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 Désactiver le gène MYC

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MessageSujet: Re: Désactiver le gène MYC   Mer 1 Fév 2017 - 20:55

MYC is a regulator gene. It controls the expression of other genes and codes transcription factors or proteins involved in many fundamental cellular processes. It's also among the most frequently altered genes found in cancer, making it a profoundly attractive target for cancer therapies.

But MYC has proved very complicated and an elusive therapeutic target. In a new paper published this week in PNAS, researchers at the University of California San Diego School of Medicine and Moores Cancer Center, in collaboration with colleagues at Rady Children's Hospital-San Diego, the University of Colorado School of Medicine and SignalRx, a San Diego-based biopharmaceutical company, describe a potential new class of anti-cancer drugs that inhibit two or more molecular targets at once, maximizing therapeutic efficiency and safety.

"Most anti-cancer drugs have a single target. They try to do one thing, such as block a single receptor or signaling pathway," said study co-senior author Donald L. Durden, MD, PhD, professor in the Department of Pediatrics at UC San Diego School of Medicine and associate director for pediatric oncology at Moores Cancer Center at UC San Diego Health. "This paper is proof-of-concept of a completely different mode of drug discovery clearly separated from the standard practice of one drug, one target."

Specifically, Durden and colleagues engineered a small molecule called SF2523 in silico, using molecular modeling crystal structure and nuclear magnetic resonance imaging, to simultaneously disrupt two key MYC-mediating factors that promote cancer cell growth. Those two factors are PI3K, an enzyme, and BRD4, a protein.

In cell and mouse models, they found SF2523 concomitantly inhibited PI3K and BRD4, blocking MYC activation and expression and markedly inhibiting cancer growth and metastasis, with improved efficacy and less toxicity to the host.

"This is a 'first in class' approach to achieve a maximum inhibition of MYC in the treatment of the multitude of cancers known to be driven by the MYC oncogene," said Durden. "These findings suggest that dual-activity inhibitors are a highly promising lead compound for developing new anticancer therapeutics."


MYC est un gène régulateur. Il contrôle l'expression d'autres gènes et code les facteurs de transcription ou les protéines impliqués dans de nombreux processus cellulaires fondamentaux. C'est aussi l'un des gènes les plus fréquemment altérés dans le cancer, ce qui en fait une cible très attrayante pour les traitements contre le cancer.

Mais MYC s'est avéré très compliqué et une cible thérapeutique insaisissable. Dans un nouveau journal publié cette semaine dans PNAS, des chercheurs de l'Université de Californie San Diego School of Medicine et Moores Cancer Center, en collaboration avec des collègues à Rady Children's Hospital-San Diego, l'Université du Colorado School of Medicine et SignalRx, un San Diego, une société biopharmaceutique, décrivent une nouvelle classe potentielle de médicaments anticancéreux qui inhibent simultanément deux ou plusieurs cibles moléculaires, ce qui maximise l'efficacité thérapeutique et la sécurité.

«La plupart des médicaments anticancéreux ont une cible unique: ils tentent de faire une chose, comme bloquer un seul récepteur ou une voie de signalisation», a déclaré l'auteur de l'étude, Donald L. Durden, MD, PhD, professeur au Département de pédiatrie À l'UC San Diego School of Medicine et directeur associé pour l'oncologie pédiatrique au Moores Cancer Center à UC San Diego Health. «Ce document est la preuve de concept d'un tout autre mode de découverte de médicaments clairement séparés de la pratique courante : un médicament, une cible».

Plus précisément, Durden et ses collègues ont conçu une petite molécule appelée SF2523 in silico, en utilisant la modélisation moléculaire de la structure cristalline et l'imagerie par résonance magnétique nucléaire, pour perturber simultanément deux facteurs clés de la médiation de MYC qui favorisent la croissance des cellules cancéreuses. Ces deux facteurs sont PI3K, une enzyme, et BRD4, une protéine.

Dans les modèles de cellules et de souris, ils ont trouvé que SF2523 a concomitamment inhibé PI3K et BRD4, bloquant l'activation et l'expression de MYC et inhibant de façon marquée la croissance du cancer et des métastases, avec une efficacité améliorée et moins de toxicité pour l'hôte.

«Il s'agit d'une approche« première en classe »pour atteindre une inhibition maximale de MYC dans le traitement de la multitude de cancers connus pour être entraînés par l'oncogène MYC», a déclaré Durden. "Ces résultats suggèrent que les inhibiteurs de la double activité sont des molécules hautement prometteuses pour le développement de nouvelles thérapies anticancéreuses."

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MessageSujet: Re: Désactiver le gène MYC   Dim 7 Aoû 2016 - 9:19

Why do healthy cells become malignant and proliferate uncontrollably? Scientists of the University of Würzburg have investigated the role of a special protein in this process and settled and old controversy.

The transcription factor Myc has two faces: On the one hand, the protein is indispensable for cell growth and division. On the other hand, it is prevalent in virtually all cancer cells -- however in a much higher concentration. So it is obvious to suspect Myc of playing a key role when cells turn cancerous. However, there have been conflicting theories as to how this process takes place in detail.

Study at the Biocenter

A new study conducted by Würzburg scientists now presents what's going on inside cells in a new light. According to the study, high levels of the Myc proteins are the prerequisite for tumour genesis. The study was conceived at the Department of Biochemistry and Molecular Biology (Chair: Prof. Dr. Martin Eilers) of the University of Würzburg; junior team leader Dr. Elmar Wolf is in charge of the study.

"We studied cells that have both a very low level of Myc and are well understood in terms of molecular biology," says Elmar Wolf. The scientists gradually increased the Myc level in these cells and subsequently investigated the consequences. They then validated their findings in real tumours.

The concentration regulates the function

"According to previous doctrine, the transcription factor Myc activates a number of genes which are responsible for cell growth and division," Wolf explains. As in the intestine for example: The cells of the intestinal mucosa have a very short life-span due to the harsh conditions prevailing there. Therefore, the cells of the intestinal epithelium are continuously renewed about once a week -- which is a straightforward process when Myc levels are normal. But when excessive amounts of Myc are produced in a cell, these genes are also much more active, transforming the cell into a tumour cell -- so the previous notion. A view not shared by Elmar Wolf: "In reality, the processes are much more complex."

Actually, Myc not only regulates the expression of known genes in tumour cells. Wolf and his team were able to demonstrate that the protein binds to other genes as its level increases and enhances their transcription. "In normal concentrations, Myc binds to certain genes with a high affinity. As the concentration rises, however, it also regulates genes with a low affinity," Wolf explains the principle. Depending on the concentration, the scientists found different gene regulation patterns that each trigger different processes.

Major contribution to tumour growth

"High affinity": This includes genes that control cell growth and division. "Low affinity": These are genes regulated by Myc that control processes which promote other aspects of tumour growth. "For example, the tumour must be supplied with nutrients in order to grow. To do so, it needs blood vessels," Wolf explains. And Myc only binds to the genes responsible for creating new blood vessels once it has reached a high level in the tumour cell.

Migration is another example of such a process Myc triggers by activating low-affinity genes. It enables tumour cells to migrate to other parts of the body and create metastases.

New target for tumour therapy

The observation that Myc has a different impact in healthy persons (regulating the expression of genes with a "high affinity") and in tumours (regulating the expression of genes with a "low affinity") opens up new fascinating possibilities in tumour therapy according to the scientists: "If there was a drug to inhibit the function of Myc, our study suggests that there should be a dose that would curb the tumour-promoting properties of Myc while preserving important functions of Myc for the healthy tissue," says Elmar Wolf.

Unlike standard chemotherapy drugs that target rapidly dividing cells, as are found in the intestinal mucosa, such a therapeutic approach would drastically reduce the side effects of treatment. At present, however, no such drugs are available to inhibit the function of Myc. But international researchers are working feverishly to achieve this goal.


Pourquoi les cellules saines deviennent malignes et prolifèrent de manière incontrôlable? Les scientifiques de l'Université de Würzburg ont étudié le rôle d'une protéine particulière dans ce processus et ont repris une vieille controverse.

Le facteur de transcription Myc comporte deux faces: d'une part, la protéine est indispensable pour la croissance et la division cellulaire. D'autre part, elle est très répandue dans la quasi-totalité des cellules cancéreuses - mais à une concentration beaucoup plus élevée. Cela suffit pour soupçonner Myc de jouer un rôle clé lorsque les cellules deviennent cancéreuses. Cependant, il y a eu des théories contradictoires quant à la façon dont ce processus se déroule en détail.

Etudier au Biocenter

Une nouvelle étude menée par des scientifiques de Würzburg présente maintenant ce qui se passe à l'intérieur des cellules sous  une nouvelle lumière. Selon l'étude, des niveaux élevés de protéines Myc sont la condition préalable de la genèse de la tumeur. L'étude a été conçue au Département de biochimie et de biologie moléculaire (Président: Prof. Dr. Martin Eilers) de l'Université de Würzburg; où le chef de l'équipe junior est Dr. Elmar Wolf qui est en charge de l'étude.

