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 les cellules souches et le cancer du côlon

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Denis
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MessageSujet: Re: les cellules souches et le cancer du côlon   Jeu 18 Juin 2015 - 16:25

Anti-cancer strategies generally involve killing off tumor cells. However, cancer cells may instead be coaxed to turn back into normal tissue simply by reactivating a single gene, according to a study published June 18th in the journal Cell. Researchers found that restoring normal levels of a human colorectal cancer gene in mice stopped tumor growth and re-established normal intestinal function within only 4 days. Remarkably, tumors were eliminated within 2 weeks, and signs of cancer were prevented months later. The findings provide proof of principle that restoring the function of a single tumor suppressor gene can cause tumor regression and suggest future avenues for developing effective cancer treatments.

Colorectal cancer is the second leading cause of cancer-related death in developed countries, accounting for nearly 700,000 deaths worldwide each year. "Treatment regimes for advanced colorectal cancer involve combination chemotherapies that are toxic and largely ineffective, yet have remained the backbone of therapy over the last decade," says senior study author Scott Lowe of the Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Up to 90% of colorectal tumors contain inactivating mutations in a tumor suppressor gene called adenomatous polyposis coli (Apc). Although these mutations are thought to initiate colorectal cancer, it has not been clear whether Apc inactivation also plays a role in tumor growth and survival once cancer has already developed.

"We wanted to know whether correcting the disruption of Apc in established cancers would be enough to stop tumor growth and induce regression," says first author Lukas Dow of Weill Cornell Medical College. This question has been challenging to address experimentally because attempts to restore function to lost or mutated genes in cancer cells often trigger excess gene activity, causing other problems in normal cells.

To overcome this challenge, Lowe and his team used a genetic technique to precisely and reversibly disrupt Apc activity in a novel mouse model of colorectal cancer. While the vast majority of existing animal models of colorectal cancer develop tumors primarily in the small intestine, the new animal model also developed tumors in the colon, similar to patients. Consistent with previous findings, Apc suppression in the animals activated the Wnt signaling pathway, which is known to control cell proliferation, migration, and survival.

When Apc was reactivated, Wnt signaling returned to normal levels, tumor cells stopped proliferating, and intestinal cells recovered normal function. Tumors regressed and disappeared or reintegrated into normal tissue within 2 weeks, and there were no signs of cancer relapse over a 6-month follow-up period. Moreover, this approach was effective in treating mice with malignant colorectal cancer tumors containing Kras and p53 mutations, which are found in about half of colorectal tumors in humans.

Although Apc reactivation is unlikely to be relevant to other types of cancer, the general experimental approach could have broad implications. "The concept of identifying tumor-specific driving mutations is a major focus of many laboratories around the world," Dow says. "If we can define which types of mutations and changes are the critical events driving tumor growth, we will be better equipped to identify the most appropriate treatments for individual cancers."

For their own part, Lowe and his team will next examine the consequences of Apc reactivation in tumors that progress beyond local invasion to produce distant metastases. They will also continue to investigate why Apc is so effective at suppressing colon tumor growth, with the goal of one day mimicking this effect with drug treatments.

"It is currently impractical to directly restore Apc function in patients with colorectal cancer, and past evidence suggests that completely blocking Wnt signaling would likely be severely toxic to normal intestinal cells," Lowe says. "However, our findings suggest that small molecules aimed at modulating, but not blocking, the Wnt pathway might achieve similar effects to Apc reactivation. Further work will be critical to determine whether WNT inhibition or similar approaches would provide long-term therapeutic value in the clinic."

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Les stratégies anti-cancer impliquent généralement de tuer les cellules tumorales. Cependant, les cellules cancéreuses peuvent être amenées à la place de revenir en arrière au tissu normal tout simplement en réactivant un seul gène, selon une étude publiée 18th Juin dans la revue Cell. Les chercheurs ont trouvé que la restauration de niveaux normaux d'un gène de cancer du humain chez la souris ont arrêté la croissance tumorale et rétablit la fonction intestinale normale dans seulement 4 jours. De manière remarquable, les tumeurs ont été éliminés dans les 2 semaines, et les signes de cancer ont été empêchés pour des mois. Les résultats fournissent la preuve de principe que le rétablissement de la fonction d'un gène suppresseur de tumeur unique peut provoquer une régression de la tumeur et suggérer des pistes futures pour le développement de traitements efficaces contre le cancer.

