sabutoclax

Despite surgical advances, pancreatic cancer continues to be one of the most deadly and difficult cancers to manage due to a lack of effective therapies. However, VCU Massey Cancer Center and VCU Institute of Molecular Medicine (VIMM) scientists in the lab of Paul B. Fisher, M.Ph., Ph.D., are hoping to change that with a novel combination of an experimental drug and a common antibiotic that has shown promising results in preclinical experiments.


The results of these experiments were recently published in the journal Cancer Research. The researchers found a potent synergistic effect when they combined the drug Sabutoclax and the antibiotic Minocycline. The combination was significantly toxic to pancreatic cancer cells and disrupted tumor growth and extended survival in several types of advanced pancreatic cancer mouse models.

"Pancreatic cancer is so difficult to treat because it shows distinct genetic profiles among patients. This complexity contributes to its aggressive nature and resistance to conventional therapies such as chemotherapy and radiation therapy," says Fisher, Thelma Newmeyer Corman Endowed Chair in Cancer Research and co-leader of the Cancer Molecular Genetics research program at Massey Cancer Center, professor and chair of the Department of Human and Molecular Genetics at the VCU School of Medicine, and director of the VIMM. "The multiple in vitro and in vivo models that we used have varying genetic backgrounds and yet they all still show susceptibility to this novel and exciting therapeutic combination."

Sabutoclax is a novel drug that inhibits B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) family proteins, which have been shown to be overexpressed in the majority of pancreatic cancers. Bcl-2 proteins play a key role in cell survival by protecting against a form of cell suicide known as apoptosis. Minocycline, a synthetic tetracycline-based antibiotic, has shown only limited success as an anti-cancer agent because it promotes the expression of pro-survival Bcl-2 proteins and, subsequently, can lead to inhibition of caspase-3 and caspase-9 activation downstream in the cell death pathway. Caspases are enzymes that play key roles in apoptosis, necrosis and inflammation, and their activation is necessary for apoptotic cell death. However, studies have also shown that Minocycline is capable of inducing modest cancer cell death and growth inhibition in a variety of cancer types. The researchers hypothesized that Sabutoclax may negate Minocycline's Bcl-2 promotion and amplify its anti-cancer properties.

The synergistic effect of the two drugs completely eliminated Stat3 expression in pancreatic cancer cells. Stat3 is a protein that regulates a cell signaling pathway critical to tumor growth and development. Cell signaling pathways are a defined series of interactions between proteins that govern biological functions, initiated by receptors on the surface of cells. The researchers were able to reverse the lethal effects of the combination therapy by reintroducing activated Stat3 proteins.

VCU School of Medicine M.D.-Ph.D. student Bridget A. Quinn has played a critical role in advancing this novel therapeutic concept. In 2013, Quinn won an Excellence in Cancer Research Award at VCU Massey Cancer Center's annual Cancer Research Retreat poster session for her research into the anti-cancer effects of Sabutoclax and Minocyline.

"We hope to continue evaluating other tetracyclines in combination with Sabutoclax to determine if these anti-cancer effects extend outside of just Minocycline," says Quinn. "We would also like to determine if this combination is effective against other cancer types."


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Malgré les progrès de la chirurgie, le cancer du pancréas continue à être l'un des cancers les plus mortels et les plus difficiles à gérer en raison d'un manque de traitements efficaces. Cependant, des scientifiques du VCU Massey Cancer Center et du VCU Institut de médecine moléculaire (VIMM) espèrent changer cela avec une nouvelle combinaison d'un médicament expérimental et un antibiotique courant qui a montré des résultats prometteurs dans des expériences précliniques.


Les résultats de ces expériences ont été récemment publiés dans la revue Cancer Research. Les chercheurs ont constaté un effet synergique puissant quand ils combinés un médicament le Sabutoclax et de l'antibiotique minocycline. La combinaison était significativement plus toxique pour les cellules du cancer du et elle perturbé la croissance tumorale ainsi que la survie prolongée dans plusieurs types de modèles murins de cancer pancréatique avancé.

"Le cancer du pancréas est difficile à traiter car il y a des profils génétiques distinctes chez les patients. Cette complexité contribue à sa nature agressive et de la résistance aux thérapies conventionnelles comme la chimiothérapie et la radiothérapie», dit Fisher, co-leader du programme de recherche sur le cancer génétique moléculaire à Massey Cancer Center. "Les modèles multiples in vitro et in vivo que nous avons utilisé ont des milieux  génétiques différents et pourtant ils ont tous montré de la sensibilité à cette nouvelle combinaison thérapeutique excitante."

