AccueilCalendrierFAQRechercherS'enregistrerMembresGroupesConnexion

Partagez | 
 

 La résistance au tamoxifen

Voir le sujet précédent Voir le sujet suivant Aller en bas 
Aller à la page : 1, 2  Suivant
AuteurMessage
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15761
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Mar 21 Avr 2015 - 15:35

Researchers from The University of Manchester working with drug development company Evgen Pharma, have developed a new combination of drugs which could overcome treatment resistance and relapse in breast cancer.

In research to be revealed at the American Association of Cancer Research annual conference, the researchers show that in the most common type of breast cancer, affecting 70% of patients, the drug Sulforadex helps overcome resistance to routinely used hormonal treatments by targeting the cancer stem cell population.

While most women initially respond well to hormonal treatment with drugs such as tamoxifen, many go on to develop resistance and relapse. There is evidence that this is often due to activation of the Wnt signalling pathway, a gene involved in development which fuels the growth of the tumour.

Around 70% of breast cancers express the 'estrogen receptor' (ER) and typical treatment focuses on reducing estrogen levels or blocking ER function. However, the researchers have shown that cancer stem cells which cause tumours to regrow and spread do not express the ER. Thus, these stem cells aren't inhibited by the standard treatments and have the ability to regrow the tumour.

The new combination therapy, tested in lab studies by the Manchester scientists, combines Evgen's Wnt pathway-suppressing drug, Sulforadex with standard hormonal treatments. This targets both the estrogen-sensitive cells and the remaining cancer stem cells at the same time.

Dr Robert Clarke from the University's Institute of Cancer Sciences said: "The hormonal therapies we use today are very good at treating breast cancer tumours driven by estrogen.

"However, they don't completely solve the problem. This combination of drugs potentially allows us to target estrogen-sensitive cells, whilst also mopping up the cells which cause treatment resistance."

The study was carried out in lab samples of treatment resistant cells from breast cancer patients. The next step will be to recruit patients for a trial in the next few months.

Dr David Howat, Head of Research and Development at Evgen Pharma said: "We are really excited about the data presented at the AACR. Dr Rob Clarke and his excellent research team have demonstrated the efficacy of Sulforadex in patient derived cancer tissues in vitro and, importantly, in an in vivo setting.

"We now intend to extend this collaboration and advance Sulforadex into a clinical trial with breast cancer patients."

---


Des chercheurs de l'Université de Manchester de concert avec la société de développement de médicaments Evgen Pharma, ont développé une nouvelle combinaison de médicaments qui pourraient surmonter la résistance au traitement et la rechute du cancer du .

Dans la recherche qui a été révélée à la conférence annuelle de l'Association américaine de recherche sur le cancer, les chercheurs montrent que dans le type le plus commun de cancer du , affectant 70% des patients, le médicament Sulforadex aide à surmonter la résistance aux traitements hormonaux, utilisés régulièrement, en ciblant les populations de cellules souches du cancer .

Alors que la plupart des femmes répondent d'abord bien au traitement hormonal avec des médicaments tels que le tamoxifène, beaucoup vont développer une résistance et rechutent. Il est prouvé que c'est souvent due à l'activation de la voie de signalisation Wnt, un gène impliqué dans le développement qui alimente la croissance de la tumeur.

Environ 70% des cancers du sein expriment le récepteur d'oestrogène »(ER) et le traitement typique se concentre sur la réduction des niveaux d'oestrogène ou le blocage de la fonction ER. Cependant, les chercheurs ont montré que les cellules souches du cancer provoquent des tumeurs qui repoussent et la propagation n'expriment pas l'ER. Ainsi, ces cellules souches ne sont pas inhibées par les traitements standard et ont la capacité de faire repousser la tumeur.

La nouvelle combinaison thérapeutique, testée dans des études de laboratoire par les scientifiques de Manchester, combine un médicament Evgen de suppression de la voie Wnt, le Sulforadex avec des traitements hormonaux standards. Celà cible à la fois les cellules sensibles aux œstrogènes et les autres cellules souches du cancer dans le même temps.

Dr Robert Clarke, de l'Institut de l'Université des Sciences du cancer a déclaré: «Les thérapies hormonales que nous utilisons aujourd'hui sont très bonnes pour traiter des tumeurs du cancer du sein entraînés par les œstrogènes.

"Cependant, ils ne résolvent pas complètement le problème. Cette combinaison des médicaments potentiellement permet de cibler les cellules sensibles aux œstrogènes, tout en s'occupant des cellules qui provoquent une résistance au traitement."

L'étude a été effectuée en laboratoire des échantillons de cellules résistantes au traitement de patientes atteintes de cancer du sein. La prochaine étape consistera à recruter des patientes pour un essai dans les prochains mois.

Dr David Howat, chef de la recherche et du développement à Evgen Pharma a déclaré: «Nous sommes vraiment enthousiasmés par les données présentées à l'AACR Dr Rob Clarke et son excellente équipe de recherche qui ont démontré l'efficacité de Sulforadex dans les tissus cancéreux dérivées patient in vitro et,. surtout, dans un milieu in vivo.

"Nous avons l'intention maintenant d'étendre cette collaboration et de faire progresser Sulforadex dans un essai clinique avec des patientes atteintes de cancer du sein."

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur En ligne
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15761
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Ven 13 Déc 2013 - 12:18

Dec. 12, 2013 — A Phase I trial of endoxifen, an active metabolite of the cancer drug tamoxifen, indicates that the experimental drug is safe, with early evidence for anti-tumor activity, a Mayo Clinic study has found. The findings indicate that Z-endoxifen, co-developed by Mayo Clinic Cancer Center and the National Cancer Institute (NCI), may provide a new and better treatment for some women with estrogen positive breast cancer and, in particular, for those women who do not respond to tamoxifen and aromatase inhibitors. Results of the first in-human trial were presented today during the 2013 San Antonio Breast Cancer Symposium.
Share This:
1

"We achieved up to 60 fold higher levels of endoxifen compared to endoxifen levels achieved with the standard dose of tamoxifen," says Matthew Goetz, M.D., a Mayo Clinic oncologist and lead author of the study. "We have seen evidence for tumor regression in patients who had failed standard hormonal therapies including aromatase inhibitors, fulvestrant and tamoxifen. This is an exciting first step in the development of this drug."

Tamoxifen is a hormonal therapy that has been used for over 40 years to reduce the risk of breast cancer recurrence and to prevent breast cancer. Some prior studies have demonstrated that patients with very low levels of a critical enzyme called CYP2D6 and those with low endoxifen concentrations have a higher risk of recurrence or progression when treated with tamoxifen. In 2008, Dr. Goetz and Matthew Ames, Ph.D. at the Mayo Clinic Cancer Center began to collaborate with the NCI to develop formulations of endoxifen. This formulation, known as Z-endoxifen hydrochloride (endoxifen), was tested through preclinical pharmacology studies, toxicology workups and, most recently, clinical trials conducted at Mayo Clinic and NCI.