Le cancer colorectal est la deuxième cause de décès liés au cancer dans les pays développés, ce qui représente près de 700 000 décès dans le monde chaque année. "Les régimes de traitement pour le cancer colorectal avancé impliquent des chimiothérapies de combinaison qui sont toxiques mais qui sont restés l'épine dorsale de la thérapie au cours de la dernière décennie", explique l'auteur principal de l'étude Scott Lowe du Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Jusqu'à 90% des tumeurs colorectales contiennent des mutations inactivantes dans un gène suppresseur de tumeur appelée polypose adénomateuse familiale (APC). Bien que ces mutations sont censés être à l'origine du cancer colorectal, il n'a pas été clair si l'inactivation de APC joue également un rôle dans la croissance tumorale et la survie une fois que le cancer s'Est développé.

«Nous voulions savoir si la correction de la perturbation des Apc dans les cancers établis serait suffisant pour arrêter la croissance de la tumeur et induire une régression», explique le premier auteur Lukas Dow du Weill Cornell Medical College. Cette question a été difficile à aborder expérimentalement parce que les tentatives pour restaurer la fonction des gènes perdus ou mutés dans les cellules cancéreuses déclenchent souvent un excès d'activité des gènes, causant d'autres problèmes dans les cellules normales.

Pour surmonter ce défi, Lowe et son équipe ont utilisé une technique génétique pour perturber précisément et de façon réversible l'activité Apc dans un nouveau modèle de souris de cancer colorectal. Bien que la grande majorité des modèles animaux de cancer colorectal existants développent des tumeurs principalement dans l'intestin grêle, le nouveau modèle animal a également développé des tumeurs dans le côlon, similaire aux patients. Conformément aux résultats précédents, la suppression d'Apc chez les animaux active la voie de signalisation Wnt, qui est connu pour contrôler la prolifération cellulaire, la migration, et la survie.

Lorsque Apc a été réactivé, la signalisation Wnt est revenu à la normale, les cellules tumorales en prolifération ont arrêté, et les cellules intestinales ont récupérés leur fonction normale. Les tumeurs ont régressé et ont disparu ou réintégrés dans le tissu normal dans les 2 semaines, et il n'y avait pas de signes d'une rechute de cancer sur une période de suivi de 6 mois. En outre, cette approche était efficace dans le traitement des souris avec des tumeurs malignes du cancer colorectal et Kras contenant des mutations de p53, qui se trouvent dans la moitié environ des tumeurs colorectales chez l'homme.

Bien que la réactivation de Apc est peu probablement pertinente dans d'autres types de cancer, l'approche expérimentale générale pourrait avoir de vastes implications. "Le concept de l'identification de mutations de conduite spécifiques de la tumeur est un axe majeur de nombreux laboratoires à travers le monde», dit-Dow. «Si nous pouvons définir les types de mutations et les changements qui sont les événements critiques moteur de la croissance de la tumeur, nous serons mieux équipés pour identifier les traitements les plus appropriés pour les cancers individuels."

Pour leur part, Lowe et son équipe seront ensuite examiner les conséquences de la réactivation Apc dans les tumeurs qui progressent au-delà de l'invasion locale pour produire des métastases à distance. Ils continueront également d'étudier pourquoi APC est si efficace pour inhiber la croissance de la tumeur du côlon, avec l'objectif d'un jour imiter cet effet dans des traitements médicamenteux.

"Il est actuellement impossible de restaurer directement la fonction Apc chez les patients atteints de cancer colorectal, et l'expérience fait penser que le blocage complet de la signalisation Wnt serait probablement fortement toxique pour les cellules intestinales normales», dit Lowe. "Cependant, nos résultats suggèrent que les petites molécules visant à moduler, mais pas à bloquer, la voie Wnt pourrait obtenir des effets similaires à la réactivation de Apc. Des travaux supplémentaires sera essentiel pour déterminer si l'inhibition de WNT ou des approches similaires pourraient apporter une valeur thérapeutique à long terme pour les patients. "








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Denis
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MessageSujet: Re: les cellules souches et le cancer du côlon   Lun 16 Mar 2015 - 18:22

Colon cancer is a heavily studied disease -- and for good reason. It is one of the leading causes of cancer-related deaths worldwide, and its numbers are on the rise, from 500,00 deaths in 1990 to 700,000 in 2010.

This growth comes despite scientists' ever-increasing knowledge of the genetic mutations that initiate and drive this disease. Now, a team of researchers from the University of Pennsylvania has found evidence of a new culprit in the disease, a protein called MSI2.

Their findings provide a new target for potential therapeutic intervention in colorectal cancer and enhance our understanding of the complexities of cancer initiation and progression. Further studies of MSI2 may even help explain how the disease can return after lying dormant for years.