«Nous avons étudié les cellules qui ont à la fois un niveau de Myc très bas et qui sont bien comprises en termes de biologie moléculaire», explique Elmar Wolf. Les scientifiques ont progressivement augmenté le niveau Myc dans ces cellules et par la suite étudié les conséquences. Ils ont ensuite validé leurs résultats dans les tumeurs réelles.

La concentration régule la fonction

"Selon la doctrine précédente, le facteur de transcription Myc active un certain nombre de gènes qui sont responsables de la croissance et la division cellulaire», explique Wolf. Comme dans l'intestin par exemple: Les cellules de la muqueuse intestinale ont une durée de vie très courte en raison des conditions difficiles qui y règnent. Par conséquent, les cellules de l'épithélium intestinal sont continuellement renouvelés une fois par semaine - ce qui est un processus simple lorsque les niveaux Myc sont normaux. Mais lorsque des quantités excessives de Myc sont produites dans une cellule, ces gènes sont également beaucoup plus actifs,  transformant la cellule en une cellule tumorale, - en accord avec la notion précédente. Une vue qui n'est pas partagé par Elmar Wolf: «En réalité, les processus sont beaucoup plus complexes."

En fait, non seulement Myc régule l'expression des gènes connus dans les cellules tumorales mais Wolf et son équipe ont été en mesure de démontrer que la protéine se lie à d'autres gènes alors que son niveau augmente et qu'il renforce leurs transcriptions. "Pour des concentrations normales, Myc se lie à certains gènes avec une affinité élevée. Lorsque la concentration augmente, cependant, il régule également les gènes ayant une faible affinité», explique Wolf. En fonction de la concentration, les scientifiques ont trouvé différents modèles de régulation des gènes qui déclenchent chacune un processus différents.

Contribution majeure à la croissance de la tumeur

"L'affinité élevée": Cela comprend les gènes qui contrôlent la croissance et la division cellulaire. «La faible affinité»: Ce sont des gènes régulés par Myc qui contrôlent les processus qui favorisent d'autres aspects de la croissance tumorale. "Par exemple, la tumeur doit être alimenté en nutriments pour croître. Pour ce faire, il a besoin de vaisseaux sanguins," explique Wolf. Et Myc se lie uniquement aux gènes responsables de la création de nouveaux vaisseaux sanguins une fois qu'il a atteint un niveau élevé dans la cellule tumorale.

La migration est un autre exemple d'un tel processus Myc déclenche en activant des gènes de faible affinité. Elle permet aux cellules tumorales de migrer vers d'autres parties du corps et de créer des métastases.

Nouvelle cible pour le traitement des tumeurs

L'observation que Myc a un impact différent chez les personnes en bonne santé (régulation de l'expression des gènes avec une "forte affinité") et pourt les personnes qui portent des tumeurs (régulation de l'expression des gènes avec une «faible affinité»), cela ouvre de nouvelles possibilités fascinantes dans le traitement de la tumeur selon la les scientifiques: «S'il y avait un médicament pour inhiber la fonction de Myc, notre étude suggère qu'il devrait y avoir une dose qui freinerait les propriétés favorisant les tumeurs de Myc tout en préservant les fonctions importantes de Myc pour les tissus sains», explique Elmar Wolf .

Contrairement aux médicaments de chimiothérapie standard qui ciblent les cellules qui se divisent rapidement, comme on en trouve dans la muqueuse intestinale, une telle approche thérapeutique pourrait réduire considérablement les effets secondaires du traitement. À l'heure actuelle, cependant, aucun de ces médicaments n'est disponible pour inhiber une fonction de Myc. Mais les chercheurs internationaux travaillent fiévreusement pour atteindre cet objectif.

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MessageSujet: Re: Désactiver le gène MYC   Jeu 7 Jan 2016 - 17:10

The MYC oncogene intervenes in many types of cancer, some of which are very aggressive; researchers suspect that controlling its activity could open avenues to new treatments. However, MYC is an especially complex oncogene that has resisted therapeutic manipulation to date. Researchers of the Spanish National Cancer Research Centre (CNIO) have now managed to identify a protein that is essential for MYC to cause cancer in mouse models, and they believe that it could be a new target for future anti-cancer drugs. The paper, which has been published today in Nature Communications, uses genome wide data analysis techniques to study the behaviour of MYC in networks that consist of hundreds of genes.

MYC is one of the main proteins that regulate gene expression in cells. Most of these proteins act on less than 1 per cent of the genes in the genome, but MYC regulates between 2,000 and 3,000 genes, which accounts for up to 15% of the genes in the entire genome. Consequently, MYC intervenes in a plethora of cellular functions: cellular growth, proliferation, differentiation and apoptosis.

As mentioned by Paco Real, head of the CNIO's Epithelial Carcinogenesis Group, and one of the authors of the paper, "MYC is really a general controller of cell activity; it is one of the few genes that, if eliminated, makes cells unviable."

We know that, when it is deregulated, MYC promotes the formation of multiple types of cancer -- pancreas, ovary, colon, lymphomas, among others --. The MYC gene is altered in more than half of human cancers, and it is often associated with very aggressive tumours.

That is the reason why many groups have long sought to target MYC, with the idea that inhibiting it would constitute a new way of fighting cancer. However, the complicated manner in which it operates makes this oncogene a difficult target.

The CNIO's Epithelial Carcinogenesis Group resorted to genome wide data analysis strategy. Working with cells cultured in vitro and bioinformatic tools, they managed to identify a gene, called BPTF, as a potentially important gene in cancer.

Cells do not grow when BPTF becomes inactive

The researchers also detected mutations in BPTF in bladder cancer, and subsequently showed that when BPTF is made inactive, cells are unable to grow. This suggested a function related with MYC.

As Real explained, "we saw that when we perturbed the function of BPTF, this affected many genes that are known to depend on MYC; this led us to think that MYC needs BPTF for its biological functions."

Indeed, in a mouse model of pancreatic cancer dependent on MYC, Real's Group, in collaboration with the CNIO's Molecular Cytogenetics Unit headed by Juan Cruz Cigudosa, showed that inhibiting the action of BPTF reduces the aggressiveness of the tumours.

BPTF, therefore, appears as an important link in the chain of molecular events that allow MYC to function. The study showed that by blocking BPTF, tumour cells do not proliferate or their proliferation is reduced; therefore, the authors considered that this gene could be a new target to treat many types of cancer.

"We propose that a valuable approach to treating MYC-dependent tumours is to use small molecules that disrupt the interaction between MYC and BPTF," according to Laia Richart, first author of the study, and to the rest of the authors in Nature Communications.

Looking for the 'Achilles Heel' in a sea of data

The strategy followed by the researchers requires collecting a huge amount of data (fishing expedition), of which only a fraction will be relevant. The ultimate goal of this type of approach is to identify, among the thousands of cellular errors that occur when a tumour develops, those that represent an Achilles heel for cancer cells.

"Sometimes you don't know whether you have caught a boot or a trout," says Real. Elucidating this -- finding the relevant information among a jumble of data that are difficult to interpret -- requires mass analysis tools, "intuition based on experience," and well-conducted experiments. This is an "absolutely necessary" strategy in current research projects, although it poses a real challenge for the researchers: "For several years, we were not sure about the relevance of BPTF in human cancer."

The results that are now being published in Nature Communications have required about seven years of work. The study has been co-directed by Paco Real and Víctor J. Sánchez-Arévalo, who also belongs to CNIO's Epithelial Carcinogenesis Group.


L'oncogène MYC intervient dans de nombreux types de cancer, dont certains sont très agressifs; les chercheurs soupçonnent que le contrôle de son activité pourrait ouvrir des pistes pour de nouveaux traitements. Cependant, MYC est un oncogène particulièrement complexe qui a résisté à la manipulation thérapeutique à ce jour. Les chercheurs du Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO) ont réussi à identifier une protéine qui est essentielle pour MYC pour causer le cancer chez des modèles de souris, et ils croient que cela pourrait être une nouvelle cible pour de futurs médicaments anti-cancer. Le document, qui a été publié aujourd'hui dans la revue Nature Communications, utilise des techniques d'analyse de données génome larges pour étudier le comportement du MYC dans les réseaux qui se composent de centaines de gènes.

MYC est l'une des principales protéines qui régulent l'expression des gènes dans les cellules. La plupart de ces protéines agissent sur moins de 1 pour cent des gènes dans le génome, mais MYC régule entre 2.000 et 3.000 gènes, ce qui représente jusqu'à 15% des gènes dans le génome entier. Par conséquent, MYC intervient dans une grande variété de fonctions cellulaires: la croissance cellulaire, la prolifération, la différenciation et l'apoptose.

Comme mentionné par Paco Real, l'un des auteurs de l'article, "MYC est vraiment un contrôleur général de l'activité de la cellule, il est l'un des quelques gènes qui, si éliminé, rend les cellules non viables. "
Nous savons que, quand il est déréglementé, MYC favorise la formation de plusieurs types de cancer du , de l' -, du , les lymphomes, entre autres -. Le gène MYC est modifiée en plus de la moitié des cancers humains, et elle est souvent associée à des tumeurs très agressives.