Sabutoclax est un nouveau médicament qui inhibe la famille des protéines du lymphome à cellules B 2 (Bcl-2), qu'on a identifié aussi pour être surexprimées dans la majorité des cancers pancréatiques. Les protéines Bcl-2 jouent un rôle clé dans la survie des cellules en les protégeant contre une forme de suicide cellulaire appelé apoptose. La minocycline est un antibiotique à base de tetracycline synthétique, qui n'a montré qu'un succès limité en tant qu'agent anti-cancer, car elle favorise l'expression des protéines pro-survie Bcl-2 et, par la suite, peut conduire à l'inhibition de la caspase-3 et la caspase-9  en aval dans la voie de la mort cellulaire. Les caspases sont des enzymes qui jouent un rôle clé dans l'apoptose, la nécrose et l'inflammation, et leur activation est nécessaire pour la mort cellulaire apoptotique. Cependant, des études ont également montré que la minocycline est capable d'induire une modeste mort cellulaire et l'inhibition de la croissance dans une variété de types de cancers. Les chercheurs ont émis l'hypothèse que Sabutoclax peut annuler la promotion Bcl-2 de la minocycline et amplifier ses propriétés anti-cancer.

L'effet synergique des deux médicaments a complètement éliminé l'expression de Stat3 dans les cellules du cancer du . Stat3 est une protéine qui régule une voie de signalisation cellulaire essentiel à la croissance de la tumeur et son développement. Les voies de signalisation cellulaires définies sont une série d'interactions entre des protéines qui régissent les fonctions biologiques, initiée par des récepteurs sur la surface des cellules. Les chercheurs ont été en mesure d'inverser les effets létaux de la thérapie de combinaison en réintroduisant des protéines Stat3 activés.

L'étudiante Bridget A. Quinn a joué un rôle essentiel dans la promotion de ce nouveau concept thérapeutique. En 2013, Quinn a remporté un Prix d'excellence en recherche sur le cancer à la session annuelle de recherche sur le cancer du VCU Massey Cancer Center pour ses recherches sur les effets anti-cancer de Sabutoclax et minocyline.

"Nous espérons continuer à évaluer d'autres tétracyclines en combinaison avec Sabutoclax pour déterminer si ces effets anti-cancer s'étendent à l'extérieur de la minocycline," dit Quinn. "Nous tenons également à déterminer si cette combinaison est efficace contre d'autres types de cancer."

Jan. 17, 2013 — Researchers at the University of California, San Diego School of Medicine have discovered that hard-to-reach, drug-resistant leukemia stem cells (LSCs) that overexpress multiple pro-survival protein forms are sensitive -- and thus vulnerable -- to a novel cancer stem cell-targeting drug currently under development.

Des chercheurs ont découvert que des cellules, résistantes de la leucémie, difficiles à atteindre et qui sur-expriment de multiples formes de protéines pro-survie pour les cellules cancéreuses sont sensibles, et donc vulnérables, à un nouveau médicament qui cible les cellules souches en développement présentement.

The findings, published in the January 17 online issue of Cell Stem Cell, open the possibility that diseases like chronic myeloid leukemia (CML) and some solid tumor cancers might -- in combination with other therapies -- be more effectively treated with this drug, and with a lower chance of relapse.

Ces découvertes ouverent la possibilité que les maladies comme la leucémie lymphoîde chronique et quelques tumeurs solides pourraient être traités plus efficacement avec ce médicament en combinaison avec d'autres thérapies, il y aurait également moins de risque de rechûte.

Led by principal investigator Catriona H. M. Jamieson, MD, PhD, associate professor of medicine and director of stem cell research at UC San Diego Moores Cancer Center, the researchers found that a compound called sabutoclax appears to selectively target LSCs that express particular protein isoforms through alternatively splicing, a fundamental process in which a gene is able to code for multiple proteins.

Des chercheurs ont trouvé que le médicament sabutoclaxcible sélectivement les cellules souches de la leucémie qui expriment des qui expriment les isoformes de protéines particulières par épissage alternant, un processus fondamental dans lequel un gène est capable de coder pour des protéines multiples.

An emerging class of drugs called tyrosine kinase inhibitors (TKI) -- such as imitinib (Gleevec), gifitinib (Iressa) and sunitinib (Sutent) -- has become a popular anti-cancer treatment. However, current TKIs are not 100 percent effective. In cases of CML, for example, some LSCs tucked protectively within bone marrow elude destruction, develop resistance to therapy, self-renew and eventually cause the leukemia to dramatically return.

Une nouvelle classe de médicaments appelés inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) - comme imitinib (Gleevec), gifitinib (Iressa) et le sunitinib (Sutent) - est devenu un populaire traitement anti-cancéreux. Cependant, les ITK actuels ne sont pas efficaces à 100 pour cent. En cas de LMC, par exemple, certaines LSC nichées au sein de la moelle osseuse protectrice échappent à la destruction, et développent une résistance au traitement, elles s'auto-renouvelent et éventuellement causent le retour de la leucémie de façon spectaculaire.