In the Phase I study, researchers gave endoxifen once daily to 22 women with estrogen-receptor positive breast cancer that was resistant to standard hormonal therapies such as aromatase inhibitors, tamoxifen and fulvestrant. The drug appeared to be safe even at the highest dose of 160 milligrams/day.

Dr. Goetz and his colleagues are now working to determine the optimal dose of endoxifen for breast cancer patients. After that work is complete, Dr. Goetz would like to see the drug studied in premenopausal patients where tamoxifen is the only FDA approved hormonal agent for the treatment of estrogen receptor positive breast cancer. "Endoxifen may turn out to be a better drug than tamoxifen," he says, "and not just in patients who have limited CYP2D6 metabolism. This is something that has to be prospectively tested."

--

12 décembre 2013 - Un essai de phase I d'endoxifen, un métabolite actif du tamoxifène, indique que le médicament expérimental est sûre, et montre des premiers signes d'activité anti-tumorale. Les résultats indiquent que les endoxifen , co-développé par la Mayo Clinic Cancer Center et le National Cancer Institute (NCI ), pourraient offrir un nouveau et meilleur traitement pour certaines femmes atteintes du cancer du sein positif des oestrogènes et, en particulier, pour les femmes qui n'ont pas de réponse au tamoxifène et aux inhibiteurs de l'aromatase. Résultats de la première étude chez l'humain ont été présentés aujourd'hui lors du symposium de San Antonio sur le cancer du .

«Nous avons atteint des niveaux jusqu'à 60 plus élevées d'endoxifen par rapport aux niveaux d'endoxifen obtenus avec la dose standard de tamoxifène », dit Matthew Goetz, auteur principal de l'étude . " Nous avons vu des preuves de la régression de la tumeur chez les patients qui n'avaient pas les thérapies hormonales standard, y compris les inhibiteurs de l'aromatase , le fulvestrant et le tamoxifène . C'est une première étape passionnante dans le développement de ce médicament . "

Le tamoxifène est un traitement hormonal qui a été utilisé pendant plus de 40 ans pour réduire le risque de récurrence du cancer du sein et pour prévenir le cancer du sein. Certaines études antérieures ont démontré que les patients ayant de très faibles niveaux d'une enzyme essentielle appelé CYP2D6 et celles avec des concentrations faibles d'endoxifen ont un risque plus élevé de récidive ou de progression lors d'un traitement par le tamoxifène. En 2008 , le Dr Goetz et Matthew Ames, Ph.D. au Centre du cancer de la Mayo Clinic a commencé à collaborer avec le NCI à développer des formulations d'endoxifen . Cette formulation , connu sous le nom de chlorhydrate de Z - endoxifen ( endoxifen ) , a été testé par des études précliniques de pharmacologie , de toxicologie croisière d'endurance et , plus récemment, les essais cliniques menés à la Mayo Clinic.

Dans le étude de phase I , les chercheurs ont donné l'endoxifen une fois par jour à 22 femmes avec un cancer du sein positis aux récepteurs d'oestrogène qui était résistant aux thérapies hormonales standard tels que les inhibiteurs d'aromatase , le tamoxifène et le fulvestrant . Le médicament semble être sûr, même à la plus forte dose de 160 milligrammes / jour .

Dr Goetz et ses collègues travaillent actuellement à déterminer la dose optimale de endoxifen pour les patientes du cancer du sein. Après ce travail, le Dr Goetz aimerait voir le médicament étudié chez les patientes préménopausées où le tamoxifène est le seul agent hormonal approuvé par la FDA pour le traitement du cancer du sein positif aux oestrogènes. L'Endoxifen peut s'avérer un meilleur médicament que le tamoxifène et pas seulement chez les patientes qui ont le métabolisme du CYP2D6 limité. C'est quelque chose qui doit être testé de façon prospective.

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur En ligne
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15761
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Lun 11 Nov 2013 - 13:40

Most patients with estrogen receptor–positive metastatic breast cancer who initially respond to endocrine treatments will eventually develop resistance to the therapies. A study by Ido Wolf, MD, Head of the Oncology Department at the Tel Aviv Sourasky Medical Center in Israel, and colleagues has found that a novel mutation in the estrogen receptor called D538G may be the reason these patients become resistant to hormone therapies, such as tamoxifen. The study results are published in Cancer Research.

The researchers collected breast cancer samples from the breast and liver of 13 Israeli patients with estrogen receptor–positive metastatic infiltrating ductal carcinoma for whom multiple treatments had failed and submitted them for deep sequencing genetic analysis using the Foundation One platform, with the goal of identifying novel treatment options.

Study Findings

The researchers discovered that the estrogen receptor had the D538G mutation in five samples; this mutation was only present in the metastatic tumor samples taken from the liver and was not present in the primary tumor samples obtained from the breast. According to the study, the D538G mutation created a “conformational change that disrupts the interaction between the receptor and either estrogen or tamoxifen, but mimics the conformation of the activated receptor.”

Les chercheurs ont découvert que le récepteur d'oestrogène a eu une mutation D538G dans 5 exemples. La mutation était présente seulement dans les exemples prises dans le foie et non sur la tumeur primitive du sein. Selon l'étude la mutation D538G a créé un changement qui interrompt l'interaction entre le récepteur et soit l'oestrogène soit le tamoxifen mais mime la conformation des récepteurs actifs.

With additional experiments using breast cancer cells in the laboratory, Dr. Wolf and his colleagues found that the change in the structure of the receptor caused it to function independently, resulting in the uncontrolled multiplication of the cancer cells, and making the tumors more aggressive and unresponsive to treatments. “Taken together, these data indicate the mutation D538G as a novel mechanism conferring acquired endocrine resistance,” wrote the researchers.

“Previous studies mostly looked at either the primary tumor or metastases before treatment, which may be why this mutation was never detected,” said Dr. Wolf in a statement. “We were able to detect it because we sampled tumors at the right time. Tumors evolve with treatments, and only the most recent sample can accurately represent the ‘new’ tumor. This finding needs to be examined in a larger cohort of patients at different time points of the disease.”

Les tumeurs évoluent avec le traitement et seulement des prélèvements à un certain temps peuvent représenter la récente tumeurs. Cette découverte se doit d'être exminée dans une plus large cohorte de patientes à différents moments de leur maladie.

Since the only treatment available to breast cancer patients who have developed resistance to endocrine therapies is chemotherapy, which can cause more toxicity and be less effective than hormone therapies, new ways have to be found to inhibit the D538G mutation, said Dr. Wolf.

“This discovery may lead to the development of novel endocrine treatments for patients who develop resistance to currently available endocrine treatments,” concluded the researchers.

Dr. Wolf reported no conflicts of interest.

The study was funded by the Israel Cancer Association, The Margaret Stultz Foundation, the Slacker Faculty of Medicine, and the Israel Science Foundation.

