La myosine II et Vl

Researchers from the University of Luxembourg found a new biomarker for colorectal cancer (CRC) that might improve therapy and survival rates of patients. Biomarkers are measurable biological indicators for a specific disease, such as changes in the amounts of certain proteins that occur in combination with certain illnesses. Such biomarkers help physicians to diagnose a condition, identify the disease stage, and determine a patient's risk for recurrence of the disease. This supports the doctor in choosing the best-fitting treatment plan.

For colorectal cancer (CRC), early detection and classification is especially important, as, for example, not all Stage II patients benefit from chemotherapy. Especially identifying patients at risk for recurrence during the early course of the disease might help clinicians. However, there are still too few prognostic markers for colorectal cancer known so that too many patients still suffer needlessly from side effects of the chemotherapy without having real benefits.

In a study supported by the Fondation Cancer and the Luxembourg National Research Fund (FNR), an interdisciplinary team composed of experimental and computational scientists from the Molecular Disease Mechanisms (MDM) group at the Life Sciences Research Unit of the University of Luxembourg has recently discovered a new promising biomarker for colorectal cancer. Especially in early stages, such markers might allow to classify patients into "high" and "low" risk group. Such a classification may help oncologists choosing the adequate treatment regimens for a given patient. "The strength of the study lies in the concerted effort and the interdisciplinary approaches, involving bioinformatics and state-of-the-art experimental techniques. Especially the financial support from the Fondation Cancer has been crucial for the successful completion of our biomarker projects," explains Dr. Elisabeth Letellier, principal investigator in the MDM group.

Using a previously established meta-analysis of publicly available gene expression data, the research team identified the protein family "Myosin" and especially the protein "MYO5B" as potential prognostic marker in the context of CRC. Members of this family are recognised to play a major role in cellular trafficking and polarisation of cells and have recently been reported to be closely associated with several types of cancer.

The meta-analysis as well as an independent patient cohort study revealed that the concentration of "MYO5B" decreases as the disease progresses. CRC patients with low "MYO5B" expression had significantly lower chances of disease- and metastasis-free survival. Altogether, the data collected from the Molecular Disease Mechanisms (MDM) group identify MYO5B as a powerful prognostic biomarker in CRC, especially in early stages (stages I and II), which might help stratifying patients with stage II for adjuvant chemotherapy.

LSRU-team identifies new prognostic biomarkers for CRC

"Together with our partners, we have been able to set up a high-quality tissue collection from colon cancer patients here in Luxembourg. Only the close collaboration with the Integrated Biobank of Luxembourg (IBBL), the Laboratoire National de Santé (LNS), the Centre d'Investigation et d'Épidémiologie Clinique (CIEC) and local hospitals, primarily the Centre Hospitalier Emile Mayrisch (CHEM), has allowed us to establish these important foundations for further colon cancer projects," says Prof. Dr. Serge Haan, Head of the MDM group.

In this research project, the MDM group has analysed the value of a biomarker in a Luxembourgish colorectal cancer (CRC) collection. Indeed, they have established a CRC collection that includes tissue samples from patients. This collection is of high value as it allows, for example, the identification of new prognostic biomarkers for CRC as highlighted in the present project.

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Des chercheurs de l'Université du Luxembourg ont trouvé un nouveau biomarqueur pour le cancer colorectal (CRC) qui pourrait améliorer le traitement et les taux de survie des patients. Les biomarqueurs sont des indicateurs biologiques mesurables pour une maladie spécifique, tels que les changements dans les quantités de certaines protéines qui se produisent en combinaison avec certaines maladies. Ces biomarqueurs aident les médecins à diagnostiquer une maladie, à identifier le stade de la maladie et à déterminer le risque de récurrence de la maladie. Cela aide le médecin à choisir le plan de traitement le mieux adapté.