Voilà la raison pour laquelle de nombreux groupes ont longtemps cherché à cibler MYC, avec l'idée que l'inhibition de celui-ci constituerait une nouvelle façon de lutte contre le cancer. Cependant, la manière complexe dans lequel il fonctionne fait de cet oncogène une cible difficile.

Le Groupe du CNIO ayant recours à des analyses de données, en Travaillant avec des cellules cultivées in vitro et des outils de bioinformatiques, a réussi à identifier un gène, appelé BPTF, comme un gène potentiellement important dans le cancer.

Les cellules ne se développent pas lorsque BPTF devient inactif

Les chercheurs ont également détecté des mutations dans BPTF dans le cancer de la , et par la suite ont montré que lorsque BPTF est rendu inactif, les cellules sont incapables de croître. Cela suggère une fonction liée avec MYC.

Comme l'a expliqué Real : "nous avons vu que lorsque nous avons perturbé le fonctionnement des BPTF, cela a affecté de nombreux gènes qui sont connus pour dépendre de MYC, ce qui nous conduit à penser que MYC a besoin de BPTF pour ses fonctions biologiques."

En effet, dans un modèle murin de cancer du Le groupe de Real, en collaboration avec l'Unité de cytogénétique moléculaire du CNIO dirigé par Juan Cruz Cigudosa, a montré que l'inhibition de l'action de BPTF réduit l'agressivité des tumeurs.

BPTF, donc, apparaît comme un maillon important dans la chaîne d'événements moléculaires qui permettent à MYC de fonctionner. L'étude a montré qu'en bloquant BPTF, les cellules tumorales ne prolifèrent pas ou leur prolifération est réduite; par conséquent, les auteurs considèrent que ce gène pourrait être une nouvelle cible pour traiter de nombreux types de cancer.

«Nous proposons qu'une approche précieuse pour le traitement des tumeurs MYC-dépendantes est d'utiliser de petites molécules qui perturbent l'interaction entre MYC et BPTF", selon Laia Richart, premier auteur de l'étude, et le reste des auteurs dans Nature Communications.

Vous recherchez le «talon d'Achille dans une mer de données

La stratégie suivie par les chercheurs nécessite la collecte d'une énorme quantité de données, dont seule une fraction sera pertinente. Le but ultime de ce type d'approche est d'identifier, parmi les milliers d'erreurs cellulaires qui se produisent quand une tumeur se développe, celles qui représentent un talon d'Achille des cellules cancéreuses.

"Parfois, vous ne savez pas si vous avez pris une botte ou une truite», dit Real. Trouver l'information pertinente parmi un fouillis de données qui est difficile à interpréter - nécessite des outils d'analyse de masse, "l'intuition fondée sur l'expérience," et des expériences bien conduites. Cette stratégie est «absolument nécessaire» dans les projets de recherche en cours, même si elle représente un véritable défi pour les chercheurs: «Depuis plusieurs années, nous ne savions pas à propos de la pertinence de BPTF dans le cancer humain."

Les résultats qui sont maintenant publiés dans Nature Communications ont exigé environ sept années de travail. L'étude a été co-réalisé par Paco Real et Víctor Sánchez J.-Arévalo, qui appartient aussi à épithéliale Carcinogenesis Groupe de CNIO.

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MessageSujet: Re: Désactiver le gène MYC   Jeu 21 Mai 2015 - 12:04

Researchers have designed a nanoparticle-based therapy that is effective in treating mice with multiple myeloma, a cancer of immune cells in the bone marrow.

Targeted specifically to the malignant cells, these nanoparticles protect their therapeutic cargo from degradation in the bloodstream and greatly enhance drug delivery into the cancer cells. These are longtime hurdles in the development of this class of potential cancer drugs.

The study, by researchers at Washington University School of Medicine in St. Louis, appears online in the journal Molecular Cancer Therapeutics.

The nanoparticles carry a drug compound that blocks a protein called Myc that is active in many types of cancer, including multiple myeloma. So-called Myc inhibitors are extremely potent in a petri dish. But when injected into the blood, they degrade immediately. Consequently, the prospect that Myc inhibitors could be a viable treatment in patients has been problematic because past research in animals has shown that the compounds degrade too quickly to have any effect against cancer.

The new study is the first to show that Myc inhibitors can be effective in animals with cancer, as long as the drugs have a vehicle to protect and deliver them into cancer cells. When injected into mice with multiple myeloma, the targeted nanoparticles carrying the Myc inhibitor increased survival to 52 days compared with 29 days for mice receiving nanoparticles not carrying the drug. The researchers also pointed out that the potent Myc inhibitor showed no survival benefit when injected by itself, without the nanoparticle.

"We're excited about our results because there was no guarantee the nanotherapy would increase survival," said oncologist Michael H. Tomasson, MD, associate professor of medicine. "We injected the nanoparticles intravenously, and they found the tumors throughout the body, whether they were in the bone marrow, the spleen or elsewhere."

Multiple myeloma is a cancer that affects plasma cells. These cells are part of the immune system, manufacturing antibodies that fight off infection. But in multiple myeloma, plasma cells grow out of control in the bone marrow, crowding out healthy cells. While treatments exist, only about 50 percent of patients with the disease survive five years past diagnosis.

"Today, we have half a dozen drugs for multiple myeloma that can put patients into remission," said Tomasson, who treats patients with multiple myeloma at Siteman Cancer Center at Barnes-Jewish Hospital and Washington University School of Medicine. "We also have new drugs in the pipeline that we hope will lengthen that remission. But for most patients, the cancer eventually comes back. With this type of targeted nanoparticle treatment, the hope is to be able to get rid of that last bit of residual disease, so the cancer can't return."

Myc inhibitors are thought to be promising treatments for multiple myeloma because they shut down a gene required for cell proliferation. This gene is known to be highly active in multiple myeloma and many other cancers, raising the possibility that strategies to shut it down could be effective against a variety of tumors.

For this study, Tomasson collaborated with nanomedicine expert Gregory M. Lanza, MD, PhD, the Oliver M. Langenberg Distinguished Professor of Science and Practice of Medicine, whose lab synthesized and modified a compound discovered by Edward V. Prochownik, MD, PhD, of the University of Pittsburgh. Prochownik has devoted his career to studying Myc proteins and their inhibition.

The researchers suspected Myc inhibitors would be a good treatment strategy for multiple myeloma if effective levels of the compound could be maintained in the circulation and delivered to the right cells.

Lanza explained that these nanoparticles self-assemble, comparing the process to shaking up an oil and vinegar salad dressing with a bit of mayonnaise to stabilize the tiny particles and the Myc inhibitor in the mixture.

"The nanoparticles serve as vehicles that protect the drug from the harsh environment of the blood," Lanza said. "In this case, the drug is modified into a prodrug and actually locked into the outer membrane of the particle."

Lanza also designed the nanoparticles to carry targeting molecules that home in on and bind to cancer cells that carry the complementary receptor, like a lock and key. When the nanoparticle binds to the cancer cell, their membranes fuse together, transferring the drug to the malignant cell. When safely inside, the drug is enzymatically freed to do its job, blocking Myc from activation.

And in theory, noncancerous cells are unlikely to be adversely affected by Myc inhibition because healthy cells shouldn't have highly activated Myc proteins to begin with, according to the researchers.

Tomasson and Lanza said this technology is still years away from being tested in people, but they are optimistic about its future potential and are eager to begin that work.


Les chercheurs ont conçu une thérapie à base de nanoparticules qui est efficace dans le traitement de souris avec le myélome multiple, un cancer des cellules du système immunitaire dans la moelle osseuse.

Ciblé spécifiquement sur les cellules malignes, ces nanoparticules protégent leur cargaison thérapeutique de la dégradation dans la circulation sanguine et améliorent grandement la livraison de médicaments dans les cellules cancéreuses. Cela résouds des questions de longue date dans le développement de cette classe de médicaments potentiels anticancéreux.

L'étude, par des chercheurs de la Washington University School of Medicine à St. Louis, apparaît en ligne dans la revue Molecular Cancer Therapeutics.

Les nanoparticules comportent une molécule qui bloque une protéine appelée Myc qui est active dans de nombreux types de cancer, y compris le myélome multiple. les inhibiteurs de Myc sont extrêmement puissants dans une boîte de Pétri. Mais lorsqu'ils sont injectés dans le sang, ils se dégradent immédiatement. En conséquence, la perspective que les inhibiteurs Myc pourrait être un traitement viable chez les patients a été problématique en raison des recherches antérieures sur des animaux qui ont montré que les molécules se dégradent trop rapidement pour avoir un effet contre le cancer.