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur En ligne
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15761
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Lun 22 Juil 2013 - 15:10

July 22, 2013 — A new finding provides fresh hope for the millions of women worldwide with estrogen receptor positive breast cancer. Australian scientists have shown that a specific change, which occurs when tumours become resistant to anti-estrogen therapy, might make the cancers susceptible to treatment with chemotherapy drugs.
Share This:
1

Seventy percent of breast cancer patients have estrogen receptor positive cancer, and most patients respond well to anti-estrogen therapies, for a few years at least. Within 15 years, however, 50% will relapse and eventually die from the disease.

Dr Andrew Stone, Professor Susan Clark and Professor Liz Musgrove, from Sydney's Garvan Institute of Medical Research, in collaboration with scientists from Cardiff University, have demonstrated that the BCL-2 gene becomes epigenetically 'silenced' in resistant tumours. This process is potentially detectable in the blood, providing a diagnostic marker. Their findings are now online in the international journal Molecular Cancer Therapetics.

Epigenetics involves biochemical changes in our cells that directly impact our DNA, making some genes active, while silencing others. Epigenetic events include DNA methylation, when a methyl group -- one carbon atom and three hydrogen atoms -- attaches to a gene, determining the extent to which it is 'switched on' or 'switched off'.

Dr Stone and colleagues have shown in human disease, as well as in several different cell models, that BCL-2 is silenced in estrogen-resistant tumours by DNA methylation.

"The main purpose of the BCL-2 gene is to keep cells alive, so when the gene is silenced, cells become more vulnerable to chemotherapy," said Dr Stone.

"The next step will be to test our findings in clinical studies. We propose that if the BCL-2 gene is silenced, patients with estrogen receptor positive breast cancer would benefit from combination therapy. In other words, tamoxifen could be used in combination with a chemotherapy drug, to kill off vulnerable tumour cells."

"Excitingly, this is something that could be implemented into clinical practice very quickly, since the technology now exists to profile methylation of BCL-2 in all patients -- both estrogen responsive and estrogen resistant patients. In addition, the proposed chemotherapy drugs are already in use."

"If such a test were to be implemented, we believe it could help patients much earlier -- hopefully shutting down tumours at an early stage."

Estrogen is a hormone produced by all women, and drives reproduction, menstruation and menopause. Many breast cells have estrogen receptors on their surface. When one of those cells becomes malignant and starts to multiply, an estrogen receptor positive tumour develops. Typically these tumours are fed by high concentrations of estrogen in the bloodstream, triggered by circumstances such as late first pregnancy, not breastfeeding, or too much body fat.

At present, there are three different therapeutic strategies for estrogen receptor positive breast cancer: blocking the body's production of estrogen with aromatase inhibitors; preventing estrogen from 'binding' to the estrogen receptor by 'binding' the drug tamoxifen instead; and destroying the estrogen receptor completely.

Tamoxifen, now the gold standard treatment, became available in the 1970s.

Endocrine therapies, including tamoxifen, are inexpensive and well-tolerated, and are usually given for 5 years. Over time, however, many tumours become resistant to therapy. When one form of treatment starts to fail, a second is put in place, and then a third. Response times shrink, and tumours start to spread to other parts of the body, usually the brain, lungs, liver and bone.

At this late stage, there is little that can be done to help someone, as the brain, lungs, liver and bone are parts of the body that cannot be biopsied or operated upon.

--------

22 juillet 2013 - Une découverte fournit un nouvel espoir pour les millions de femmes à travers le monde avec un cancer du sein positif aux récepteurs d'œstrogènes. Les scientifiques australiens ont montré qu'un changement spécifique, qui se produit lorsque les tumeurs deviennent résistantes au traitement anti-oestrogène, pourrait rendre les cancers sensibles au traitement avec les médicaments de chimiothérapie.

Soixante-dix pour cent des patients atteints de cancer du sein ont un cancer positif de récepteur des oestrogènes, et la plupart des patientes répondent bien aux traitements anti-oestrogène, pendant quelques années au moins.

Dr Andrew Stone, professeur Susan Clark et professeur Liz Musgrove, de l'Institut de recherche médicale Garvan de Sydney, en collaboration avec des scientifiques de l'Université de Cardiff, ont démontré que le gène BCL-2 devient épigénétiquement «silencieux» dans les tumeurs résistantes. Ce processus est éventuellement détectable dans le sang, car il fournit un marqueur qui peut être diagnostiqué. Leurs résultats sont maintenant en ligne dans la revue Therapetics internationales moléculaires du cancer.

L'épigénétique implique des changements biochimiques dans nos cellules qui ont un impact direct sur notre ADN, ce qui rend certains gènes actifs, tout en réduisant au silence les autres. Les événements Épigénétiques comprennent la méthylation de l'ADN, où un groupe méthyle - un atome de carbone et trois atomes d'hydrogène - s'attache à un gène, déterminant ainsi la mesure dans laquelle il est "en marche" ou "éteint".

Le Dr Stone et ses collègues ont montré dans les maladies humaines, ainsi que dans plusieurs modèles cellulaires différents, que BCL-2 est réduit au silence dans les tumeurs résistantes à l'oestrogène par la méthylation de l'ADN.

"L'objectif principal du gène BCL-2 est de garder les cellules vivantes, alors quand le gène est réduit au silence, les cellules deviennent plus vulnérables à la chimiothérapie", a déclaré le Dr Stone.

«La prochaine étape sera de tester nos résultats dans les études cliniques. Nous proposons que si le gène BCL-2 est réduit au silence, les patients atteints d'un cancer du :sein:positif du récepteur des oestrogènes pourraient bénéficier de la thérapie de combinaison. En d'autres termes, le tamoxifène peut être utilisé en combinaison avec un médicament de chimiothérapie, pour tuer les cellules tumorales vulnérables. "

"Ce qui est formidable, c'est quelque chose qui pourrait être mis en œuvre dans la pratique clinique très rapidement, puisque la technologie existe maintenant pour profiler la méthylation de BCL-2 chez tous les patientes -. celles sensibles à Loestrogène et les patientws résistantes. En outre, les médicaments de chimiothérapie proposés sont déjà en cours d'utilisation ".

«Si un tel essai était mis en œuvre, nous croyons qu'il pourrait aider les patients beaucoup plus tôt -. nous espèrons arrêter les tumeurs à un stade précoce".

L'œstrogène est une hormone produite par les femmes, qui entraîne la reproduction, les menstruations et la ménopause. De nombreuses cellules du sein ont des récepteurs d'œstrogènes sur leur surface. Lorsque l'une de ces cellules deviennent malignes et commence à se multiplier, un récepteur d'oestrogène positif tumeur se développe. Généralement, ces tumeurs sont alimentés par de fortes concentrations d'oestrogène dans le sang, déclenchés par des circonstances telles que la fin de la première grossesse, ne pas allaiter, ou de la graisse corporelle en trop.

À l'heure actuelle, il existe trois stratégies thérapeutiques différentes pour le cancer du sein positif aux récepteurs d'œstrogènes: le blocage de la production des oestrogènes avec des inhibiteurs de l'aromatase, empêcher l'oestrogène de se lier avec le récepteur avec le tamoxifène, et détruire le récepteur d'oestrogène complètement.