Pour le cancer colorectal (CRC), la détection précoce et la classification sont particulièrement importantes, car, par exemple, tous les patients de stade II ne bénéficient pas d'une chimiothérapie. En particulier, l'identification des patients à risque de récidive au début de la maladie pourrait aider les cliniciens. Cependant, il existe encore trop peu de marqueurs pronostiques du cancer colorectal connus pour que trop de patients souffrent encore inutilement des effets secondaires de la chimiothérapie sans avoir de réels avantages.

Dans une étude soutenue par la Fondation Cancer et le Fonds National de Recherche Luxembourgeois (FNR), une équipe interdisciplinaire composée de scientifiques expérimentaux et computationnels du groupe Mécanismes de Maladie Moléculaire (MDM) de l'Unité de Recherche en Sciences de la Vie de l'Université de Luxembourg a récemment découvert un nouveau biomarqueur prometteur pour le cancer colorectal. Surtout dans les premiers stades, de tels marqueurs pourraient permettre de classer les patients dans le groupe à risque «élevé» et «faible». Une telle classification peut aider les oncologues à choisir les schémas thérapeutiques adéquats pour un patient donné. «La force de l'étude réside dans l'effort concerté et les approches interdisciplinaires, impliquant la bioinformatique et les techniques expérimentales de pointe, en particulier le soutien financier de la Fondation Cancer a été crucial pour la réussite de nos projets de biomarqueurs» explique le Dr. Elisabeth Letellier, chercheur principal dans le groupe MDM.

À l'aide d'une méta-analyse déjà établie de données d'expression génique accessibles au public, l'équipe de recherche a identifié la famille de protéines «Myosin» et en particulier la protéine «MYO5B» comme marqueur pronostique potentiel dans le contexte du CCR. Les membres de cette famille sont reconnus pour jouer un rôle majeur dans le trafic cellulaire et la polarisation des cellules et ont récemment été associés à plusieurs types de cancers.

La méta-analyse ainsi qu'une étude de cohorte de patients indépendante ont révélé que la concentration de «MYO5B» diminue à mesure que la maladie progresse. Les patients CRC ayant une faible expression de "MYO5B" avaient des chances significativement plus faibles de survie sans maladie et métastase. Au total, les données collectées par le groupe MDM identifient MYO5B comme un biomarqueur pronostique puissant dans le CCR, en particulier dans les stades précoces (stades I et II), ce qui pourrait aider à stratifier les patients au stade II pour une chimiothérapie adjuvante.

L'équipe LSRU identifie de nouveaux biomarqueurs pronostiques pour le CRC

«En collaboration avec nos partenaires, nous avons pu établir au Luxembourg une collection de tissus de haute qualité provenant de patients atteints de cancer du côlon, en étroite collaboration avec la Biobanque Intégrée du Luxembourg (IBBL), le Laboratoire National de Santé (LNS), le Centre d'Investigation et d'Épidémiologie Clinique (CIEC) et les hôpitaux locaux, principalement le Centre Hospitalier Emile Mayrisch (CHEM), nous ont permis d'établir ces bases importantes pour d'autres projets de cancer du », explique le professeur Serge Haan, Chef du groupe MDM.

Dans ce projet de recherche, le groupe MDM a analysé la valeur d'un biomarqueur dans une collection de cancer colorectal luxembourgeois (CRC). En effet, ils ont établi une collection de CRC qui inclut des échantillons de tissus de patients. Cette collection est d'une grande valeur puisqu'elle permet, par exemple, l'identification de nouveaux biomarqueurs pronostiques pour le CRC comme souligné dans le présent projet.

Existing cancer therapies are geared toward massacring tumor cells, but Johns Hopkins researchers propose a different strategy: subtly hardening cancer cells to prevent them from invading new areas of the body. They devised a way of screening compounds for the desired effect and have identified a compound that shows promise in fighting pancreatic cancer. Their study appears this week in the early edition of the Proceedings of the National Academy of Sciences.