La nouvelle étude est la première à montrer que les inhibiteurs Myc peuvent être efficaces chez les animaux atteints de cancer, aussi longtemps que les médicaments ont un véhicule pour les protéger et de les livrer dans les cellules cancéreuses. Lorsqu'il est injecté à des souris souffrant de myélome multiple, les nanoparticules ciblées portant l'inhibiteur Myc augmenté la survie à 52 jours, comparativement à 29 jours pour les souris recevant des nanoparticules ne portant pas le médicament. Les chercheurs ont également souligné que l'inhibiteur de Myc puissant n'a montré aucun avantage de survie lorsqu'il est injecté par lui-même, sans la nanoparticule.

"Nous sommes ravis de nos résultats parce qu'il n'y avait aucune garantie que le nanotherapy pourrait augmenter la survie", a déclaré Michael H. oncologue Tomasson, MD, professeur agrégé de médecine. "Nous avons injecté des nanoparticules par voie intraveineuse, et elles ont trouvé des tumeurs dans tout le corps, même si elles étaient dans la moelle osseuse, la rate ou ailleurs."

Le myélome multiple est un cancer qui affecte les cellules plasmatiques. Ces cellules font partie du système immunitaire, la fabrication des anticorps qui combattent les infections. Mais dans le myélome multiple, les cellules plasmatiques se développent hors de contrôle dans la moelle osseuse, évinçant les cellules saines.

"Aujourd'hui, nous avons une demi-douzaine de médicaments pour le myélome multiple qui peuvent mettre les patients en rémission", a déclaré Tomasson, qui traite les patients atteints de myélome multiple au Siteman Cancer Center au Barnes-Jewish Hospital et l'École de médecine de l'Université de Washington. "Nous avons aussi de nouveaux médicaments dans le pipeline que nous espérons voir prolonger la survie. Mais pour la plupart des patients, le cancer revient. Avec ce type de traitement de nanoparticules ciblées, l'espoir est d'être capable de se débarrasser de ce dernier avec la maladie résiduelle, de sorte que le cancer ne puisse pas revenir ".

Les inhibiteurs Myc sont pensés pour être des traitements prometteurs pour le myélome multiple, car ils ferment un gène nécessaire à la prolifération cellulaire. Ce gène est connue pour être très actif dans le myélome multiple et d'autres cancers, soulevant la possibilité que des stratégies pour l'arrêter pourraient être efficaces contre une variété de tumeurs.

Pour cette étude, Tomasson a collaboré avec un expert de la nanomédecine Gregory M. Lanza, MD, Ph.D., professeur émérite Oliver M. Langenberg des sciences et de pratique de la médecine, dont le laboratoire de synthèse et modifié un composé découvert par Edward V. Prochownik, MD, PhD, de l'Université de Pittsburgh. Prochownik a consacré sa carrière à l'étude des protéines Myc et leur inhibition.

Les chercheurs ont soupçonné que les inhibiteurs Myc serait une bonne stratégie de traitement pour le myélome multiple si des niveaux efficaces de molécules pouvaient être maintenus dans la circulation et livrés aux bonnes cellules.

Lanza a expliqué que ces nanoparticules s'auto-assemblent, comparant le processus à secouer une huile et le vinaigre dans une vinaigrette pour stabiliser les particules minuscules et l'inhibiteur Myc dans le mélange.

"Les nanoparticules servent de véhicules qui protègent le médicament de l'environnement hostile du sang", a déclaré Lanza. "Dans ce cas, le médicament est modifié en un précurseur de médicament et en fait enfermé dans la membrane externe de la particule."

Lanza a également conçu des nanoparticules pour transporter des molécules ciblant les cellules cancéreuses et se liant à celles qui portent le récepteur complémentaire, comme une clé conviendrait à une serrure. Lorsque la nanoparticule se lie à la cellule cancéreuse, leurs membranes fusionnent, le transfert du médicament à la cellule maligne se produit. Lorsque en toute sécurité à l'intérieur, le médicament est libéré par voie enzymatique pour faire son travail, il réalise le blocage de l'activation Myc.

Et en théorie, les cellules non cancéreuses sont peu susceptibles d'être affectées par l'inhibition Myc parce que les cellules saines ne devraient pas avoir de cellules avec des protéines Myc fortement activées pour commencer, selon les chercheurs.

Tomasson et Lanza disent que cette technologie est encore loin d'être testée dans les gens, mais ils sont optimistes quant à son potentiel futur et sont impatients de commencer ce travail.

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MessageSujet: Re: Désactiver le gène MYC   Lun 11 Aoû 2014 - 17:36

Scientists at The Scripps Research Institute (TSRI) tried a similar strategy when they attempted to disrupt the function of MYC, a cancer regulator thought to be "undruggable." The researchers found that a credit card-like molecule they developed somehow moves in and disrupts the critical interactions between MYC and its binding partner.

The research, published the week of August 11 in the journal Proceedings of the National Academy of Sciences, also shows the drug candidate can stop tumor growth in animal models.

"We finally hit a home run with this -- maybe a grand slam," said Kim Janda, co-author of the new study and Ely R. Callaway, Jr. Professor of Chemistry, director of the Worm Institute for Research and Medicine, and Skaggs Scholar and member of the Skaggs Institute for Chemical Biology at TSRI.

MYC is a transcriptional factor, meaning it controls gene expression. When MYC is overexpressed or amplified, the unregulated expression of genes involved in cell proliferation, a key step in cancer growth, follows. MYC is involved in a majority of cancers, including Burkitt's lymphoma, a fast-growing cancer that tends to strike children.

For years, MYC had challenged researchers who sought to disrupt its activity in cancer cells. Researchers often design drugs by determining the structure of a disease-related molecule then finding weak points to attack to interfere with the molecule's function.

But MYC is different. "At room temperature or body temperature, MYC without any binding partners is random and constantly shifting," said Jonathan Ross Hart, co-author of the study and a staff scientist in the Vogt laboratory at TSRI. "It's like a piece of spaghetti."

So instead of specially designing a compound to target the structure of MYC, the researchers tested a range of compounds from a library developed by Janda, which he terms "credit cards," to see if any could disrupt the interactions between MYC and other proteins important in cell proliferation.

One did -- a small molecule called KJ-Pyr-9.

To further investigate, the researchers ran additional tests using cell lines and rodent models. The team found that cells that depend on MYC die if treated with KJ-Pyr-9 -- in fact, a dose of KJ-Pyr-9 made it seem as if MYC was not there at all. In addition, when mice with MYC-dependent tumors received KJ-Pyr-9, the tumors showed no growth after 31 days, compared with significant tumor growth in untreated mice.

Janda hopes further research will reveal exactly how KJ-Pyr-9 interacts with MYC and how the compound can more effectively reach tumor cells.


Les scientifiques de la Scripps Research Institute (IRST) ont tenté une stratégie similaire à l'emploi d'une carte de crédit pour débarrer une porte lorsqu'ils ont tenté de perturber le fonctionnement de MYC, un régulateur de cancer considérés comme "undruggable." Les chercheurs ont découvert qu'une molécule qu'ils ont développé d'une certaine manière se déplace et perturbe les interactions cruciales entre MYC et son partenaire de liaison.

La recherche, publiée la semaine du 11 Août dans les Actes de journal de la National Academy of Sciences, montre également le candidat-médicament peut arrêter la croissance tumorale dans des modèles animaux.

«Nous avons finalement frappé un home run et peut-être un grand chelem", a déclaré Kim Janda.

MYC est un facteur de transcription, ce qui signifie qu'il contrôle l'expression des gènes. Lorsque MYC est amplifié ou surexprimé, l'expression non régulée des gènes est impliquée dans la prolifération cellulaire, une étape clé dans la croissance du cancer. MYC est impliqué dans la majorité des cancers, y compris le lymphome de Burkitt, un cancer à croissance rapide qui a tendance à frapper les enfants.

Pendant des années, MYC avait challengé les chercheurs qui ont cherché à perturber son activité dans les cellules cancéreuses. Les chercheurs conçoivent souvent des médicaments avec la détermination de la structure d'une molécule liée à la maladie, puis cherchent à trouver des points faibles à attaquer pour interférer avec la fonction de la molécule.

Mais MYC est différent. "A la température ambiante ou la température du corps, MYC sans partenaires de liaison est aléatoire et en constante évolution», a déclaré Jonathan Ross Hart, co-auteur de l'étude et un personnel scientifique dans le laboratoire Vogt à l'IRST. «C'est comme un morceau de spaghetti."

Ainsi, au lieu de faire spécialement une molécule pour cibler la structure du MYC, les chercheurs ont testé une gamme de composés à partir d'une bibliothèque développée par Janda, qu'il appelle "cartes de crédit", pour voir s'ils ne pourraient pas perturber les interactions entre MYC et d'autres protéines importantes dans la prolifération cellulaire.

on l'a fait - une petite molécule appelée KJ-Pyr-9.

