schwannome vestibulaire

Massachusetts Eye and Ear researchers have shown that mifepristone, a drug currently FDA-approved for chemical abortion, prevents the growth of vestibular schwannoma (also known as acoustic neuroma) cells. This sometimes-lethal intracranial tumor typically causes hearing loss and tinnitus. The findings, published online today in Scientific Reports, suggest that mifepristone is a promising drug candidate to be repositioned for the treatment of these tumors.

"Currently, there are no FDA-approved drugs for vestibular schwannomas or the associated hearing loss," said Konstantina Stankovic, M.D., Ph.D., an ear and skull base surgeon and auditory neuroscientist at Mass. Eye and Ear and Harvard Medical School who led the study. "Therefore, there is an unmet medical need to discover drugs with minimal adverse effects that would treat this tumor and reduce or obviate the need for surgery and radiation."

Although histologically non-malignant, vestibular schwannomas are dangerous due to their location. Arising from the Schwann cells of the vestibular (balance) nerve, these tumors can grow to the point of damaging nearby structures -- and can lead to death by compressing the brainstem. By compressing nerves in the internal auditory canal, the tumors can cause dizziness and facial nerve paralysis, in addition to hearing loss.

Though vestibular schwannomas affecting both sides are the hallmark of neurofibromatosis type 2 (NF2), a genetic disorder causing tumors to grow at multiple sites throughout a person's life, vestibular schwannomas may also occur sporadically, and on one side only.

Currently, patients with symptomatic or growing vestibular schwannomas can undergo surgical resection (through craniotomy) or radiation therapy; however, both of these procedures come with significant risks.

In the Scientific Reports study, researchers first performed the largest meta-analysis of the vestibular schwannoma transcriptome by studying 80 tumors from patients with sporadic and NF2-associated vestibular schwannomas. Then, through a survey of more than 1,100 drug candidates (all FDA-approved), they identified a short list of drugs likely to convert the abnormal transcriptional signature of a tumor to a more normal one. They then tested eight of the most promising candidate drugs against cells grown from other human vestibular schwannomas. Their experiments showed that one drug in particular, mifepristone, was most effective. Treatment of vestibular schwannoma cells with mifepristone reduced their proliferation rate by 80 percent.

"Our investigation represents the first application of algorithm-based repositioning of FDA-approved drugs for this tumor class," said first author Jessica Sagers, a PhD student at Harvard Medical School.

Mifepristone is an attractive candidate for repurposing, as it is relatively safe, well studied and carries minimal adverse effects. FDA-approved in 2000, mifepristone is most often used together with another medication, misoprostol, to end an early pregnancy. Adverse effects for mifepristone include mild fatigue, hot flashes, nausea and rash. Long-term use of mifepristone has been studied in clinical trials for other tumors, with minimal adverse effects reported after years of usage.

Based on the findings described in Scientific Reports, the study authors are cautiously optimistic about the therapeutic potential of mifepristone for patients with vestibular schwannomas, either from NF2 or those arising sporadically. Dr. Stankovic hopes to begin a phase II clinical trial at Mass. Eye and Ear soon to determine efficacy of the drug for this indication.

"We are optimistic about the potential to repurpose this relatively safe drug for patients desperately in need of better solutions," she said.

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Des chercheurs du Massachusetts Eye and Ear ont montré que la mifépristone, un médicament actuellement approuvé par la FDA pour l'avortement chimique, prévient la croissance des cellules du schwannome vestibulaire (également connu sous le nom de neurones acoustiques). Cette tumeur intracrânienne parfois mortelle provoque généralement une perte d'audition et des acouphènes. Les résultats, publiés en ligne aujourd'hui dans les rapports scientifiques, suggèrent que la mifépristone est un candidat médicament prometteur à repositionner pour le traitement de ces tumeurs.

"Actuellement, il n'y a pas de médicaments approuvés par la FDA pour les schwannomes vestibulaires ou la perte auditive associée", a déclaré Konstantina Stankovic, MD, Ph.D., un chirurgien de base de l'oreille et du crâne et neuroscientifique auditif à la Faculté de médecine. qui a dirigé l'étude. "Par conséquent, il existe un besoin médical non satisfait de découvrir des médicaments avec des effets indésirables minimes qui permettraient de traiter cette tumeur et de réduire ou d'éviter le besoin de chirurgie et de radiothérapie."