Le tamoxifène, maintenant le traitement de référence, est disponible depuis les années 1970.

Les thérapies endocrines, y compris le tamoxifène, sont peu coûteuses et bien toléré, et sont généralement administrés pendant 5 ans.

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur En ligne
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15761
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Jeu 18 Avr 2013 - 20:05

18 avril 2013 - Pour les femmes diagnostiquées avec une forme de cancer du connu comme récepteurs aux œstrogènes (ER +) du cancer du sein, le tamoxifène est un médicament essentiel utilisé dans le traitement et la prévention du cancer du sein récurrent. Actuellement, le tamoxifène est utilisé dans une approche one-size-fits-all où la même dose est prescrit pour chaque patiente. Une nouvelle recherche au Lawson Health Research Institute a constaté que, en plus de facteurs génétiques propres au patient, le manque d'exposition à la vitamine D pendant les longs mois d'hiver affecte la capacité de l'organisme à métaboliser le médicament.

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur En ligne
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15761
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Mer 7 Nov 2012 - 12:57

Mieux cibler le traitement du cancer du sein

[Date: 2012-11-06]


Les médecins pourraient bientôt disposer d'un nouveau test qui les aidera à mieux traiter les patients atteints de cancer du sein. Des scientifiques européens sont parvenus à identifier un indicateur moléculaire chez les femmes atteintes de cancer du sein qui ne réagissent pas ou sont devenues résistances au tamoxifène, un médicament utilisé dans le traitement hormonal des cancers du .

Le tamoxifène est utilisé en parallèle à la chimiothérapie et la radiothérapie traditionnelles, et vise à prévenir la récidive du cancer. Plus spécifiquement, ce médicament bloque les oestrogènes, une hormone féminine qui, dans certains cancers du sein, aide la tumeur à grossir. On a constaté que son utilisation améliorait de l'ordre d'un tiers les taux de survie du cancer.

«Le tamoxifène semble être efficace chez certains patients atteints de cancer lorsqu'on l'utilise en association avec des traitements anticancéreux traditionnels mais, dans un tiers des cas, le résultat n'est pas celui que l'on espérait», déclarait le professeur Göran Landberg qui dirigeait le projet. «Si nous pouvons prévoir la réceptivité des patients réagiront au tamoxifène, cela représente un avantage indéniable car le traitement approprié pourra être administré immédiatement et cela améliorera par là même l'issue du traitement.»

Dans un article de CORDIS de 2008, le professeur Sir David Lane faisait les éloges de ce médicament. «Le traitement à base de tamoxifène a connu un grand succès et permet d'éviter la réapparition du cancer du sein chez de nombreuses femmes. «Nous devons nous efforcer de comprendre les raisons pour lesquelles le traitement cesse parfois de fonctionner, car cela pourrait nous permettre d'identifier de nouvelles cibles médicamenteuses pour la mise au point de traitements et les patientes qui en auront besoin.»

Environ un tiers des patients présentant le type «approprié» de cancer du sein (que l'on appelle le cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positif) ne réagissent par au tamoxifène ou, pire encore, développent une résistance au médicament. Le cancer du sein à récepteurs d'oestrogènes positif est la forme la plus commune de la maladie et représente 70% des cas.

Aussi l'identification d'un indicateur moléculaire aidant les médecins à prédire quels patients réagiront le mieux au traitement hormonal complémentaire (adjuvant) au tamoxifène est-elle si importante. «L'identification des indicateurs moléculaires pour classifier des sous-groupes de cancer du sein et ainsi pour déterminer les meilleurs traitements pour chaque patient est de plus en plus important dans le traitement contre le cancer», faisait remarquer le professeur Landberg.

La recherche se penchait sur le tissu conjonctif entourant la tumeur, laquelle envoie les signaux qui contribuent à la croissance de la tumeur. Les chercheurs ont découvert que les cellules de fibroblastes (les cellules qui composent les tissus de conjonction dans notre corps) sont différentes en termes de leurs caractéristiques d'un patient à un autre et peuvent fournir des indices quant à la réponse au traitement au tamoxifène.

Leurs résultats ont été publiés dans la revue PLOS ONE. L'auteur principal de l'article, le Dr Susann Busch, parlait de la découverte et de sa connexion avec la protéine pERK: «Nous avons analysé des échantillons de 564 femmes présentant un cancer du sein invasif, dont certaines avaient reçu du tamoxifène et d'autres non. Ceci nous a permis d'établir une comparaison entre les réponses au traitement. Nous avons constaté que les femmes présentant des niveaux faibles d'une certaine protéine appelée pERK dans leurs fibroblastes associés au cancer ne réagissaient pas au tamoxifène. Mener des tests sur des patients à la recherche de pERK pourrait aider les médecins à déterminer si le tamoxifène est un traitement approprié pour leur patient, ou si des traitements alternatifs doivent être explorés en vue d'économiser temps et argent.»

Leur article conclut: «En résumé, notre étude soutient l'idée selon laquelle outre les marqueurs traditionnels de la tumeur, les biomarqueurs stromaux contiennent des informations prédictifs pour le traitement et pourraient donc se révéler très utiles pour identifier les sous-groupes de patients pouvant bénéficier d'un traitement endocrinien.»

Les chercheurs prévoient de poursuivre l'étude des indicateurs moléculaires qui sont caractéristiques des fibroblastes associés aux cancers. Mieux comprendre comment les fibroblastes aident la tumeur à croître permettra de développer de nouvelles stratégies pour bloquer leurs signaux dangereux et surmonter la résistance aux médicaments.

Pour plus d'informations, consulter:

PLOS ONE:
http://www.plosone.org

_________________


Dernière édition par Denis le Lun 22 Juil 2013 - 15:12, édité 1 fois
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur En ligne
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15761
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Ven 2 Nov 2012 - 17:53

(Nov. 2, 2012) — A University of Cincinnati (UC) cancer biology team reports breakthrough findings about specific cellular mechanisms that may help overcome endocrine (hormone) therapy-resistance in patients with estrogen-positive breast cancers, combating a widespread problem in effective medical management of the disease.

Des chercheurs rapportent des découvertes au sujet de mécanismes cellulaire qui pourraient aider à vaincre la résistance aux thérapies endocrinales chez les patientes avec des cancers du testant positif aux oestrogènes, ce qui combattrait un problème répandu dans la gérance de ce problème médical.

Xiaoting Zhang, PhD, and his colleagues have identified a specific estrogen receptor co-activator -- known as MED1 -- as playing a central role in mediating tamoxifen resistance in human breast cancer. The team reports its findings in the Nov. 1, 2012, issue of Cancer Research, a scientific journal of the American Association for Cancer Research.