Jamieson and colleagues found that alternative splicing of BCL2 genes, which code for proteins involved in apoptosis or programmed cell death, specifically promoted malignant transformation of dormant white blood cell precursors into "blast crisis" LSCs. The blast crisis is the final phase of CML when overabundant, abnormal white blood cells crowd out healthy cells, causing serious dysfunction.

Jamieson et ses collègues ont constaté que l'épissage alternatif du gène BCL2, qui code pour des protéines impliquées dans l'apoptose ou mort cellulaire programmée, promeut en particulier la transformation maligne des globules blancs en «crise blastique". La crise blastique est la phase finale de la LMC lorsque surabondantes, globules blancs anormaux évincer les cellules saines, ce qui provoque de graves dysfonctionnements.

Of clinical importance, they noted that sabutoclax, which suppresses all BCL2 anti-apoptotic proteins, renders these marrow-dwelling blast crisis LSCs sensitive -- and more susceptible -- to TKI-based therapeutics at doses that do not harm normal progenitor cells.

Les chercheurs ont noté que le sabutoclax, qui supprime les protéines anti-apoptique , rend les cellules souches cancéreuses qui se cachent dans la moelle osseuse pls sensibles aux thérapies à base d'inhibiteurs de tyrosine kinase à des doses qui n'attaquent pas les cellules progénitrices normales.

"Our findings show that pan-BCL2 inhibition will be critical for the eradication of cancer stem cells in CML and that there is an essential link between cancer stem cell dormancy, pro-survival BCL2 isoform expression and therapeutic resistance," Jamieson said. "By using a novel pan-BCL2 inhibitor, we may be able to prevent therapeutic resistance by sensitizing malignant stem cell clones to TKIs."

"Nos résultats montrent que l'inhibition pan-BCL2 sera cruciale pour l'éradication des cellules souches cancéreuses dans la LMC et qu'il ya un lien essentiel entre la dormance des cellules souches du cancer, pro-survie BCL2 et la résistance thérapeutique», a ajouté M. Jamieson. «En utilisant un nouveau pan-inhibiteur de BCL2, nous pourrions être en mesure d'empêcher la résistance thérapeutique en sensibilisant les clones de cellules souches malignes aux TKI».

The findings may have implications for treating solid tumor cancers, such as colon, prostate, breast, and brain cancers, noted Daniel J. Goff, the study's first author. "With many of these tumor types being shown to harbor cancer stem cells, it raises the question of whether BCL2 family expression as well as isoform-switching may be crucial for the maintenance of cancer stem cells in these diseases as well," he said. "If so, they may also be candidates for treatment with a BCL2 inhibitor like sabutoclax."

[b]Les résultats peuvent peut-être avoir des implications pour le traitement des tumeurs solides, tels que celles du , de la , du et les cancers du , a noté Daniel J. Goff, premier auteur de l'étude.

If you're a cancer cell, you want a protein called Bcl-2 on your side because it decides if you live or die. It's usually a trusted bodyguard, protecting cancer cells from programmed death and allowing them to grow and form tumors. But sometimes it turns into their assassin.

Si vous êtes une cellule cancéreuse, vous voulez que la protéine appelée Bcl-2 soit de votre coté parce qu'elle décide si oui ou non vous allez vivre ou mourir. C'est habituellement un garde du corps fiable qui protège les cellules cancéreuses du programme de mort cellulaire et qui leur permet de se développer et de former des tumeurs. Mais quelquefois elle peut devenir leur assasin.

Scientists knew it happened, but they didn't know how to actually cause such a betrayal. Now they do. And it may lead to the development of new cancer-fighting drugs.

Les scientifiques savaient que ça se produisaient mais ils ne savaient pas ce qui causait une telle trahison. Maintenant ils le savent et cela pourrait conduire à de nouveaux médicaments pour combattre le cancer.

Researchers at Oregon State University and the Burnham Institute for Medical Research in La Jolla, Calif., have developed a peptide that converts the Bcl-2 protein from a cancer cell's friend to a foe.

"Now we can force this protein to backstab the cancer cell where it resides," said Siva Kolluri, an assistant professor of cancer biology in the environmental and molecular toxicology department at OSU. He's also the lead author of an article that reported the discovery in the Cancer Cell journal in October.

The key to the conversion is peptide NuBCP-9, a string of nine amino acids that bind to Bcl-2 and attack the mitochondria, the powerhouse of cells. Researchers derived it from Nur77, a nuclear receptor that can cause cells to die. To see if it worked outside the petri dish, researchers injected the peptide and its mirror-image molecule into cancer tumors in mice and found that the cancer cells died and the tumors shrank. To their surprise, they also found that a structurally mirrored-image stable peptide worked as well as the original peptide.