Bien qu'ils soient histologiquement non malins, les schwannomes vestibulaires sont dangereux en raison de leur localisation. Issues des cellules de Schwann du nerf vestibulaire (équilibre), ces tumeurs peuvent se développer au point d'endommager les structures voisines - et peuvent entraîner la mort en comprimant le tronc cérébral. En comprimant les nerfs dans le conduit auditif interne, les tumeurs peuvent provoquer des vertiges et une paralysie du nerf facial, en plus d'une perte auditive.

Bien que les schwannomes vestibulaires affectant les deux côtés soient la caractéristique de la neurofibromatose de type 2 (NF2), un trouble génétique qui entraîne la croissance de tumeurs à plusieurs moments de la vie, les schwannomes vestibulaires peuvent également survenir sporadiquement.

Actuellement, les patients atteints de schwannomes vestibulaires symptomatiques ou en croissance peuvent subir une résection chirurgicale (par craniotomie) ou une radiothérapie; Cependant, ces deux procédures comportent des risques importants.

Dans l'étude des rapports scientifiques, les chercheurs ont d'abord réalisé la plus grande méta-analyse du transcriptome du schwannome vestibulaire en étudiant 80 tumeurs provenant de patients présentant des schwannomes vestibulaires sporadiques et associés à la NF2. Ensuite, grâce à une enquête auprès de plus de 1100 candidats médicaments (tous approuvés par la FDA), ils ont identifié une liste restreinte de médicaments susceptibles de convertir la signature transcriptionnelle anormale d'une tumeur à une plus normale. Ils ont ensuite testé huit des médicaments candidats les plus prometteurs contre des cellules cultivées à partir d'autres schwannomes vestibulaires humains. Leurs expériences ont montré qu'un médicament en particulier, la mifépristone, était le plus efficace. Le traitement des cellules du schwannome vestibulaire par la mifépristone a réduit leur taux de prolifération de 80%.

"Notre enquête représente la première application de repositionnement basé sur l'algorithme des médicaments approuvés par la FDA pour cette classe de tumeur", a déclaré le premier auteur Jessica Sagers, un étudiant au doctorat à la Harvard Medical School.

La mifépristone est un candidat intéressant pour la réutilisation, car elle est relativement sûre, bien étudiée et comporte des effets indésirables minimes. Approuvé par la FDA en 2000, la mifépristone est le plus souvent utilisé avec un autre médicament, le misoprostol, pour mettre fin à une grossesse précoce. Les effets indésirables de la mifépristone comprennent une légère fatigue, des bouffées de chaleur, des nausées et des éruptions cutanées. L'utilisation à long terme de la mifépristone a été étudiée dans le cadre d'essais cliniques portant sur d'autres tumeurs, et des effets indésirables minimes ont été signalés après des années d'utilisation.

Sur la base des résultats décrits dans les rapports scientifiques, les auteurs de l'étude sont prudemment optimistes quant au potentiel thérapeutique de la mifépristone pour les patients présentant des schwannomes vestibulaires, soit à partir de la NF2, soit de façon sporadique. Dr. Stankovic espère commencer un essai clinique de phase II à la masse. Eye et Ear bientôt pour déterminer l'efficacité du médicament pour cette indication.

"Nous sommes optimistes quant à la possibilité de réutiliser ce médicament relativement sûr pour les patients qui ont désespérément besoin de meilleures solutions", a-t-elle déclaré.

New research published online in the journal Oncogene could offer hope to the thousands of, mainly young, people affected by the hereditary condition Neurofibromatosis 2 (NF2). This condition is characterised by the development of multiple tumours of the nervous system such as schwannomas, meningiomas and ependymomas, each associated with mutations in a gene coding for a tumour suppressor called Merlin.

In addition to NF2 disease there could be potential benefit for other cancers with the same mutations, including mesothelioma (usually linked to exposure to asbestos), breast cancer, colorectal carcinoma, melanoma, glioblastoma and spontaneous schwannomas and meningiomas occurring independently of NF2.

Scientists from the University of Plymouth and Plymouth Hospitals NHS Trust, supported by The Laura Crane Youth Cancer Trust and Brain Tumour Research, have revealed the role of the normal, cellular form of prion protein (PrPC) in the development of NF2-related tumours.