"This is a novel approach to cancer therapy that we believe could fight the disease with less potential for side effects and drug resistance than many current drugs," says Douglas Robinson, Ph.D., a professor of cell biology in the Institute for Basic Biomedical Sciences at Johns Hopkins University School of Medicine. "We think the new screening system we devised will help identify drugs for many other diseases, as well."

The roots of the project go back to 1997, when Robinson, then a postdoctoral fellow, says he first had the idea that better understanding how a cell divides into two would shed light on how cells change shape in general. Since changes in cell shape figure into conditions from cancer to chronic obstructive pulmonary disease to degenerative nerve diseases, compounds that affect cells shape could turn out to stall disease progress.

In 2008 Alexandra Surcel, Ph.D., lead author of this study, joined Robinson's laboratory as a postdoctoral fellow and began working on a screen for molecules that tweak cell shape. Most drug screens look for an effect on a specific biochemical "pathway" that has been linked to disease; by contrast, Surcel explains, this screen is based on the end result for a whole cell--in this case, the amoeba Dictyostelium, which closely resembles a number of mammalian cell types. After treating the cells with a molecule, Robinson's team looked for out-of-the-ordinary numbers of cells with two or more nuclei. Since Dictyostelium normally have two nuclei only when they are in the process of dividing into two daughter cells, a high proportion of cells with more than one nucleus would indicate that the molecule had thrown a wrench in the process of cell division, likely by tweaking the mechanics of the cell skeleton.

A screen of thousands of molecules turned up 25 with the effect the team was looking for. Further studies revealed that one of them, 4-HAP, affected myosin II, a building block of the cell skeleton. In collaboration with another Johns Hopkins lab, led by Robert Anders, M.D., Ph.D., an associate professor of pathology, Robinson's group identified changes in the amount of myosin II in pancreatic cancer cells as they spread from the original tumor into other areas of the body, a crucial step in progression of the disease.

The research team tested 4-HAP on lab-grown pancreatic cancer cells and found that it affected the myosin in their skeletons in a way that made them harder. "We think that being relatively soft lets invading cancer cells slip through the body and colonize new areas," Surcel says. "You can envision an octopus having a much easier time getting through a small opening than would a lobster. 4-HAP seems to make the cancer cells more like the lobster."

The team is now testing 4-HAP in mice. The drug is already in use in some countries as a treatment for jaundice, so if it shows success against pancreatic cancer, it could potentially make it to market relatively quickly, Robinson says. But even if that doesn't happen, the study demonstrates that the new drug screen has great potential, he says.


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Les traitements anticancéreux existants sont orientés vers le massacre des cellules tumorales, mais les chercheurs de Johns Hopkins proposent une stratégie différente: le durcissement subtil des cellules cancéreuses pour les empêcher d'envahir de nouvelles zones du corps. Ils ont trouvé un moyen de cribler des molécules pour obtenir l'effet désiré et ont identifié un composé qui semble prometteur dans la lutte contre le cancer du . Leur étude paraît cette semaine au début édition des Actes de l'Académie nationale des sciences.

"C'est une nouvelle approche pour le traitement du cancer qui nous croyons pourrait lutter contre la maladie avec moins de potentiel pour les effets secondaires et la résistance aux médicaments que de nombreux médicaments actuels", explique Douglas Robinson, Ph.D., professeur de biologie cellulaire à l'Institut de base sciences biomédicales à l'école de médecine de l'Université Johns Hopkins. "Nous pensons que le nouveau système de dépistage conçu permettra d'identifier des médicaments pour de nombreuses autres maladies, aussi."

Les racines du projet remontent à 1997, lorsque Robinson, puis un stage postdoctoral, a eu l'idée qu'une meilleure compréhension de comment une cellule se divise en deux pourrait faire la lumière sur la façon dont les cellules changent de forme en général. Depuis les changements dans la cellule vers la forme dans les conditions du cancer puis à la maladie pulmonaire obstructive chronique aux maladies nerveuses dégénératives, les molécules qui affectent la forme des cellules pourraient se révéler bloquer les progrès de la maladie.