La clé de la conversion est le peptide NuBcp-9, une chaine de 9 acides aminés qui se lie avec Bcl-2 et attaque la mitochondrie, l'endroit ou est produit l'énergie de la cellule. Les chercheurs l'ont produit à partir de Nur77, un récepteur de la cellule qui peut causer la mort de celle-ci. Pour vérifier si ça marchait en dehors des éprouvettes, les chercheurs l'ont injecté dans la tumeur d'une souris avec la molécule-miroir et ont trouvé que les cellules canécreuses mouraient et que la tumeur rapetissait. À leur étonnement, ils ont aussi découvert qu'un peptide structuré comme une image miroir de l'original travaillait aussi bien.

The findings could lead to the development of cancer-fighting drugs that target Bcl-2, Kolluri said. He explained that Bcl-2 is an attractive drug target because its levels are elevated in a majority of human cancers and it is responsible for cancer cells' resistance to many chemotherapeutic drugs and radiation.

La découverte pourrait conduire au développement de médicaments qui combattent le cancer en ciblant Bcl-2 qui est présent dans beaucoup de cancers.

Michael Melner, a scientific program director at the American Cancer Society in Atlanta, Ga., said the research Kolluri and his team did "will cause a lot of attention in the cancer field."

"These investigators have done a nice job of combining findings of a basic nature as well as the preliminary studies needed to move to a preclinical evaluation. It's unusual for one single paper to make such a large step forward," he said.
Now one of the next steps, Melner said, is for researchers to determine what types of cancer and what stages of the disease this deadly Bcl-2 converter would combat.

Linda Wolff, a leukemia researcher at the National Institutes of Health's Center for Cancer Research in Bethesda, Md., said the researchers' discovery is "rare" in the world of cancer research. She added that it's important for two reasons.
"First, it may lead to a therapy that could potentially be used against many types of cancer," she said. "The reason for that is because it targets Bcl-2, and Bcl-2 is expressed in many types of cancers. So it could be useful in breast cancer and other carcinomas and leukemia, for example.



"The second reason it's important is that although the peptide they studied causes cancer cells to die, its effect on normal cells seems to be quite minimal," Wolff said. "A big problem in cancer research has been getting therapies that don't kill normal cells."

Les effets sur les cellules saine sont minimales.

Dr. David Hockenbery, a member of the Clinical Research Division at the Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, Wash., said that this new way of altering a protein so it injures a cell rather than merely disables it "is very unusual." He added that this finding would spur researchers to develop drugs or stable peptides that act on Bcl-2 at the Nur77 binding site.
"Quite conceivably, individual cancers may respond better to one type of Bcl-2 inhibitor than another," he said. "In the future, the availability of several targeting approaches against Bcl-2 should be useful in personalized cancer therapies."

Oct. 10, 2008 — Scientists have created a peptide that binds to Bcl-2, a protein that protects cancer cells from programmed cell death, and converts it into a cancer cell killer.

Les scientifiques ont créé un peptide qui se lie avec Bcl-2, une protéine qui empêchent les cellules cancéreuses de se suicider, qui change cette protéine en tueuse de cellules cancéreuses.

The Bcl-2 protein has long been implicated in protecting cancer cells from apoptosis (programmed cell death), the process that usually keeps cancer cells in check. This peptide (called NuBCP-9) and its enantiomer (mirror-image molecule) work on Bcl-2 like a molecular switch, converting it into a pro-apoptotic protein, and inducing cell death in cancer cells.

La protéine Bcl-2 a depuis longtemps été impliqué dans la protection de la cellule cancéreuse de l'apoptose. le processus qui tient normalement le cancer en échec. Cette peptide appelé NuBCP-9 et sa molécule miroir travaille sur Bcl-2 comme une switch moléculaire, en la convertissant en protéine pro-apoptique qui induirait la mort des cellules cancéreuses.

“Our results provide insight into Bcl-2 conversion and identify a new direction for Bcl-2-based drug leads and cancer drug development,” said Xiao-kun Zhang, Ph.D. of the Burnham Institute for Medical Research, who co-authored the paper with Arnold Satterthwait, Ph.D. and others.

"Nos résultats fournissent des renseignements pour faire un médicament contre le cancer."

The NuBCP-9 peptide was created from Nur77, a potent pro-apoptotic protein. Nur77 often moves from the nucleus to mitochondria, in response to different death signals, where it binds to Bcl-2, changing its shape and function.

The research, which was published in the October 7 edition of Cancer Cell, may lead to new cancer treatments.