PrPC is normally present in the nervous system of healthy individuals and is absent in Creutzfeldt-Jakob prion disease patients who have a pathological form of prion protein called scrapie prion protein (PrPSc). While physiological levels of PrPC are important during embryogenesis (the process by which the embryo develops and forms), and are neuro-protective in adults, highly increased concentrations were found in several cancers such as glioblastoma, breast cancer, prostate and gastric cancer.

Since all NF2 patients develop multiple schwannomas, the scientists have developed a human cell culture model for schwannoma, comprising of human schwannoma cells isolated from both patients and control normal healthy Schwann cells (which form the sheath that protects nerves). Using this model, the research team found for the first time that PrPC is over-produced in schwannoma compared with healthy Schwann cells. This overproduction is due to Merlin deficiency and strongly contributes to tumour growth and patient prognosis.

The research team have already identified a range of existing drugs which could manage this protein overproduction and that are used currently for other non-NF2-related conditions, such as Creutzfeldt-Jakob disease, multiple myeloma (a type of bone marrow cancer) and Acute Myeloid Leukemia (AML). By repurposing existing drugs, an effective therapy could be made available to NF2 patients, based on the failure of Merlin tumour suppressor expression, relatively quickly. The safety testing process for human use has already taken place for the original purpose of these drugs, which means they could be fast-tracked into clinical studies for NF2.

Director of the study was Dr Sylwia Ammoun, Senior Research Fellow in Clinical Neurobiology, who had crucial support from PhD student Lucy Provenzano. Both are members of Professor Oliver Hanemann's internationally-recognised brain and nervous system cancer research team at Plymouth University Peninsula Schools of Medicine and Dentistry.

Dr Ammoun commented: "By understanding the relationship between overproduction of PrPC and Merlin deficiency in the development of schwannoma and meningioma, we have made a significant stride forward in the search for a drug treatment for NF2. This is a life-changing condition usually striking the young. That our discovery could also lead to hope for thousands of patients affected by other Merlin-deficient tumours, adds yet more to the significance and excitement of our findings."

Pam Thornes, Trust Manager at The Laura Crane Youth Cancer Trust, said: "We are extremely proud to have funded such pioneering cancer research as carried out by Dr Ammoun and PhD student Lucy Provenzano and collaborators in the Professor Hanemann laboratory. Their fantastic work is going to make a life-changing difference to the lives of so many young cancer patients and that their discovery could also lead to hope for thousands of patients affected by other Merlin-deficient tumours adds yet more to the significance and excitement of their finding. The Laura Crane Youth Cancer Trust is delighted to have been able to play a part in making this research a reality."

Dr Kieran Breen, Director of Research at Brain Tumour Research said: "Identifying a range of existing drugs which could be repurposed is an exciting approach by which we can speed up the progress of scientific discovery from the lab to the clinic, without compromising safety. Brain tumours kill more children and adults under the age of 40 than any other cancer, but lack of research funding over decades has meant that current treatments lag well behind those of leukemia and many other cancers. We are having to play catch up to improve outcomes for patients and this study will bring us closer to identifying new and effective therapies."

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Une nouvelle recherche publiée en ligne dans la revue Oncogene pourrait offrir de l'espoir aux milliers de personnes principalement jeunes, touchées par la condition héréditaire Neurofibromatosis 2 (NF2). Cette condition se caractérise par le développement de multiples tumeurs du système nerveux telles que les schwannomes, les méningiomes et les ependymomes, associées chacune à des mutations d'un gène codant pour un suppresseur de tumeur appelé Merlin.

En plus de la maladie de NF2, il pourrait y avoir un avantage potentiel pour d'autres cancers avec les mêmes mutations, y compris le mésothéliome (habituellement lié à l'exposition à l'amiante), le cancer du sein, le cancer colorectal, le mélanome, le glioblastome et les schwannomes spontanés et les méningiomes indépendants de NF2.

Des scientifiques de l'Université de Plymouth et des hôpitaux Plymouth NHS Trust, soutenus par The Laura Crane Youth Cancer Trust et Brain Tumor Research, ont révélé le rôle de la forme cellulaire normale de la protéine prion (PrPC) dans le développement de tumeurs liées au NF2.