Christopher Lengner, an assistant professor in the Department of Animal Biology in Penn's School of Veterinary Medicine, was the senior author on the work. Collaborators from Penn Vet included co-lead authors Shan Wang and Ning Li as well as Maryam Yousefi, Angela Nakauka-Ddamba and Kimberly Parada. Additional co-authors from Penn included Fan Li, Brian Gregory and Shilpa Rao.

The Penn researchers teamed with Gerard Minuesa and Michael G. Kharas from Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Zhengquan Yu from China Agricultural University and Yarden Katz from the Broad Institute.

The research will appear in Nature Communications.

Lengner's research has long focused on how stem cells are able to differentiate into a variety of cell types, an ability known as stem cell potency. His lab's work dovetails with cancer research in that it is believed that a population of so-called cancer stem cells is responsible for sustaining cancer in the body once it is established, just as normal stem cells are responsible for continually renewing and sustaining our healthy cells.

In earlier studies, Lengner and Kharas had found that an RNA binding protein called MSI2 played a role in supporting the potency of hematopoietic stem cells. This same protein was also found to be highly active in blood cancers. Yet unlike other well-established genes that, when mutated, result in increased tumor formation, the MSI2 gene itself is not directly mutated in tumors. Rather, the normal, intact gene becomes highly activated as cancer progresses.

When MSI2 is active, the protein promotes cancer not by changing the expression of genes but by altering the ability of RNA to make proteins. Thus, until now, the contribution of MSI2 went undetected by traditional research techniques that are largely aimed at identifying mutations in DNA sequence and alterations in gene expression patterns.

Instead, in the current work, the Penn-led team performed an analysis to look for RNA transcripts that were highly expressed in cancerous tissues but not in normal tissue. They found overexpression of MSI2 was a common characteristic of colon cancer tumors. In addition, when they examined mice bred to lack APC, a key protein that, when lost, is associated with a skyrocketing risk of colon cancer, they found that these animals had high levels of MSI2 expression.

Next, they used colorectal cancer cell lines to experimentally block MSI2 activity and found the growth of the tumors was strongly inhibited, another sign that MSI2 promotes cancer growth.

Next the researchers turned to an animal model to see how MSI2 behaved in a whole organism. When they bred mice in which they could induce overexpression of MSI2 in the intestine, they found the mice looked very similar to animals in which APC had been lost; the mice's cells lost their ability to differentiate and the animals died within three or four days.

"It's really unusual to have such a striking phenotype," Lengner said.

These mice had patterns of RNA transcripts nearly identical to mice that lack APC, but MSI2 did not affect APC levels directly, suggesting that MSI2 acts downstream of APC. They also found that MSI2 appears to act in a molecular pathway independent from another critical oncogenic pathway activated upon APC loss, known as the Wnt/β-catenin signaling pathway.

"The dogma for the past 15 years has been that colorectal cancer is initiated by the loss of APC that triggers activation of β-catenin, in turn driving uncontrolled stem cell division," Lengner said. "But there's been some evidence recently that suggests that, while β-catenin is a critical oncogene downstream of APC loss, it isn't the only way losing APC leads to tumor formation. Based on our results, we think that activation of MSI2 downstream of APC loss drives this metabolic activation of stem cells and blocks stem cell differentiation."

To find out how MSI2 might accomplish this, Lengner and colleagues looked at all of the RNA transcripts to which MSI2 -- itself an RNA binding protein -- bound in the cells that line the intestine. Of particular interest, they found that MSI2 bound to several tumor suppressors, among them Pten, a well-known tumor suppressor whose loss promotes cancer progression in a number of tissues.

Further experiments confirmed that MSI2, through inhibition of Pten and other mechanisms, promotes the activation of cellular metabolism through a protein complex called mTORC1.

"Normally the mTORC1 complex is tightly regulated by the availability of nutrients and presence of growth factors, helping cells to generate the required building blocks to form new cells when they divide," Lengner said. "In the context of colorectal cancer, constant activation of mTORC1 through MSI2 enables cancer cells to constantly produce the materials required to form new cells, thus enabling the uncontrolled growth that culminates in the formation of aggressive tumors."

Lengner noted that drugs that target mTORC1 already exist and could be employed in conjunction with therapies that target the Wnt/β-catenin pathway to better treat colorectal cancers moving forward.

But it's also possible the path to a new, effective cancer treatment won't be that simple. Lengner and colleagues are also examining the role of the dormant cancer stem cell in maintaining cancers and causing recurrences years after apparent remission.

"This is really where we're heading, to see whether MSI2 has a role in controlling those dormant stem cells and possibly allowing cancers to remain hidden in the body," Lengner said. "That is a big black box."