Le docteur Zhang a identifié un récepteur co-activateur spécifique à l'oestrogène, connu sois le nom de MER1, et qui joue un rôle central dans la résistance au Tamoxifen dans le cancer du

According to the National Cancer Institute, nearly 227,000 women are diagnosed with breast cancer annually in the United States. About 75 percent have estrogen-positive tumors and require adjuvant hormone therapy such as tamoxifen, a drug that works by interfering with estrogen's ability to stimulate breast cancer cell growth.

Despite advances in hormone therapy drugs, cancer surveillance research has shown that 50 percent of patients will develop resistance to the drug and experience a cancer relapse.

50% des patientes développent de la résistance au médicament

The hormones estrogen and progesterone can stimulate the growth of some breast cancers. Hormone therapy is used to stop or slow the growth of these tumors. Hormone-sensitive (i.e., positive) breast cancer cells contain specific proteins known as hormone receptors that become activated once hormones bind to them, leading to cancer growth.

Based on new findings, UC Cancer Institute scientists believe that tamoxifen resistance may be driven by a novel molecular "crosstalk" point between the estrogen and HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) signaling pathways.

Basé sur cette découverte, les scientifiques croient que la résistance au tamoxifen peut être conduite par un échange entre l'oestrogène et le chemin cellulaire HER.

Testing in both pre-clinical models and human breast cancer tissue samples showed that MED1 co-amplifies and co-expresses with HER2, a gene that has an increased presence in 20-30 percent of invasive human breast cancer and plays a major role in tamoxifen resistance.

En testant dans des modèles pré-cliniques et dans des exemples de tissus humains, les chercheurs on trouvé que MED1 co-amplifie et co=exprime avec HER-2 , un gène qui augmente la présence du cancer dans 20 ou 30 % des cancers et joue un rôle majeur dans la résistance au tamoxifen.

HER2 over-expression led to MED1 activation while reduction of MED1 caused breast cancer cells that were otherwise tamoxifen-resistant to respond and stop dividing. Further mechanistic studies showed that HER2 activation of MED1 resulted in the recruitment of co-activators instead of co-repressors by tamoxifen-bound estrogen receptor. This, explains Zhang, drives expression of not only traditional estrogen receptor-positive cancer target genes, but also HER2 and those estrogen receptor target genes abnormally activated by HER2.

"Together, these findings suggest this 'crosstalk' could play a central role in mediating tamoxifen resistance in human breast cancer, especially because recent published data also indicated that high MED1 expression levels correlate with poor treatment outcome and disease-free survival of patients who underwent endocrine therapy," explains Zhang, an assistant professor of cancer biology at the UC College of Medicine and breast cancer researcher with the UC Cancer Institute.

"We are currently utilizing RNA-based nanotechnology to target MED1 in an effort to simultaneously block both estrogen and HER2 pathways to overcome endocrine-resistant breast cancer."

"Nous utilisons présentement des nanotechnologie pour cibler MED1 dans un effort pour bloquer simultanément l'oestrogène et le chemin cellulaire HER2 pour vaincre la résistance endocrinienne"


_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur En ligne
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15761
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Ven 31 Aoû 2012 - 22:48

Key findings for this study include:

Tamoxifen-resistant breast cancer depends on the Hhg pathway for cell growth;
The PI3K/AKT pathway protects key Hhg signaling proteins from degradation, which promotes activation of the Hhg pathway.
Analysis of 315 invasive breast cancers showed that high levels of the protein GLI1, an important Hhg marker, was correlated with poorer disease-free survival and overall survival.

"Our next step is to organize a clinical trial to evaluate vismodegib in patients with tamoxifen-resistant breast cancer," Ramaswamy says.

Les découvertes-clés de l'étude :

Le cancer du de résistance au tamoxifen dépend du chemin cellulaire hedgehoge pour la croissance cellulaire.

LE chemin PI3K/AKT protège les protéines-clé de hedgehodge de la dégradation ce qui promeut l'activité du chemin hedgehodge.

L'analyse de 315 cas de cancers invasifs a montré que de hauts niveaux de la protéine GLI, un important marqueur hedgehodge est corrélé avec un taux de survie bas et de survie sans la maladie bas aussi.

Notre prochaione étape est d'organiser un essai clinique pour évaluer le médicament vismodegib sur les patients avec le cancer du et la résistance au tamoxifen



Voir aussi concernant hedgehodge :

http://espoirs.forumactif.com/t529-la-cyclopamine-sonic-hedgehodge

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur En ligne
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15761
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Sam 28 Jan 2012 - 18:15

Nouvelles données essentielles dans le cancer du RE +

L'association éverolimus plus exemestane a produit les plus importantes nouvelles données jamais observées dans le cancer du avec récepteurs aux oestrogènes (RE+), déclarait à Medscape le Dr José Baselga (Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston).

L'étude pivotale de phase III BOLERO 2, présentée à l'ESMO 2011 [3] a été arrêtée prématurément en raison du bénéfice observé.

Pour le Dr Fabrice André (Institut Gustave Roussy, Villejuif), « l'éverolimus est la plus grande avancée dans le cancer du sein depuis le trastuzumab. Les données sont solides et cliniquement pertinentes. L'efficacité est à la hauteur des avancées les plus récentes et les plus importantes en matière d'oncologie médicale. »

L'éverolimus est un inhibiteur de la voie mTor qui a déjà été approuvé aux Etats Unis et en France dans le traitement des tumeurs neuroendocrines (TNE) pancréatiques, et dans le carcinome cellulaire rénal (RCC) métastatique. Exemestane est une anti-aromatase déjà largement utilisé dans la thérapie adjuvante du cancer du sein RE+. Ces deux molécules sont administrées par voie orale.


_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur En ligne
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15761
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Dim 13 Nov 2011 - 19:04

(Nov. 13, 2011) — In the last three decades, thousands of women with breast cancer have taken the drug tamoxifen, only to discover that the therapy doesn't work, either because their tumors do not respond to the treatment at all, or because they develop resistance to it over time. Now researchers at the University of California, San Francisco (UCSF) have discovered the molecular basis for tamoxifen resistance and found a potential way to defeat it.

Dans les trois dernières décades, des milliers de femmes avec le cancer su ont pris du tamoxifen seulement pour découvrir que la thérapie de marchait pas soit parce que les tumeurs ne répondaient pas au traitement du tout soit parce qu'elles développaient une résistance avec le temps. Maintenant les chercheurs ont découvert la base moléculaire de la résistance au tamoxifen et trouver un moyen potentiel pour la surmonter.

On Nov. 13, 2011, at the AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics, UCSF oncologist Pamela Munster, MD, and her colleagues presented the results of clinical studies and laboratory experiments that show how some tumors resist tamoxifen and how this resistance can be overcome by administering a second class of drugs.

Le 13 novembre des scientifiques ont présenté des résultats d'études cliniques et d'expériences de laboratoire qui montrent comment quelques tumeurs résistent au tamoxifen et comment on peut surmonter cette résistance en administrant un autre médicament.