En 2008 Alexandra Surcel, Ph.D., auteur principal de cette étude, a rejoint le laboratoire de Robinson comme boursier postdoctoral et a commencé à travailler sur un test pour les molécules qui change la forme de la cellule. La plupart des tests de médicaments recherche un effet sur une "voie" biochimique spécifique qui a été liée à la maladie; en revanche, Surcel explique, ce test est basé sur le résultat final pour une cellule entière - dans ce cas, l'amibe Dictyostelium, qui ressemble étroitement à un certain nombre de types de cellules de mammifères. Après le traitement des cellules avec une molécule, l'équipe de Robinson chercha nombre de cellules avec deux ou plusieurs noyaux hors de l'ordinaire. Puisque le Dictyostelium a normalement deux noyaux seulement quand ils sont dans le processus de se diviser en deux cellules filles, une proportion élevée de cellules avec plus d'un noyau indiquent que la molécule avait jeté un outil dans le processus de division cellulaire, probablement en ajustant la mécanique du squelette de la cellule.

Un test de milliers de molécules en a trouvé jusqu'à 25 avec l'effet que l'équipe cherchait. D'autres études ont révélé que l'une d'elles, le 4-HAP, myosine II, un bloc de construction de l'ossature de la cellule. En collaboration avec un autre laboratoire Johns Hopkins, dirigé par Robert Anders, MD, Ph.D., professeur agrégé de pathologie, le groupe de Robinson a identifié des changements dans le montant de la myosine II dans les cellules du cancer du pancréas qui se propagent à partir de la tumeur d'origine dans d'autres domaines du corps, une étape cruciale dans la progression de la maladie.

L'équipe de recherche a testé 4-HAP sur les cellules cancéreuses pancréatiques cultivées en laboratoire et a constaté que cela a affecté la myosine dans leurs squelettes d'une manière qui les rendait plus dures. "Nous pensons qu'être relativement souple permet aux cellules cancéreuses d'envahir et de passer à travers le corps pour coloniser de nouvelles régions», dit Surcel. "Vous pouvez imaginer une pieuvre avoir plus de facilité de passer par une petite ouverture que ne le ferait un homard. 4-HAP semble rendre les cellules cancéreuses plus comme celles du homard."

L'équipe est en train de tester 4-HAP chez les souris. Le médicament est déjà utilisé dans certains pays comme traitement de la jaunisse, si elle montre du succès contre le cancer du pancréas, il pourrait se rendre à l'étape de la commercialisation relativement vite, dit Robinson. Mais même si cela ne arrive pas, l'étude démontre que le nouveau test de médicament a un grand potentiel, dit-il.

La myosine VI est l'un des gènes les plus surexprimés dans les cellules cancéreuses de la prostate, avec un niveau 4 fois plus élevé que dans les tissus normaux.

La classe II des myosines sont impliquées dans les fonctions contratiles et les autres classes sont soupçonnées d'être impliquées dans des fonctios comme la mobilité, le transport intra-cellulaire et la transduction de signaux.

La surexpression de myosine VI a récemment été liée au cancer de l'ovaire.

Pour caractériser l'expression du gène dans les tissus normaux et ceux de la prostate, le docteur Luo de l'université de Johns Hopkins à Baltimore ont fait des analyses de 59 tissus de prostates. Ils ont observé que le myosine VI a été surexprimé dans 25 exemples de la prostate.

De plus, la myosine VI a été l'un des gènes les plus surexprimé dans le cancer de la prostate. Le plus haut niveau de surexpression de la protéine a été observé dans des cancers de numéro de Gleason 6 ou 7 et dans le cancer encore sensible aux androgènes.

Le groupe du docteur Luo a inhibé le myosine VI dans les cellules cancéreuses utilisant le siRNA. Exceptionnellement, les chercheurs ont observé que le gène suppresseur de tumeur TXNIP était 10 fois plus présent.


Ces résultats suggèrent que la myosine VI est critique pour maintenir les propriétés malignes du cancer de la prostate.