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Le cancer du côlon est une maladie très étudié - et pour une bonne raison. Il est l'une des principales causes de décès liés au cancer à travers le monde, et ses chiffres sont à la hausse, à partir de 500,00 décès en 1990 à 700 000 en 2010.

Cette croissance provient en dépit de plus en plus la connaissance des scientifiques des mutations génétiques qui initient et conduisent cette maladie. Maintenant, une équipe de chercheurs de l'Université de Pennsylvanie a trouvé des preuves d'un nouveau coupable dans la maladie, une protéine appelée MSI2.

Leurs résultats fournissent une nouvelle cible pour une intervention thérapeutique potentielle dans le cancer colorectal et d'améliorer notre compréhension de la complexité de l'initiation et la progression du cancer. D'autres études de MSI2 peuvent même aider à expliquer comment la maladie peut revenir après avoir sommeillé pendant des années.

Christopher Lengner, professeur adjoint au Département de biologie animale à l'école de Pensylvanie de médecine vétérinaire, était l'auteur principal de l'œuvre.

La recherche apparaît dans Nature Communications.

Les recherches de longue Lengner a mis l'accent sur la manière dont les cellules souches sont capables de se différencier en une variété de types de cellules, une capacité dite puissance des cellules souches. Le travail de son laboratoire concorde avec la recherche sur le cancer ou l'on croit qu'une population de cellules dites souches du cancer est responsable de maintenir le cancer dans le corps une fois qu'il est établi, tout comme les cellules souches normales sont responsables de renouveler sans cesse et le maintien de nos cellules saines .

Dans des études antérieures, Lengner et Kharas avaient découvert qu'une protéine de liaison ARN appelé MSI2 joue un rôle dans le soutien de la puissance de cellules souches hématopoïétiques. Cette même protéine se est également avérée être très active dans les cancers du sang. Cependant, contrairement à d'autres gènes bien établies qui, lorsqu'ils sont mutés, conduisent à la formation accrue de la tumeur, le gène MSI2 elle-même n' est pas directement muté dans les tumeurs. À la place, le gène intact normale devient très actif alors que le cancer progresse.

Lorsque MSI2 est active, la protéine promeut le cancer pas en modifiant l'expression de gènes, mais en modifiant la capacité de l'ARN de produire des protéines. Ainsi, jusqu'à présent, la contribution de MSI2 est passée inaperçue par des techniques de recherche traditionnelles qui sont largement destinées à identifier des mutations dans la séquence d'ADN et des modifications dans les modes d'expression des gènes.

Au lieu de cela, dans les travaux en cours, l'équipe dirigée par Penn a effectué une analyse à la recherche de transcrits d'ARN qui ont été fortement exprimés dans les tissus cancéreux, mais pas dans les tissus normaux. Ils ont constaté une surexpression de MSI2 est une caractéristique commune des tumeurs cancéreuses du côlon. En outre, quand ils ont examiné les souris élevées pour manquer d'APC, une protéine qui, lorsqu'elle est perdue, est associée à une montée en flèche du risque de cancer du côlon, ils ont constaté que ces animaux présentaient des niveaux élevés d'expression MSI2.

Ensuite, ils ont utilisé des lignées cellulaires du cancer colorectal pour bloquer expérimentalement l'activité MSI2 et ont trouvé que la croissance des tumeurs a été fortement inhibée, un autre signe que MSI2 favorise la croissance du cancer.

Après les chercheurs se sont tournés vers un modèle animal pour voir comment se comporte MSI2 dans un organisme entier. Quand ils ont élevés des souris dans lesquelles ils pourraient induire la surexpression de MSI2 dans l'intestin, ils ont trouvé les souris avaient l'air très similaire à des animaux dans lesquels APC avait été perdu; les cellules des souris ont perdu leur capacité à se différencier et les animaux sont morts dans les trois ou quatre jours.

«Ce est vraiment rare d'avoir un tel phénotype frappante", a déclaré Lengner.

Ces souris avaient des motifs de transcrits d'ARN presque identiques à des souris qui manquent APC, mais MSI2 n'affectent pas directement les niveaux de l'APC, ce qui suggère que MSI2 agit en aval des APC. Ils ont également constaté que MSI2 semble agir dans une voie moléculaire indépendant d'un autre chemin critique oncogène activé en cas de perte APC, dite la voie de signalisation / β-caténine Wnt.