"Understanding the mechanism of tamoxifen resistance and how to defeat it may help a large number of women with hormone-resistant breast cancer," said Munster. "It may lead quickly to new, more effective treatment strategies and may help to identify biomarkers to help to gauge whether or not someone will respond to treatment in the first place."

Comprendre le mécanisme de la résistance au tamoxifen et comment le combattre peur aider beaucoup de femmes avec un cancer résistant aux hormones Cela peut conduire rapidement à des stratégies plus efficaces et pourrait aide à identifier des biomarqueurs pour pouvoir évaluer si oui ou non le médicament fonctionnera.

Tamoxifen Resistance and Breast Cancer The National Cancer Institute estimates that more than 200,000 Americans are diagnosed with breast cancer every year. It is the second leading cause of cancer death among American women, claiming more than 40,000 lives in 2009 alone.

About 65 percent of women with breast cancer have tumors that, when examined in biopsies, show signs of co-opting a naturally occurring molecule in the human body called the estrogen receptor. This receptor helps to stimulate the proliferation and growth of cells -- something that is normally tightly controlled in the body.

65% des femmes avec le cancer du ont des tumeurs qui lorsqu'elles sont examinées en biopsies montrent des signes d'attirance pour une molécule présente dans le corps humain appelé récepteur d'oestrogène. ce récepteur aide à stimuler la prolifération et la croissance des cellules quelque chose qui est normalement hautement controller dans le corps.

Tumors can use the machinery of this receptor to stimulate the unregulated growth and proliferation of cancer cells. Doctors have known for decades that this is one of the main drivers of breast cancer, and elevated levels of estrogen receptor is something oncologists look for when they take tumor biopsies.

Les tumeurs peuvent utiliser la fonction de ce récepteur pour stimuler la croissance non réglementée et la prolifération des cellules cancéreuses. Les médecins savent depuis des décennies que c'est l'un des principaux moteurs du cancer du sein, et des niveaux élevés de récepteur d'oestrogène est quelque chose que les oncologues regardent quand ils prennent des biopsies tumorales.

Tamoxifen, which blocks the estrogen receptor, is the front-line treatment for premenopausal women whose breast cancer biopsies show elevated levels of the receptor. It can be something of a wonder drug when it works, inhibiting cancer growth and shrinking tumors without the same side effects as chemotherapy.

Le tamoxifène, qui bloque les récepteurs des œstrogènes, est le traitement de première ligne pour les femmes préménopausées dont les biopsies de cancer du sein montrent des niveaux élevés de récepteur. Il peut être quelque chose comme médicament miracle quand ça marche, en inhibant la croissance du cancer et en diminuant les tumeurs, sans les mêmes effets secondaires que la chimiothérapie.

However, tamoxifen only works in half the women to whom it is prescribed. It may not work in some women because they may have forms of cancer in which the estrogen receptor does not actually play a central role. However, many women taking tamoxifen acquire resistance to it. Their tumors respond to the treatment at first, but then the cancer rebounds and develops the ability to proliferate and grow even when the estrogen receptor is blocked.

Toutefois le tamoxifen marche seulement dans la moitié des cas ou il est prescrit. Cela peut marcher dans quelques cas parce que le récepteur d'oestrogène ne joue pas un rôle central pour ces cas-là. Toutefois beaucoup de femmes acqui;rent une résistance au tamoxifen. Leurs tumeurs répondent au traitement dans un premier temps, mais le cancer revient et développe la capacité de proliférer et de croitre même le récepteur d'oestrogène est bloqué.

While doctors have documented cases of tamoxifen resistance in the clinic for decades, nobody knew exactly how the cells were able to acquire resistance. Many scientists thought that genetics were to blame -- certain variations in one's DNA that would pass from parents to children and make one more likely to develop a tamoxifen-resistant form of breast cancer. According to Munster, that is not the case.

Alors que les médecins ont documenté des cas de résistance au tamoxifène dans la clinique pendant des décennies, personne ne savait exactement comment les cellules étaient capables d'acquérir de la résistance. De nombreux scientifiques pensaient que la génétique étaient à blâmer - certaines variations de l' ADN qui étaient soupçonnés passer de parents à enfants et de rendre une personne plus susceptible de développer une forme résistantes au tamoxifène de cancer du sein. Selon Munster, ce qui n'est pas le cas.

"We always thought that resistance was genetic," said Munster. "But now we have discovered that cells have a way of developing resistance by means of epigenetic modification."

"Nous avons toujours pensé que la résistance était génétique", a déclaré le Munster. "Mais maintenant nous avons découvert que les cellules ont une façon de développer une résistance par le biais d'une modification épigénétique».

Epigenetics is a general phenomenon in biology that explains how some cells, tissues, and whole organisms can acquire traits that go beyond mere genetic differences. Rather than genes being mutated or changed and then passed on to offspring, which is the domain of genetics, epigenetic changes are not in the genes themselves but in their levels of expression and activity.

L'épigénétique est un phénomène général en biologie qui explique comment certaines cellules, les tissus, et des organismes entiers peuvent acquérir les traits qui vont au-delà des simples différences génétiques.


Queen bees, for instance, are genetically identical to worker bees, but they are much larger and characteristically quite different. Genes don't account for these differences -- epigenetics does. Queens start out life the same as workers, but they are fed a steady diet of chemicals in their food that alter the levels of expression and activity of their genes, and over time these changes account for their queenly form.

Les reines abeilles et les ouvrières sont génétiquement identiques mais les reines sont nourris différemement.

According to the research Munster and her colleagues are presenting this week, it is a similar epigenetic story that accounts for tamoxifen resistance. They discovered that when cancer cells are fed tamoxifen, they sometimes respond by elevating expression of a gene known as AKT.

Quelque fois les cellules cancéreuses auquelles on donne du tamoxifen répondent en élevant leur niveau d'un gène connu comme AKT.

AKT is a "survival" gene that in normal situations helps to stimulate growth and proliferation of cells and prevent cells from dying. In breast cancer, however, it can become overactive and confer resistance by allowing the cancer cells to continue to use the estrogen receptor even in the presence of tamoxifen.

Le gène AKT sert un peu à la survie dans des situations normales il aide à stimuler la croissance et la prolifération des cellules et empêchent les cellules de mourir, Dans une situation de cancer du toutefois , cela devient trop actif et confère la résistance en donnant à la cellule cancéreuse la possibilité de continuer à utiliser la résistance du récepteur oestrogène même en présence de tamoxifen.

The good news clinically, said Munster, is that several existing compounds known as histone deacetylase inhibitors directly target AKT. Two of these are already approved by the U.S. Food and Drug Administration for treating a rare type of lymphoma. Several more are actively under development and at least one is in early clinical trials, said Munster.

La bonne nouvelle sur le plan clinique, a déclaré le Munster, est que plusieurs composés existants appelés inhibiteurs d'histone désacétylases ciblent directement AKT. Deux d'entre eux sont déjà approuvé par la Food and Drug Administration américaine pour traiter un type rare de lymphome. Plusieurs autres sont activement en cours de développement et au moins un est dans les premiers essais cliniques, a déclaré le Munster.