Pour étudier plus, les chercheurs ont effectué des essais supplémentaires en utilisant des lignées cellulaires et des modèles de rongeurs. L'équipe a constaté que les cellules qui dépendent de MYC meurent si elles sont traitées avec KJ-Pyr-9 - en fait, une dose de KJ-Pyr-9 a fait croire que MYC n'était pas là du tout. En outre, lorsque les souris ayant des tumeurs dépendantes de MYC ont reçu KJ-Pyr-9, les tumeurs ont montré l'absence de croissance au bout de 31 jours, par rapport à une croissance tumorale significative chez les souris non traitées.

Janda espère de nouvelles recherches seront révéler exactement comment KJ-Pyr-9 interagit avec MYC et comment la molécule peut atteindre plus efficacement les cellules tumorales.

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MessageSujet: Re: Désactiver le gène MYC   Mer 25 Juin 2014 - 13:31

A key cancer-causing gene, responsible for up to 20 percent of cancers, may have a weak spot in its armor, according to new research from the Masonic Cancer Center, University of Minnesota.

The partnership of MYC, a gene long linked to cancer, and a non-coding RNA, PVT1, could be the key to understanding how MYC fuels cancer cells. The research is published in the latest issue of the journal Nature.

"We knew MYC amplifications cause cancer. But we also know that MYC does not amplify alone. It often pairs with adjacent chromosomal regions. We wanted to know if the neighboring genes played a role," said lead author Anindya Bagchi, Ph.D., assistant professor in the University of Minnesota Medical School, the College of Biological Sciences and member of the Masonic Cancer Center. "We took a chance and were surprised to find this unexpected and counter-intuitive partnership between MYC and its neighbor, PVT1. Not only do these genes amplify together, PVT1 helps boost the MYC protein's ability to carry out its dangerous activities in the cell."

Contributors to this research include Yuen-Yi Tseng, graduate student with Anindya Bagchi, David Largaespada, Ph.D., professor in the College of Biological Sciences, Yasuhiko Kawakami, Ph.D., assistant professor in the College of Biological Sciences, York Marahrens, Ph.D., associate professor in the College of Biological Sciences and Kathryn Schwertfeger, Ph.D., assistant professor in the University of Minnesota's Medical School.

Bagchi and his team focused on a region of the genome, 8q24, which contains the MYC gene and is commonly expressed in cancer. The team separated MYC from the neighboring region containing the non-coding RNA PVT1. Using a specialized gene manipulation technique called chromosome engineering, researchers developed genetically engineered mouse strains in three separate iterations: MYC only, the rest of the region containing PVT1 but without MYC and the pairing of MYC with the regional genes.

The expected outcome, if MYC was the sole driver of the cancer, was tumor growth on the MYC line as well as the paired line. However, researchers found growth only on the paired line. This indicates MYC is not acting alone and needs help from adjacent genes.

"The discovery of this partnership gives us a stronger understanding of how MYC amplification is fueled. When cancer promotes a cell to make more MYC, it also increases the PVT1 in the cell, which in turn boosts the amount of MYC. It's a cycle, and now we've identified it, we can look for ways to uncouple this dangerous partnership," said Largaespada.

Testing this theory of uncoupling, researchers looked closely at several breast and colorectal cancers which are driven by MYC. For example, in colorectal cancer lab models, where a mutation in the beta-catenin gene drives MYC to cancerous levels, eliminating PVT1 from these cells made the tumors nearly disappear.

"Finding the cooperation between MYC and PVT1 could be a game changer. We used to think MYC amplification is the major issue, but ignored that other co-amplified genes, such as PVT1, can be significant," said Tseng, the paper's first author. "In this study, we show that PVT1 can be a key regulator of MYC protein, which can shift the paradigm in our understanding of MYC amplified cancers."

MYC has been notoriously elusive as a drug target. By uncoupling MYC and PVT1, researchers suspect they could disable the cancer growth and limit MYC to pre-cancerous levels. This would make PVT1 an ideal drug target to potentially control a major cancer gene.

"This is a thrilling discovery, but there are more questions that follow," said Bagchi. "Two major areas present themselves now for research: will breaking the nexus between MYC and PVT1 perform the same in any MYC-driven cancer, even those not driven by this specific genetic location? And how is PVT1 stabilizing or boosting MYC within the cells? This relationship will be a key to developing any drugs to target this mechanism."


Un gène, responsable de jusqu'à 20 pour cent des cancers, peut avoir un point faible dans son armure, selon une nouvelle étude du Centre du cancer maçonnique, Université du Minnesota.

Le partenariat de MYC, un gène lié au cancer et un ARN non codant, PVT1, pourrait être la clé pour comprendre comment MYC fournit de l'énergie aux cellules cancéreuses. La recherche est publiée dans le dernier numéro de la revue Nature.

«Nous savions que MYC amplifie le cancer. Mais nous savions aussi que MYC ne l'amplifie pas seul. MYC est souvent uni avec des régions chromosomiques adjacentes dans l'amplification. Aussi nous avons voulu savoir si les gènes voisins jouaient un rôle", a déclaré l'auteur principal Anindya Bagchi. "Nous avons pris une chance et nous avons été surpris de trouver ce partenariat inattendu et contre-intuitif entre MYC et son voisin, PVT1. Non seulement ces gènes s'amplifient ensemble mais PVT1 aide renforcer la capacité de la protéine MYC pour mener à bien ses activités dangereuses dans la cellule. "

Bagchi et son équipe ont focussé sur une région du génome, 8q24, qui contient le gène myc et est couramment exprimé dans le cancer. L'équipe a séparé MYC de la région voisine contenant l'ARN non-codant PVT1. En utilisant une technique spécialisée de manipulation génétique appelée ingénierie chromosomique, les chercheurs ont développé des souches de souris génétiquement distinctes dans trois itérations: MYC seulement, le reste de la région contenant PVT1 mais sans MYC et l'appariement de MYC avec les gènes régionales.

Le résultat attendu, si MYC était le seul promoteur du cancer, était que la croissance de la tumeur se ferait sur la ligne de MYC ainsi que la ligne jumelé. Cependant, les chercheurs ont constaté une croissance uniquement sur la ligne jumelé. Cela indique MYC n'agit pas seul et a besoin d'aide de gènes adjacents.

"La découverte de ce partenariat nous donne une meilleure compréhension de la façon dont amplification MYC est alimenté. Lorsque le cancer promeut une cellule pour faire plus de MYC, il augmente également la PVT1 dans la cellule, ce qui à son tour augmente la quantité de MYC. C'est un cycle, et maintenant que nous l'avons identifié, nous pouvons trouver des façons de découpler ce partenariat dangereux ", a déclaré Largaespada.

En testant cette théorie de découplage, les chercheurs ont examiné de près à plusieurs cancers du et du qui sont entraînés par MYC. Par exemple, dans des modèles de laboratoire, du cancer colorectal, où une mutation dans le gène de la bêta-caténine conduit à des niveaux MYC cancéreuses, éliminer PVT1 de ces cellules ont fait que les tumeurs disparaissent presque.

«Trouver la coopération entre MYC et PVT1 pourrait changer la donne. Nous l'habitude de penser que l'amplification MYC est le problème majeur, mais c'est ignoré que d'autres gènes co-amplifiés, comme PVT1, peuvent être importantes", a déclaré Tseng, premier auteur de l'article . «Dans cette étude, nous montrons que PVT1 peut être un régulateur clé de la protéine MYC, qui peut changer le paradigme dans notre compréhension des cancers du MYC amplifié."

MYC a été notoirement insaisissable comme cible thérapeutique. En découplant MYC et PVT1, les chercheurs soupçonnent qu'ils pourraient désactiver la croissance du cancer et limiter MYC aux niveaux pré-cancéreux. Ce serait faire PVT1 une cible de médicament idéal pour potentiellement contrôler un gène majeur du cancer.

"C'est une découverte passionnante, mais il ya d'autres questions qui suivent», a déclaré Bagchi. "Deux grands domaines se présentent actuellement à la recherche: briser le lien entre MYC et PVT1 effectuera-t-il le même effet dans tout cancer axé MYC, même ceux qui n'ont pas été entraîné par cet endroit génétique spécifique. Et comment est PVT1 stabilise ou stimuler MYC dans les cellules? Cette relation sera un élément clé pour le développement des médicaments pour cibler ce mécanisme. "

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MessageSujet: Re: Désactiver le gène MYC   Mar 7 Aoû 2012 - 11:02

Anderson was using genomic approaches to understand how loss of a tumor suppressor protein, called NKX3.1, promotes prostate cancer. NKX3.1 is a transcription factor, meaning that it binds to and regulates the expression of other genes, turning them "on" or "off."

Anderson a utilisé une approche génomique pour comprendre comment la perte d'une protéine qui supprime les tumeurs (cette protéine s'appelle NKX3.1) promeut le cancer de la . Le NKX3.1 est un facteur de transcription ce qui veut dire que c'est une protéine qui se lie avec l'expression de gènes pour les réguler en les activant ou les désactivant.

"It is one of the genes most commonly deleted in human prostate cancer…and is lost very early," explained Abdulkadir.