"Le dogme pour les 15 dernières années a été que le cancer colorectal est initiée par la perte d'APC qui déclenche l'activation de β-caténine, entraînant à son tour la division de cellules souches incontrôlée", a déclaré Lengner. "Mais il y a eu des preuves récemment que suggère que, même si β-caténine est un oncogène critique en aval de la perte APC, ce ne est pas la seule façon de perdre APC qui conduit à la formation de tumeurs. Sur la base de nos résultats, nous pensons que l'activation de MSI2 en aval de la perte d'APC activate des cellules souches et arrête la différenciation des cellules souches ".

Pour savoir comment MSI2 pourrait accomplir cela, Lengner et ses collègues ont examiné tous les transcrits d'ARN à laquelle se lie MSI2 - une protéine de liaison ARN - présente dans les cellules qui tapissent l'intestin. D'un intérêt particulier, ils ont constaté que MSI2 est lié à plusieurs suppresseurs de tumeurs, parmi eux PTEN, un suppresseur de tumeur bien connu dont la perte favorise la progression du cancer dans un certain nombre de tissus.

D'autres expériences ont confirmé que MSI2, par inhibition de la PTEN et d'autres mécanismes, favorise l'activation du métabolisme cellulaire par l'intermédiaire d'un complexe de protéine appelée mTORC1.

"Normalement, le complexe mTORC1 est étroitement régulée par la disponibilité des nutriments et la présence de facteurs de croissance, aidant les cellules pour générer les blocs de construction nécessaires pour former de nouvelles cellules quand elles se divisent", a déclaré Lengner. "Dans le contexte du cancer colorectal, l'activation constante de mTORC1 à travers MSI2 permet aux cellules cancéreuses de produire en permanence les matériaux nécessaires pour former de nouvelles cellules, permettant ainsi la croissance incontrôlée qui culmine dans la formation de tumeurs agressives."

Lengner noté que des médicaments qui ciblent mTORC1 existent déjà et pourraient être utilisées en conjonction avec des thérapies qui ciblent la voie / β-caténine Wnt pour mieux traiter les cancers colorectaux avancer.

Mais il est également possible que le chemin d'accès à un nouveau traitement, efficace contre le cancer ne sera pas aussi simple que cela. Lengner et ses collègues étudient également le rôle de la cellule souche cancéreuse dormance dans le maintien de cancers et causant des récidives des années après la rémission apparente.

"Ce est vraiment là où nous nous dirigeons, pour voir si MSI2 a un rôle dans le contrôle de ces cellules souches dormantes et éventuellement des cancers permettant de rester caché dans le corps", a déclaré Lengner. "C'est une grosse boîte noire."

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MessageSujet: les cellules souches et le cancer du côlon   Mar 21 Nov 2006 - 16:53

Le lundi 20 novembre 2006


Des cellules souches responsables du cancer du colon identifiées

Agence France-Presse

OTTAWA


Le cancer colorectal est causé par un nombre limité de cellules souches, ont affirmé lundi des chercheurs canadiens, une hypothèse qui, si elle se confirmait, permettrait de trouver des traitements plus efficaces.

Jusqu'ici, on pensait que toutes les cellules constituant une tumeur étaient responsables du cancer. Mais l'auteur principal d'une nouvelle étude, publiée sur la version en ligne du magazine Nature, John Dick, affirme que son équipe a trouvé "des preuves solides" sur le rôle d'un nombre limité de cellules souches dans le développement de la maladie.

Cette découverte permettrait de recourir à des traitements qui viseraient directement ces cellules, a précisé Dr Dick dans un communiqué.


"On peut arracher sans arrêt la mauvaise herbe, mais elle repoussera. Mais si on arrache la racine, la mauvaise herbe se dessèche", a-t-il expliqué.

C'est la quatrième forme de cancer où des cellules souches responsables du cancer sont identifiées, après la leucémie, le cancer du sein et le cancer du cerveau.

Le cancer colorectal est particulièrement dangereux parce qu'il se développe longtemps sans le moindre syndrome et ne se révèle souvent qu'à un stade avancé. La moitié des patients qui en sont affectés ne peuvent pas être sauvés. C'est le 2e cancer le plus fréquent dans les pays industrialisés.

L'équipe de chercheurs de l'hôpital Princesse Margaret à Toronto a injecté des échantillons de cellules cancéreuses à des souris, et s'est aperçue que la tumeur ne progressait que si l'échantillon contenait au départ des cellules souches.

"Nous avons découvert que toutes les cellules cancéreuses ne sont pas également capables de maintenir le cancer dans le colon", a indiqué Dr Dick.

Seule une cellule cancéreuse sur 57.000 est une cellule souche, dans le cas du colon, a-t-il précisé.
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