She and her colleagues showed that when cells in the laboratory are fed these histone deacytalase inhibitors, their levels of AKT are knocked back. Giving the same cells tamoxifen at the same time dramatically curtails the ability of the cells to proliferate.

Elle et ses collègues ont montré que lorsque les cellules en laboratoire sont nourris avec ces inhibiteurs d'histone deacytalase, leurs niveaux d'AKT baissent. Donner les mêmes cellules tamoxifène dans le même temps restreint considérablement la capacité des cellules à proliférer

In clinical studies published earlier this year, Munster and her colleagues also showed that taking both drugs together can reverse tamoxifen resistance.

Dans les études cliniques publiées plus tôt cette année, Munster et ses collègues ont également montré que la prise de deux médicaments ensemble peut inverser la résistance au tamoxifène.

This approach will have to prove safe and effective in additional, large-scale clinical trials before it becomes generally available.

Cette approche devra être prouvée sure et efficace dans des essis clioniques à grande échelle.

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur En ligne
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15761
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Dim 9 Oct 2011 - 21:26

(Oct. 9, 2011) — All cells in our body have a system that can handle cellular waste and release building blocks for recycling. The underlying mechanism is called autophagy and literally means "self-eating." Many cancer cells have increased the activity of this system and the increased release of building blocks equip the cancer cells with a growth advantage and can render them resistant towards treatment.

Toutes les cellules de notre corps ont un sytème pour s'occuper des déchets cellulaire pour les recycler. Ce mécanisme est appelé autophagie. Plusieurs des cellules cancéreuses ont augmenté l'activité de ce système ce qui leur donne un avantage compétitif et les rend résistantes envers le traitment.


"We have discovered a small molecule that can block autophagy in different cancer cells and specifically, this molecule can increase the sensitivity of breast cancer cells towards one of the most commonly used treatments for breast cancer," says Professor Anders H. Lund, at BRIC, University of Copenhagen.

Nous avons découvert qu'une petite molécule qui peut bloquer l'autophagie dans différentes cellules cancéreuses et plus spécifiquement cette molécule accroit la sensibilité des cellules cancéreuses du envers un des traitements communément utilisés pour le cancer du

The results have just been published in The EMBO Journal.

Our own anti-cancer molecule


Notre propre molécule anti-cancer

The molecule that the researchers have studied is called microRNA-101 and is found naturally in our cells. In cancer research, there is currently a large focus on both autophagy and microRNA molecules, which can control our genes and both mechanisms are known to play an important role for cancer development.

La molécule que les chercheurs ont étudié est appelé microARN-101 et est trouvé naturellement dans nos cellules. Dans la recherche sur le cancer, il y a un grand focus sur l'autophagie et les molécules micro-ARN qui peuvent controler nos gènes et ces deux mécanismes sont connus pour jouer un rôle important dans le cancer.

"We have shown that microRNA-101 can turn off specific genes and thereby inhibit autophagy in cancer cells. The fact that microRNA molecules can regulate autophagy is quite new and our results disclose a large and interesting field within cancer research" says researcher Lisa Frankel, who has been leading this research project in Anders H. Lund's laboratory.

Nous avons montré que le microARN-101 peut fermer des gènes spécifiques et de là inhiber l'autophagie dans les cellules cancéreuses. Le fait que les molécules peuvent réguler l'autphagie est assez nouveau et nos résultats révèlent un champs de connaissances grand et riche.

Breast cancer treatment

MicroRNA-101 is often lost in liver cancer, prostate cancer and breast cancer. By controlling the level of microRNA-101 in cells of different cancer types, the researchers from BRIC show that microRNA-101 regulates autophagy. In addition, the researchers have shown that breast cancer cells become more sensitive towards treatment with the anti-hormone Tamoxifen, when they via microRNA-101 turn off the autophagy system.

Le microARN-101 est souvent perdu dans le cancer du de la et du . En controlant le niveau de microARN-101 dans les cellules de différents types de cancer, les chercheurs montre que ce microARN-101 régule l'autophagie. En plus, les chercheurs ont montré que les cellules cancéreuses deviennent plus sensibles envers le traitement avec l'anti-hormone Tamoxifen quand le système d'autophagie est fermé.

"This result has a clear clinical relevance, as resistance against tamoxifen is a large problem in the treatment of breast cancer," says Anders H. Lund.

The next step of the researchers is to investigate whether other microRNA molecules are involved in the regulation of autophagy in cancer cells. Further, they will take a closer look at the role of microRNA-101 in normal development of our organism and in the development of cancer.

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur En ligne
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15761
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Lun 29 Aoû 2011 - 18:19

Research aims to starve breast cancer cells



AUGUSTA, Ga. – The most common breast cancer uses the most efficient, powerful food delivery system known in human cells and blocking that system kills it, researchers report.

Le cancer du le plus commun utilise le plus efficace, le plus puissant, des livreurs de nourriture du système connu à travers les cellules humaines et bloquer cette molécule qui livre la nourriture dans le corps tue ce cancer.

This method of starving cancer cells could provide new options for patients, particularly those resistant to standard therapies such as tamoxifen, Georgia Health Sciences University researchers said.

]b]Cette façon d'affamer les cellules cancéreuses pourrait fournir de nouvelles options de traitement particulièrement à celles résistantes aux thérapies standard comme le tamoxifen.[/b]

Human estrogen receptor-positive breast cancer cells thriving in a Petri dish or transplanted onto mice die when exposed to a drug that blocks the transporter, called SLC6A14, said Dr. Vadivel Ganapathy, Chairman of GHSU's Department of Biochemistry and Molecular Biology.

Les cellules cancéreuses du cancer du sein réceptrice d'oestrogène élévées dans un plat de laboratoire ou implantées sur des souris meurent lorsqu'exposées à un médicament qui bloque le transporteur SLC6A14

"It basically starves the cancer cell," said Ganapathy, corresponding author of the study published in the Journal of Biological Chemistry. The transporter can carry 18 of the known 20 amino acids, fuel all cells need in some combination. Amino acids enable cells to make proteins, which they need to function and survive. The cell type determines its amino acid needs and delivery system. Rapidly growing, dividing estrogen receptor-positive breast cancer needs nearly every amino acid so it makes the smart choice of utilizing the transporter that can deliver the biggest load, Ganapathy said.

Cela a pour effet d'affamer la cellule cancéreuse. Le transporteur peut s'occuper de nourrir toutes les cellules avec 18 des 20 acides aminés essentiels connus . Les acides aminés rendre les cellules capables de fabriquer les protéines dont elles ont besoin pour survivre et fonctionner. Le type de cellule détemine ses acides aminés et par quel système de livraison la cellule veut sa livraison. En croissance rapide, les cellules de cancer du positive à l'oestrogène ont besoin de tous les acides aminés essentiels donc c'est un choix gagnant pour elle d'utiliser le système de transport le plus performant en terme de quantité.