PrPC est normalement présent dans le système nerveux d'individus en bonne santé et est absent chez les patients atteints de maladie de Prion Creutzfeldt-Jakob qui ont une forme pathologique de protéine prion appelée protéine Prion Scrapie (PrPSc). Alors que les niveaux physiologiques de PrPC sont importants pendant l'embryogenèse (le processus par lequel l'embryon se développe et se forme) et sont neuro-protecteurs chez les adultes, des concentrations très élevées ont été observées dans plusieurs cancers tels que le glioblastome , le cancer du , la et le cancer gastrique .

Étant donné que tous les patients atteints de NF2 développent des schwannomes multiples, les scientifiques ont développé un modèle de culture cellulaire humaine pour le schwannome, comprenant des cellules de schwannome humain isolées des deux patients et contrôlant des cellules normales de Schwann saines (qui forment la gaine qui protège les nerfs). En utilisant ce modèle, l'équipe de recherche a découvert pour la première fois que PrPC est surproduit en schwannome par rapport aux cellules Schwann saines. Cette surproduction est due à une carence en Merlin et contribue fortement à la croissance tumorale et au pronostic du patient.

L'équipe de recherche a déjà identifié une gamme de médicaments existants qui pourraient gérer cette surproduction de protéines et qui sont utilisés actuellement pour d'autres affections non NF2, telles que la maladie de Creutzfeldt-Jakob, le myélome multiple (un type de cancer de la moelle osseuse) et l aleucémie myéloïde aigûe (AML). En réutilisant les médicaments existants, une thérapie efficace pourrait être mise à la disposition des patients NF2, en fonction de l'échec de l'expression du suppresseur de tumeur Merlin, relativement rapidement. Le processus de test de sécurité à usage humain a déjà eu lieu dans le but initial de ces médicaments, ce qui signifie qu'ils pourraient être rapidement analysés dans les études cliniques pour NF2.

Directeur de l'étude, le Dr Sylwia Ammoun, chercheur principal en neurobiologie clinique, a bénéficié d'un soutien crucial de la doctorante Lucy Provenzano. Les deux sont membres de l'équipe de recherche sur le cancer du cerveau et du système nerveux reconnue par le professeur Oliver Hanemann dans les écoles de médecine et de médecine dentaire de la péninsule universitaire de Plymouth.

Dr Ammoun a commenté: "En comprenant la relation entre la surproduction de PrPC et la déficience de Merlin dans le développement du schwannome et du méningiome, nous avons fait un pas important dans la recherche d'un traitement médicamenteux pour NF2. Il s'agit d'un état de changement de vie généralement frappant Le jeune. Que notre découverte pourrait également mener à l'espoir pour des milliers de patients touchés par d'autres tumeurs déficitaires en Merlin, ajoute encore plus à la signification et à l'excitation de nos résultats ".

Pam Thornes, responsable de la confiance chez Laura Crane Youth Cancer Trust, a déclaré: «Nous sommes extrêmement fiers d'avoir financé une recherche pionnière sur le cancer menée par la Dr Ammoun et l'étudiante de doctorat Lucy Provenzano et des collaborateurs du laboratoire du professeur Hanemann. Va faire une différence qui évolue avec la vie de tant de jeunes patients atteints de cancer et que leur découverte pourrait également mener à l'espoir que des milliers de patients touchés par d'autres tumeurs déficitaires en Merlin ajoute encore plus à la signification et à l'excitation de leur découverte. Laura Crane Youth Cancer Trust est ravie d'avoir contribué à faire de cette recherche une réalité. "

Le Dr Kieran Breen, directeur de la recherche chez Brain Tumor Research a déclaré: «L'identification d'une gamme de médicaments existants qui pourraient être réorientés est une approche passionnante par laquelle nous pouvons accélérer les progrès de la découverte scientifique du laboratoire à la clinique sans compromettre la sécurité. Les tumeurs cérébrales tuent plus d'enfants et d'adultes de moins de 40 ans que tout autre cancer, mais le manque de financement de la recherche au cours des décennies a signifié que les traitements actuels sont bien en retard par rapport à ceux de la leucémie et de nombreux autres cancers. Nous devons rétablir les résultats pour les patients et cette étude nous rapprochera d'identifier des thérapies nouvelles et efficaces ".