"C'est un des gènes (le gène NKX3.1) le plus communément effacé dans le cancer de la et il est effacé très tôt"

Anderson isolated the NKX3.1 protein and identified a set of 9,817 genes that bind to the protein. Of that set, he identified 282 genes that are regulated by the protein -- i.e., their expression was altered by loss of NKX3.1.

Anderson a isolé la protéine NKX3.1 et identifié 9,817 gènes qui se lient avec la protéine. De ce nombre, il identifie 282 gènes qui sont régulés par la protéine ce qui veut dire que leurs expression a été altéré par NKX3.1

"So we took those genes...and asked 'what is interesting about these genes?'" said Abdulkadir.

"Nous avons pris ces gènes et nous nous sommes demandés : "Qu'est-ce qui est intéressant avec ces gènes ?

Using bioinformatics tools, the investigators found a quarter of the NKX3.1-regulated genes are also bound by a "famous" oncogene called Myc (which, like NKX3.1, is also a transcription factor).

En utlisant des outils informatique, les chercheurs ont trouvé que un quart de gènes régulés NKX3.1 étaient aussi régulés par le fameux oncogène Myc qui est aussi un facteur de transcription.

It was previously known that, as human prostate cancer progresses, NKX3.1 levels decrease and Myc levels increase. The research team's findings showed that these two proteins with opposing functions regulated a similar set of genes.

C'était connu que quand le cancer de la prostate progresse, les niveaux de NKX3.1 baissent et ceux de Myc montent. Les chercheurs ont montré que les deux gènes avec des fonctions opposés régulent un certain nombre de gènes en commun.

"What we showed in this paper is that actually in many instances, NKX binds and represses these genes while Myc binds and activates them," Abdulkadir said. "The way we think about it is this: Myc is the 'accelerator' and NKX3.1 is the 'brake' (on cancer growth)."

"Ce que nous pensons c'est que Myc sert d'accélérateur et NKX3.1 sert de frein."

Meanwhile, McKissic was working to develop a mouse model of prostate cancer. However, mice lacking NKX3.1 alone developed early stage prostate cancer, but the disease would not progress. Abdulkadir suspected that another genetic "hit" or mutation was necessary to progress fully to prostate cancer and suspected that Myc was a good candidate for that second "hit" based on how commonly the gene is altered in human prostate cancer.

So McKissic developed a mouse model in which NKX3.1 was deleted and Myc was overexpressed in the specific prostate cells where cancer arises.

Ainsi McKissic a développé un modèle de souris sans NKX3.1 et ou le Myc est surexprimé dans les cellules spécifique ou le cancer survient.

She showed that mice with this combination of genetic alterations did progress to advanced cancer -- and that the same target genes identified in Anderson's project were dysregulated in the mouse model.

Elle montre que les souris avec cette combinaison d'Altérations vont avancer dans le cancer et ce sont les mêmes gènes cibles identifiés par le projet Anderson.

To determine clinical relevance, the researchers then analyzed genetic and clinical data from patients with prostate cancer. They found that expression of these target genes was associated with tumor relapse -- specifically, that suppression of a subset of the target genes may predict relapse.

L'expression d'un sous-groupe de ces gènes peut prédire la rechûte dans le cancer humain.

In addition to potential prognostic indicators of relapse, these "cross-regulated" genes may present therapeutic targets to halt progression of prostate cancer.

En plus, d'être des indicateurs de rechûte, ces gènes pourraient représenter une cible pour arrêter la progression du cancer de la


[b]Un facteur de transcription est une protéine nécessaire à l'initiation ou à la régulation de la transcription dans l'ensemble du règne du vivant (procaryote, eucaryote, et archaea).[b]

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MessageSujet: Re: Désactiver le gène MYC   Mer 11 Jan 2012 - 1:24

Just as people's bodies and minds can become addicted to substances such as drugs, caffeine, alcohol, their cancers can become addicted to certain genes that ensure their continued growth and dominance.

Comme les gens deviennent dépendants de certaines substances comme l'alcool, le café, ladrogue, le cancer peut devenir dépendant de certains gènes pour continuer à croitre et se développer.

Researchers at Baylor College of Medicine and Harvard Medical School have developed ways to exploit the addictions of cancers to kill them without harming normal tissues. A report on their work recently appeared online in the journal Science.

Des chercheurs ont développé des moyens d'exploiter les dépendances des cancers pour les tuer sans faire de tort aux tissus normaux.

Many cancers are driven by the overexpression of oncogenes. These oncogenes are two-faced. On one hand, they promote processes that allow the cells to become immortal and to grow unchecked. On the other hand, the expression of these oncogenes creates additional anti-growth cellular stresses, conflicts that the cancer cell must subvert in order to survive.

Plusieurs cancers sont conduits par la sur-expression d'oncogènes. ces oncogènes ont deux cotés. D'un coté, ils promeuvent des processus pour permettre aux cellules de devenir immortelles et sans controle. De l'autre coté, l'expression de ces oncogènes crée des stresses additionnelles, des conflits que la cellule canécreuse doit gérer pour survivre.

Myc gene

One classical example of an oncogene that creates such a delicate balance is c-myc. In patients, hyper-activation of c-myc is associated with the most aggressive cancer types, with 20-40 percent of all cancers having an activated myc gene.

Un exemple classique d'un oncogène qui crée un équilibre comme ça c'est l'oncogène c-myc. Chez les patients, l'hyper-activation de c-myc est associé avec les cancers les plus agressifs, de 20 à 40% de tous les cancers ont le gène c-myc activé.

"For 30 years, scientists have tried to attack the oncogene myc," said Dr. Thomas Westbrook, assistant professor of molecular and human genetics and biochemistry and molecular biology at BCM and a senior author of the report. "However, it has not been amenable to the drugs we have. Now we have to take advantage of the stresses the oncogene puts on the cancer cell and determine if we can ramp those up to kill the tumor."

Depuis 30 ans les scientifiques ont essayé d'attaqué l'oncogène myc mais ce n'était pas possible avec les médicaments que nous avions. Maintenant nous pouvons prendre avantage du stress que l'oncogène met sur la cellule cancéreuse et voir si nous ne pourrions pas augmenter ces stress pour tuer la cellule.

"Tumor cells experience considerable mitotic stress," said Westbrook. Regular chemotherapy takes advantage of this, but the drugs kill dividing cancer and normal cells. Experts think that special programs within the cancer cell allow it to cope with the stress as it grows and divides (mitosis).

Les cellules cancéreuses ont un grand stress pour se diviser. Des chimios régulières en prennent d'ailleurs avantage mais ces chimios tuent les cellules saines aussi bien que les cancéreuses. Les experts pensent que des programmes spéciaux dans la cellule cancéreuse lui permette de se diviser et de supporte rle stress à mesure qu'elle croit et qu'elle se divise.

"The fundamental question we asked was how are the stresses in cancer cells different from those in normal cells?" said Westbrook. "We want to exploit that idea and see if we can exacerbate that stress.

La question fondamentale à poser deveint donc : Comment le stress dans les cellules canécreuses différe-t-il de celui des cellules normales. Il y a peut-être moyen d'augmenter ce stress-là.

SUMO-activating enzyme

To identify genes involved in coping with this stress, Westbrook and his colleague Dr. Stephen Elledge of Harvard Medical School used a special RNA interference screen to disrupt the function of each gene in the genome and identify the genes required to allow the cancer cell to tolerate the stress of the myc oncogene.

Pour identifier les gènes impliqués dans ce stress, les scientifiques ont utilisé un "écran d'interférence" pour stopper les fonctions de chacun de ces gènes et identifier les gènes requis pour permettre à la cellule cancéreuse de tolérer le stress de l'oncogène myc.

One of the core biochemical processes they uncovered was SUMOylation, a three-step process. Westbrook, Elledge, and colleagues showed that SUMO-activating enzyme, the first step in the process, is required for myc-driven cancers to go through cell division. Thus, inhibiting SAE could be a therapeutic strategy for myc-cancers.

Un des processus biochimique principal qu'ils ont découvert a été la SUMOlisation, un prcessu en trois étapes. Un enzyme est essentiel à la première étape pour la division de la cellule dans les cancers menés par myc. Ainsi inhiber SAE (SUMO activating enzyme) pourrait être une bonne stratégie pour contre les cancer myc.

To test this, they turned off the SAE enzyme in a form of myc-driven breast cancer.

Pour tester cela, ils ont annihiler l'enzyme dans un cancer du sein mené par myc.

"The tumors stopped growing and many of them melted away," said Westbrook. Today, many of the mice are still alive and healthy. If they did not turn off production of the enzyme, the tumors grew and eventually killed the animals.

Les tumeurs ont arrêté de croitre et plusieurs ont fondues. aujourd'hui, plusieurs des souris sont encore en vie et en santé. S'ils ne ferment pas la production d'enzyme, les tumeurs croissent et éventuellement tuent l'animal.

"If you inhibit this enzyme in a non-myc driven breast cancer, nothing happens," said Westbrook. "If you inhibit it in normal cells of many kinds, nothing happens."

