophosphamide (CTX) and OX86 -- an antibody that activates a molecule named OX40 on T cells -- were combined with a cutting-edge therapy known as adoptive T cell transfer to eradicate advanced melanoma tumors in mice.

Dans le 22e numéro du Journal of Experimental Medicine, des chercheurs, dirigés par Jedd Wolchok, décrivent un moyen par lequel ce but pourrait être atteint. Le document concerne la façon dont les médicaments contre le cancer, la cyclophosphamide (CTX) et le OX86 - un anticorps qui active une molécule nommée OX40 sur les cellules T - ont été combiné avec une thérapie de pointe appelée transfert adoptif de cellules T pour éradiquer les tumeurs du mélanome avancé chez la souris.

Wolchok and his colleagues had previously shown that CTX and OX86 treatment caused the regression of such tumors. Now they wanted to see if adding T cell transfer to the mix would further improve outcomes. T cell transfer is an investigative immunotherapy in which T cells that target tumors are isolated from patients, manipulated, expanded and then transfused back into those patients.

Wolchok et ses collègues avaient déjà montré que le traitement CTX et OX86 causait la régression de ces tumeurs. Maintenant, ils ont voulu voir si l'ajout de transfert de cellules T à la combinaison permettrait d'améliorer encore les résultats. Le transfert de cellules T est une immunothérapie expérimentale dans laquelle les cellules T qui ciblent les tumeurs sont isolées à partir de patients, manipulées, multipliées et puis transfusées nouveau dans ces patients.

A variety of T cells are of relevance to this approach. One is the CD8+ T cell, which can directly kill diseased and cancerous cells. Another is the CD4+ T cell, whose general role is to orchestrate the immune assault. It comes in several varieties -- examples are the T helper 1 (Th1) and T helper 2 (Th2) -- each of which elicits a distinct sort of immune response. And then there is the regulatory T cell, which keeps a lid on the last two responses.

Une variété de cellules T présentent un intérêt pour cette approche. L'une est la lymphocyte T CD8 +, qui peut tuer directement les cellules malades et cancéreuses. Un autre est la cellule T CD4 +, dont le rôle est générale pour orchestrer l'attaque immunitaire. Elle est disponible en plusieurs variétés - les exemples sont le T helper 1 (Th1) et T helper 2 (Th2) - chacun d'entre eux provoque une sorte distincte de la réponse immunitaire. Et puis, il y a le lymphocyte T régulateur, qui maintient un couvercle sur les deux dernières réponses.

The activation of OX40 on T cells has varying effects. "When OX40 is activated on regulatory T cells in the tumor, they get so stimulated that they actually die," explains Wolchok. Other CD4+ T cells, on the other hand, step up the immune attack following OX40 activation.

To harness that phenomenon, Wolchok's team transplanted melanoma tumors into mice and allowed them to grow until they got to be about as advanced as permitted. They then gave the mice CTX and OX86, waited a day and transfused them with T helper cells engineered to target a tumor antigen known as Trp1.

The results were as surprising as they were swift: tumors expressing the Trp1 antigen didn't just get smaller. They were eradicated. What's more, the combination therapy also destroyed tumors composed of a mix of cells that display the Trp1 antigen and those that do not. This is significant because most human tumors are built from such mixed populations of cells.

Les résultats ont été surprenants car ils n'ont pas tardé: les tumeurs exprimant l'antigène TRP1 ne sont pas seulement devenues plus petites. Elles ont été éradiquées. De plus, le traitement combiné a également détruit les tumeurs composées d'un mélange de cellules qui affichent l'antigène TRP1 et celles qui n'en ont pas. Ceci est important car la plupart des tumeurs humaines sont construites à partir de ces populations mixtes de cellules.

"These T cells are so exquisitely tuned," says Wolchok, "that they induce collateral damage to cells in the tumor that don't even express the targeted antigen."

"Ces cellules T sont si parfaitement ajustées», explique Wolchok, "qu'elles induisent des dommages collatéraux aux cellules de la tumeur qui n'expriment même plus l'antigène ciblé."

Wolchok and his colleagues discovered that OX40 activation dramatically altered the transfused T helper cells. They remained CD4+ T cells, yet became capable of destroying cancer cells themselves. Further, they took on traits common to long-lived memory cells, which ensure that any future tumors expressing the targeted antigen are quickly destroyed. Finally, these entirely novel T cells also had qualities of both Th1 and Th2 subtypes of T helper cells. This might explain how they induced an anti-tumor response vigorous enough to kill tumor cells that did not even bear the antigen they were targeting.

"This is not just of academic interest," says Wolchok, pointing out that most T cell transfer studies have so far focused on CD8+ T cells. "If these killer-memory CD4+ T cells are the ones that are really important to tumor killing then they are the ones we should be trying to transfer."

Further, combining other immunotherapies with OX40-stimulation could by itself boost T cell activity against tumors to significant effect. "Ideally," says Wolchok, "if one could make the endogenous immune response sufficiently robust, you might not need to do the adoptive transfer." That idea could soon be put to the test. Ludwig and the Cancer Research Institute signed an agreement with MedImmune, the global biologics arm of AstraZeneca, that will enable the examination of the clinical effects of an OX40-activating antibody as well as two other antibodies that disrupt the suppression of immune responses by tumors.

The new findings on how OX40 activation affects T helper cells will doubtless inform those studies.

À Portland en Orégon, les chercheurs du centre de cancer Providence sont sur le point de faire l'histoire avec l'anticorps OX40, une nouvelle thérapie qui sera comme un tremblement de terre. Après 5 ans de recherches scientifiques, de tests et de préparations, les chercheurs les chercheurs ont débuté le premier test humain de cette nouvelle thérapie qui pourra non seulement détruire les tumeurs mais aussi empêcher qu'elles reviennent.

Selon le centre Providence, les patients et leurs familles ont suivi les progrès de la recherche sur le 0X40 avec beaucoup d'espoirs depuis que le docteur Andrew Weinberg, chef de laboratoire de l'immunologie du Centre Franz, qui a le premier découvert le pouvoir de 0X40 voici près d'une décennie. Le docteur Weinberg a appris que 0x40, une protéine trouvée sur la surface de quelques cellule blanches du sang aide le système immunitaire à détruire les tumeurs. La découverte pourrait avoir des implications partout dans le monde dans le traitement du cancer.


"Il y a plusieurs choses spéciales au sujet de ces recherches" dit le docteur Curti, directeur de la recherche oncologique au centre Providence. "Ça va être le premier essai ou les patients recoivent cet anticorps. C'est aussi une stratégie unique pour renforcer le système immunitaire. La science derrière ces essais est très forte et nouvelle.                                                                    

Parce que le gouvernement ne donne pas beaucoup, cette recherche est faite à partir de dons privés pour 1 million de dollars.