Je fais une mise à jour de ce post, il s'agit d'une protéine qui est beaucoup impliqué dans le cancer et qui peut être ciblé par certains médicaments dont 1 à l'essai chez Gustaveroussy (plus bas). La référence donne une série d'essai dans ce centre. La protéine ( le gène , l'enzyme...la voie donc...) a plusieurs noms et agit sur mTor dont on parle beaucoup aussi. C'est donc un domaine de recherche très actif et un post à ne pas jeter donc.


vue d'ensemble

AKT1, également connu comme la protéine kinase B ou PKB, est le membre le mieux étudié de la famille des AKT sérine / thréonine (AKT1 / 2/3 ou PKBa / β / g) et est codé par le proto-oncogène AKT1.

AKT1 est une kinase AGC qui est exprimé de manière ubiquitaire (Belacosa et al., 2005). AKT1 est principalement activée par phosphorylation par PI3Kα et peut interagir avec plusieurs médiateurs en aval qui favorisent plusieurs processus oncogéniques, y compris la survie, la croissance, la prolifération, l'angiogenèse, la migration, le métabolisme et l'homéostasie du glucose (Brodbeck et al., 1999; Belacosa et al, 2005. ).

Une des principales fonctions et le plus étudié des AKT1 est de promouvoir la signalisation de mTOR par inhibition de la répression TSC1 / 2 médiée par mTOR. La Signalisation de mTOR peut contrôler la taille des cellules, la synthèse des protéines, la prolifération cellulaire et la survie cellulaire (Belacosa et al., 2005). AKT1 est souvent la plus activée dans les cellules cancéreuses et a émergé comme une cible potentielle pour le traitement du cancer.

Cependant, parce que la signalisation de AKT1 affecte beaucoup de voies importantes  en aval, tels que le métabolisme du glucose, le  ciblage thérapeutique d'Akt1 peut être un peu plus compliqué.

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BAY 1125976 est un inhibiteur oral d’AKT1 et 2, prévu en administration quotidienne. La voie PI3K/AKT/mTOR est impliquée dans la croissance et la progression tumorale dans de nombreux cancers. Environ 5% des cancers du sein ont une mutation AKT1.

http://www.gustaveroussy.fr/fr/essai/essais-precoces-cancer-256

Une super-enzyme peut conduire à de meilleurs vaccins anti-tumeurs.
Une super forme de l'enzyme Akt1 pourrait fournir la clé pour améliorer l'effet des vaccins anti-tumeurs en rallongeant la vie des cellules denditriques, qui sont les principales promotrices de la réponse des T-cells qui attaquent les tumeurs disent les chercheurs.


"En gardant les cellules dendritiques vivantes plus longtemps, vous allongez la période d'activation de réponse immunitaire souhaitable, ce qui dans le cas du cancer est l'expansion du temps de réponse des cellules-T"

"Les cellules dendritiques sont les principaux commutateurs dans le système immunitaire. Elles décident s'il y aura une réponse robuste ou tempéré aux éléments pathogènes ou aux cancers."


Utilisant une variétés de techniques laboratoires sophistiqués, Spencer et ses collègues ont trouvés que Akt1 était un facteur essentiel pour les cellules dendritiques pour survivre. Alors ils ont cherché à développer une forme plus puissante de l'enzyme Akt1 qui rendrait possible que les cellules dendritiques vivent plus longtemps et "booste" le système immunitaire.



Pour faire cela, ils ont modifié l'enzyme pour qu'il puisse cibler une région particulière de la membrane plasmatique de la cellule oule signal arrivait, ce qui a fait lA'ction de Akt1 plus spécifique. Ils ont aussi une petite partie de la molécule akt1 quia vait un efet inhibiteur ou négatif.

"Cela a produit une molécule beaucoup plus puissante." A dit spencer. Il a donné le crédit aux étudiants pour avoir fait la grande partie du travail pour développer la super forme de Akt1.


En utilisant un adenovirus spécial, il a mis l'akt1 modifié dans les cellules dendritiques.

"Comme prévu, ces cellules dendritiques ont vécu plus longtemsp et furent plus puissantes en laboratoire et chez les souris" dit-il " cela a conduit a éliminé quelques tumeurs vraiement agressives."



en laboratoire, ils ont découverts que le super Akt1 a aussi un puissant effet sur les cellules dendritiques humaines, même si celles-ci n'ont pas été utilisées encore sur l'être humain.


Il s'attend à ce que lorsque l'enzyme sera utilisé chez les humains, la première cible sera le cancer de la prostate, un intéret de longue date pour ce laboratoire mais l'enzyme peut être modifié pour attaquer les autres tumeurs.