Si vous inhiber cette enzyme dans un cancer non mené par myc, rien n'arrive et si vous inhiber des cellules normales de plusieurs types rien n'Arrive non plus.

That means that turning off SAE2 exacerbates the stress on cancer cells but not normal cells and thus be a great way to kill cancers without many of the side effects of traditional chemotherapies.

Cela signifie que fermer SAE exacerbe le stress sur les cellules cancéreuses mais pas dans les cellules normales et c'est un bon moyen de tuer les cellules cancéreuses sans les effets secondaires de plusieurs chimios traditionnelles.

Particular importance for TNBC

The findings in this report have particular importance for an aggressive form of breast cancer called triple negative breast cancer (TNBC). This subtype is often driven by myc, and there are currently no effective treatments for these patients.

Ces découvertes sont particulièrement importantes pour le cancer du triplement négatif. Cette catégorie est souvent mené par myc et il n'y a pas de traitements efficaces pour ce cancer.

"This may provide that target," said Westbrook. The therapeutic value is that a drug targeting SAE will cause the cancer cell to no longer tolerate myc but will not be detrimental to normal cells.

In addition, myc drives many others kinds of cancers and he anticipates that inhibiting this enzyme in these tumors may have the same effect.

De plus, myc mène beaucoup d'autres sortes de cancers et nous anticipons qu'inhiber cet enzyne aura le même effet.

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MessageSujet: Re: Désactiver le gène MYC   Mar 6 Sep 2011 - 13:58

(Sep. 5, 2011) — Using a strategy based on treating cancer cells that carry a specific genetic signature -- hyper-expression of the protein Myc -- with therapy that affects the stability of the cell's DNA, more effective results can be achieved.

En utilisant une stréatégie basée sur le traitement du cancer qui charie une signature génétique spécifique, l'hyper expression de la protéine Myc, on peut obtenir des résultats supérieurs avec une thérapie qui affecte l'Adn de la cellule.

The discovery was made by Andreas Höglund, in his dissertation to be publicly defended at Umeå University on Sept. 9.

Today, cancer is a public health disease that statistically afflicts every third Swede some time during their lifetimes. Although certain external factors such as smoking, obesity, and exaggerated sunbathing increase the risk of cancer, everyone can develop this disease, regardless of these factors. This is because during our lifetime we gather mutations in our genes that govern how the body's cells grow and multiply. Sometimes these mutations affect important cellular programs, entailing that a cell somewhere in the body receives a growth advantage that makes it grow and multiply until a tumor has been formed.

Tout le monde peut avoir le cancer parce que tout le monde accumule des mutations dans les gènes qui gèrent comment les cellules croissent et se multiplient

In his dissertation, Andreas Höglund shows that cancer cells that carry a specific genetic defect are extra susceptible to treatment that damages the cells' DNA.

Dans cette étude, Andreas Hôglund montre que les cellules cancéreuses qui charient un défaut génétique spécifique sont très susceptible à un traitement qui endommage l'ADN des cellules.

"Cancer cells that express the protein Myc at unnaturally high levels are extra sensitive to these types of treatment," says Andreas Höglund.

Les cellules cancéreuses qui expriment une protéine Myc à des niveaux qui sont extraordinairement hauts sont extrêmement sensibles à ce genre de traitment

Myc is a vital protein in the body that governs the reading of thousands of genes. Myc does not cause cancer until mutations lead to abnormally high levels of this protein, and further defense mechanisms are knocked out. Defective expression of Myc is one of the most common causes of cancer.

Myc est une protéine vitale dans le corps qui gouverne la lecture de milliers de gène. Myc ne cause pas le cancer jusqu'à ce que des mutations entraine des niveaux anormalement haut de cette protéine et que les mécanismes de dépenses soient dépassés. L'expression défectueuse de Myc est une des causes les plus courantes du cancer.

In the dissertation studies Andreas Höglund also maps signalling paths that govern the cell's ability to recognize and repair damaged DNA. In collaboration with pharmacuetical companies, small chemical compounds have been tested in the hope of being able to develop these beyond a preclinical setting. By steering the binding of these compounds to precisely those signal paths that govern the cell's ability to recognize and repair DNA damage, it was possible to neutralize the cancer cells.

Dans l'étude, Andréas Hoglund fait la carte des chemins cellulaires qui gouvernent la capacité des cellules de reconnaitre et de repéarer l'ADN endommagé. En collaboration avec les compagnies pharmaceutiques, les petites molécules chimiques ont été testé dans l'espoir d'être capable de les développer au delà d'un satde pré-clinique. En dirigeant ces molécules pour qu'elles se lient avec ces chemins cellulaires qui gouvernent la capacité de la cellule de reconnaitre et de réparer les dommages de la cellule, il est possible de neutraliser ces cellules cancéreuses.

"Directing treatment toward the signal paths we have identified is highly appropriate for cancer cells with high Myc levels. The hope is to be able to use the Myc signature in a number of cancer diseases in order to attain more specific treatment, which also has the potential of reducing side effects in comparison with current treatment methods," says Andreas Höglund.

L'espoir est d'être capable d'utiliser la signature Myc dans plusieurs cancers pour avoir des traitements plus spécifiques ce qui a aussi le potentiel de réduire les effets secondaires plus que les traitements courrants

Andreas Höglund was born and raised in Härnösand, where he majored in science in high school, graduating in 1999. In 2001 he started the master's program in biotechnology at Umeå University, finishing in 2006.

voir ici aussi

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MessageSujet: Re: Désactiver le gène MYC   Mer 25 Mar 2009 - 2:04

Mar. 25, 2009 — The gene Myc is an important factor for the growth of organisms by cell division. It causes the production of a protein which, as a transcription factor, controls the expression of up to 15 % of all human genes. When this gene mutates to an oncogene, the cell proliferates excessively and apoptosis is inhibited. Thereby the gene plays a decisive role in the development of many tumors.

Le gène Myc est un important facteur pour la croissance des organismes par division cellulaire. Ce gène produit une protéine qui, comme facteur de transcription, controle jusqu'à 15% de tous les gènes humains. Quand ce gène se mute en en oncogène, les cellules prolifèrent excessivement et l'apoptose est inhibé. Le gène joue donc un rôle décisif dans le développement de plusieurs tumeurs.

The problem is that pharmacological substances do not target Myc as it does not have enzymatic activity of its own. Thus, scientists worldwide are trying to find alternative ways to inhibit this oncogene. A team of scientists led by Klaus Bister and Markus Hartl of the Institute of Biochemistry and the Centre for Molecular Biosciences of the University of Innsbruck may have made an important step towards achieving this goal.

Le problème est que les substances pharmacologiques ne ciblent pas Myc parce qu'il n'a pas dA'ctivité enzymatique lui-même. Les scientifiques essaient de trouver des alternatives pour inhiber cet oncogène. Une équipe pourait bien avoir fait un pas important pour atteidre ce but.

Suppressing pathological cell growth

For the first time, the scientists have shown that Myc suppresses the expression of the gene BASP1. This evidence prompted them to test the effect of BASP1 on the oncogene. In cell experiments they proved that BASP1 specifically inhibits the uncontrolled proliferation of Myc. „Until now the precise biochemical function of BASP1 is unknown“, Prof. Bister explains. „However, in our experiments we have found clear evidence that Myc-induced cell transformation can be specifically inhibited by BASP1, and consequently, the gene functions as a tumor suppressor.“ This finding may facilitate the development of new drugs which keep the development of tumors under control.

Pour la première fois, les scientifiques ont démontré que Myc supprime l'expression du gène BASP1. Ce résultat les a conduit a tester l'effet de BASP1 sur l'oncogène. En laboratoire, ils ont prouvé que BASP1 inhibent la prolifération incontrolée de Myc, "jusqu'à maintenant la fonction précise de BASP1 est inconnue Toutefois, dans les expériences, nous avons trouvé que la transformation de Myc pouvait être inhibé par BASP1 et conséquemment le gène fonctionne comme un suppresseur de tumeur. Cette découverte pourrait faciliter la production d'un médicament qui tiendrait les tumeurs sous controle.

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MessageSujet: Un nouvel espoir de vaincre le cancer.   Mar 31 Juil 2007 - 14:46

Killing cancerous tumors isn't easy, as anyone who has suffered through chemotherapy can attest. But a new study in mice shows that switching off a single malfunctioning gene can halt the limitless division of tumor cells and turn them back to the path of their own planned obsolescence.

Tuer les cellules cancéreuses n'est pas facile comme n'importe qui qui a passé au travers d'une chimio peut attester. Mais une nouvelle étude chez les souris montre qu'en rendant silencieux un simple gène qui fonctionne mal peut arrêter la division sans fin des cellules cancéreuses et les retourner sur le chemin de leur propre obsolescence planifiée.

The surprising possibility that a cell's own natural mechanism for ensuring its mortality could be used to vanquish tumors opens the door to a new approach to developing drugs to treat cancer patients, according to Dean Felsher, MD, PhD, associate professor of medicine (oncology) and of pathology at the Stanford University School of Medicine. Felsher is the senior author of the study to be published July 30 in the advance online version of the Proceedings of the National Academy of Sciences.

Cette surprenante possibilité qu'une cellule puisse retourner à son méchanisme naturel de mort peut être utilisé pour vaincre les tumeurs et ouvrir la porte à une nouvelle approche pour développer des médicaments pour vaincre le cancer, selon Dean Flesher MD. Flesher est l'auteur de l'étude à être publiée le 30 juillet en ligne.

"Our research implies that by shutting off a critical cancer gene, tumor cells can realize that they are broken and restore this physiologic fail-safe program," said Felsher.

Cancer can be notoriously resistant to medical treatment. Not only do cancer cells proliferate uncontrollably, they somehow circumvent the mechanism that causes normal cells to die when they get old or malfunction. That makes cancer cells effectively immortal unless doctors manage to squelch them.

Le cancer peut être très résistant au traitement médical. Non seulement les cellules cancéreuses prolifèrent-elles d'uen façcon incontrolée mais elles réussisent à circonvenir le mécanisme qui cause la mort naturelle des cellules lorsque celles-ci fonctionnent mal ou quelles sont veilles. Ça rend le cancer quasi mmortel.

The gene Felsher's team studied produces a protein called Myc (pronounced "mick"), which promotes cell division. A mutation of the gene causes cells to overproduce the protein, prompting perpetual cell division and tumor growth. By turning off the mutated gene, the researchers found that not only did uncontrolled cell division cease, but the cells also reactivated a normal physiological mechanism, called senescence, which makes it possible for a cell to eventually die.

L'équipe de chercheurs a étudié un gène qui produit la protéine Myc qui promeur la division cellulaire. Une mutation du gène fait qu'il surproduit la protéine Myc et queles cellules se divisent perpétuellement et que la tumeur continue de croitre. En rendant ce gène silencieux ( en l'empêchant de produire la protéine), les chercheurs ont trouvé que, non seulement la division cellulaire cesse, mais les cellules réactivent leur processus de veillesse et de mort normal.

"What was unexpected was just the fact that cancer cells had retained the ability to undergo senescence at all," said Felsher. Cancer researchers had long thought the senescence process had to be irreversibly disrupted for a tumor to develop.

"Ce qui était inattendu c'est que les cellules cancéreuses ont conservé la possibilité de retourner au processus de mort cellulaire normal.

The researchers worked with a series of mice engineered to have Myc-triggered cancers of either the liver, blood or bones, along with a specially constructed version of the Myc gene that they could switch off by feeding the mice antibiotics. When the mice dined on doses of the drugs, invariably, the tumors ceased growing and then diminished, with some disappearing over the course of just a few days.

Although Felsher's lab had previously shown that mouse tumors diminished and disappeared when Myc was switched off, they hadn't been sure how the process actually worked. Historically, most research involving genetic methods of battling cancer cells has focused on reactivating genes called tumor-suppressor genes, which are generally overcome by a proliferating cancer. No one had explored the idea that senescence might play a key role in diminishing tumors.

Felsher described senescence as acting like a fail-safe mechanism to stop cancer. When a cell detects a deleterious mutation, it launches the senescence process, resulting in the permanent loss of the cell's ability to proliferate, thus halting any cancer.

"In order to become tumor cells, those cells have to overcome senescence," said Chi-Hwa Wu, PhD, postdoctoral researcher in Felsher's lab and first author of the study. Wu had the inspiration to explore whether the sudden diminishment they had observed in the tumors might be due to the reactivation of some latent remnant of the trigger for senescence.

Through a series of experiments looking at enzymes associated with the senescence process, as well as some molecular markers, Wu confirmed her suspicion. And not only was senescence occurring in cells that had been thought to be incapable of it, the process was reactivated in all the different tumors they studied.

Consider it a cell version of the Jekyll-and-Hyde transformation. "It's sort of like Mr. Hyde realizing that there's something wrong with him and then being able to put himself back into his normal state as Dr. Jekyll," Felsher said.

In addition to the deepened understanding of how the process of senescence works, Felsher and Wu see a lot of potential for new approaches to treating cancer, beyond the traditional tactic of trying to kill cancer cells directly. "This work implies that maybe part of the strategy should involve figuring out how to get the cancer cells to just be allowed to do what they originally wanted to do anyway, which is to not be proliferating endlessly and growing uncontrolled," said Felsher.

The next step for the team is to see how well the approach works in human cancer cells. "And we're also trying to figure out what the mechanism is," Felsher said. "What are the molecular mechanisms of this, so that we can figure out how to better treat cancer?"

Other authors on the research paper are Jan van Riggelen, PhD, postdoctoral researcher; Alper Yetil, graduate student in cancer biology; Alice Fan, MD, instructor in medicine (oncology), and medical student Pavan Bachireddy.

The study was funded by the National Cancer Institute, the National Institutes of Health, the Leukemia and Lymphoma Society, the Burroughs Wellcome Fund, the Damon Runyon Lilly Clinical Investigator Award, the Lymphoma Research Foundation and the Howard Hughes Medical Institute.
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MessageSujet: Re: Désactiver le gène MYC   Ven 10 Nov 2006 - 17:02


Le gène Myc est l'un des plus communément surexprimé dans les cancers humains. La plupart des cancers humains démontrent de hauts niveaux de MYC ou de ses partenaires biologiques, incluant ceux du cancer du des ovaires, du de la aussi bien que ceux du et du système lymphatique. Myc est un régulateur d'autres gènes et les scientifiques ont travaillé pendant 2 décades pour identifier les gènes qu'il cible pour comprendre comme le Myc peut causer de si nombreux cancers.
Maintenant, les scientifiques à l'institut Wistar ont démontré que Myc active un gène appelé MTA1, duquel on a démontré par d'autres recherches qu'il régulait les métastases dans une variété de cancers. Pendant que les chercheurs explorent la possibilité de bloquer MTA1 pour prévenir les métastases, cela n'a pas été démontré avant comment MTA1 devient actif en premier.L'étude ajoute à l'image émergente du rôle de MYC dans le développement et la progression du cancer et identifie le chemin cellulaire entre MYC et MTA1 comme un endroit à explorer plus avant dans la génétique des métastases.
"Nous et d'autres avons travaillé pour comprendre quel gène MYC a activé pour causer le cancer." dit le professeur McMahon "comprendre les métastases est critique parce que les patients meurent rarement de leur tumeur primaire, les métastases sont habituellement la cause du décès. Maintenant, nous avons lié le gène bien connu MYC au gène MTA1, un régulateur de métastases. Plus important, si nous bloquons la capacité de MYC d'activer MTA1, nous bloquons la formations de la tumeur. C'est une étude critique parce qu'elle identifie un chemin cellulaire qui peut être attaqué par un médicament."

Il reste des études à faire pour comprendre plus préciséement comment MYC active MTA1 mais déja on développe la première génération de médicaments pour inhiber MTA1.
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MessageSujet: Désactiver le gène MYC   Ven 22 Avr 2005 - 7:49

Un seul gène pour stopper un cancer

Détruire ou enlever les cellules cancéreuses sont aujourd’hui les deux modes de lutte contre le cancer dont nous disposons. Des chercheurs américains proposent une nouvelle voie de recherche : obliger ces cellules à devenir des cellules normales en empêchant un seul gène de fonctionner. L’équipe de Dean Felsher, de l’Université de Stanford, a ainsi réussi, chez des souris, à transformer des cellules cancéreuses du foie en cellules normales –et vice-versa- en activant ou désactivant le gène MYC. Ces résultats sont publiés dans l’édition électronique anticipée de la revue Nature du 10 octobre.

En temps normal, la protéine MYC n’est fabriquée qu’au moment de la division cellulaire. En revanche, les cellules cancéreuses la produisent en permanence et prolifèrent ainsi de façon anarchique. Felsher a déjà montré que supprimer la mutation sur le gène MYC suffit à stopper la progression d’une tumeur cancéreuse. Cette fois-ci, il a créé une souris transgénique dont le gène MYC s’exprime en permanence, les condamnant à développer un hépatocarcinome. Les chercheurs ont au passage modifier le gène MYC pour qu’il soit sensible à un antibiotique, la doxycycline.

Sans antibiotique, les souris tombaient malades. Sous antibiotiques, le gène était désactivé et le cancer disparaissait. Un nouvel arrêt du traitement et la protéine MYC reprenait son funeste travail. Grâce à un marqueur coloré, les chercheurs ont pu vérifier que c’était bien les mêmes cellules qui de cancéreuses devenaient normales et inversement.

Ces résultats doivent maintenant être vérifiés chez l’homme, précise Dean Felsher. Si la protéine MYC se comporte de la même manière, il restera à trouver une molécule pouvant se lier au gène afin d’empêcher la production de la protéine MYC en cas de cancer.

Cécile Dumas
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