SLC6A14 is the only transporter known to carry all 10 essential amino acids, essential because the body can't make them so they have to be delivered via the bloodstream from food. The transporter also takes eight of the nonessential amino acids along for the ride, Ganapathy said.

SLC6A14 est le seul tranporteur connu pour transporter les 10 acides aminés essentiels, ces acides sont appelés essentiels parce que le corps ne peut les fabriquer de lui même aussi ils doivent être acheminé par le sang en provenance de la nourriture. Le transporteur prend aussi avec lui 8 des acides aminés non essentiels.

And it is a fast ride. The transporter has three energy sources instead of the usual one or two, he said.

Le transporteur a 3 sources d'énergies à la place de une ou deux.

Interestingly, SLC6A14 is expressed at low levels in most of the body. "There are specialized features of this transport system which could be used by every cell to its advantage but they do not seem to do that. It's expressed only at low levels in normal tissues," Ganapathy noted. While that may seem like a loss for healthy cells, it bolsters the cancer-fighting potential for drugs that block SLC6A14 by making it a more specific cancer target. "Since the normal cells do not depend on this transporter, you can use a drug that selectively blocks it to target cancer cells" Ganapathy said.

De façon intéressante, SLC6A14 est exprimé à de bas niveaux dans le corps, Il y a des dispostifs spéciaux pour ce transporteur qui pourraient être utilisés par chaque cellule à son avantage mais cela ne semble pas le cas. Il est exprimé à de bas niveaux dans les tissus normaux. Même si ça peut sembler une perte pour les cellules saines, cela augmente le potentiel anti-cancer des médicaments qui bloquent SLC6A14 en le transformant en cible spécifique pour le cancer. Puisque les cellules normales ne dépendent pas de ce transporteur, vous pouvez utiliser un médicament pour le bloquer pour cibler les cellules cancéreuses.

The compound they used is alpha-methyl-DL-tryptophan, already used in humans for short periods when they are getting a PET scan in certain areas of the brain. When the researchers treated estrogen receptor-positive breast cancer cells with it or put it in the drinking water of the mice with the cells, rapid growth stopped and the cancer cells died. Further studies showed alpha-methyl-DL-tryptophan seemed to impact only cells expressing the SLC6A14 transport system. Even another type of breast cancer, estrogen receptor-negative, wasn't impacted.

ils ont utilisés la molécule alpha-methyl-DL-trytophan, déja utilisé chez l'humain pour de courtes périodes. Quand les chercheurs ont mis ce médicament dans l'eau des souris avec les cellules cancéreuses, la croissance rapide s'est arrêtée et les cellules cancéreuses sont mortes. Des études plus poussées ont montré que seules les cellules exprimant le transporteur SLC6A14 étaient touchées. Même un autre type de cancer du sein oestrogéne positif étaient touché.

Researchers are now determining the most potent version of the compound.


_________________


Dernière édition par Denis le Lun 19 Déc 2011 - 15:17, édité 1 fois
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur En ligne
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15761
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Ven 5 Aoû 2011 - 13:37

Oui c'est encore plus large que ça parce que ça pourrait me bénéficier aussi au final.

Concernant ce que tu disais à propos de laisser croire que le tamoxifen guérit tout, c'est vrai mais c'est parce que la plupart de ces articles ne sont pas destinés à des revues grands publics mais à des revues spécialisées pour des chercheurs et des médécins. Il y a un langage et des raccourcis propres aux chercheurs, on présume que la personne qui lit sait par exemple qu'il y a des rechûtes pour tel médicament mais on met l'accent ailleurs.

Quelques fois lorsque les choses me paraissent trop dures je supprime carrément des phrases mais la plupart du temps je fais ça tellement rapidement que le texte est bourré de fautes de frappes et dans un français un peu douteux et pas trop invitant mais ma cible c'est la personne qui a le cancer et qui fait des recherches, pour cette personne le principal c'est de démêler si on parle de son cancer et pour ça j'ai les petites affichettes par exemple et je mets la plupart du temps le nom du médicament en rouge comme ceci tamoxifen.

À partir de là, la personne peut-être trouver de meilleurs explications en s'aidant du nom du médicament sur google et si la personne est sur le site ça oriente mes recherches par exemple ce fil vient du fait que tu m'as dit que ta femme était résistante au tamoxifen alors j'ai ça en tête et si je lis quelque chose là-dessus je le ramène sur le site.

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur En ligne
ACHILLE



Nombre de messages : 91
Date d'inscription : 31/03/2011

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Ven 5 Aoû 2011 - 3:46


Merci pour cette trouvaille.

J'espère que cette recherche va aboutir, que se soit en essais cliniques, mais aussi en résultats positifs afin de pouvoir en faire bénéficier des milliers de femmes.
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15761
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Jeu 4 Aoû 2011 - 14:46

(Aug. 4, 2011) — Taking a leukemia chemotherapy drug may help breast cancer patients who don't respond to tamoxifen overcome resistance to the widely-used drug, new research from the Kimmel Cancer Center at Jefferson suggests.

Prendre un médicament qui entre habituellement dans la chimio thérapie contre la leucémie peut aider les patientes avec un cancer du qui ne répondent pas au tamoxifen à vaincre la résistance à ce médicament largement utilisé.

Interestingly, researchers found that taxoxifen combined with dasatinib, a protein-tyrosine kinase inhibitor, reverses the chemo-resistance caused by cancer-associated fibroblasts in the surrounding tissue by normalizing glucose intake and reducing mitochondrial oxidative stress, the process that fuels the cancer cells.

De façon intéressante, les chercheurs ont trouvé que le tamoxifen combiné avec le dasatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase, renverses la résistance causé par les "fibroblasts" dans le tissu environnant en normalisant l'apport de glucose et en réduisant le stress oxydatif mithochondrial, le processus qui nourrit les cellules cancéreuses.

Previous animal studies have confirmed that combining tyrosine kinase inhibitors with anti-estrogen therapies, like tamoxifen, can prevent drug resistance, but none have suggested that the target of the inhibitors is the cancer-associated fibroblasts.

Les études animales précédentes avaient confirmé que combiner la tyrosine kinase avec les thérapies anti-oestrogènes, comme le tamoxifen, peut prévenir la résistance au médicament mais aucune nA'vait suggéré que la cible des inhibiteurs était ces "fibroblasts".

The researchers report their findings in the August 1 issue of Cell Cycle.

About 70 percent of women diagnosed with breast cancer will have estrogen receptor positive (ER(+)) disease, which indicates that the tumor may respond to tamoxifen. However, a large percentage of these tumors -- up to 35 percent -- have little to no response to the drug or eventually develop resistance to it.

À peu près 70% des femmes diagnostiquées avec le cancer du auront un cancer ER+ ce qui indique que leur maladie peut répondre à des traitements au tamoxifen, Toutefois jusqu'à 35% de ces cancers ont peu ou pas de réponse au médicament ou éventuellement développe une résistance.

In this study, researchers sought to better understand drug resistance by looking at the metabolic basis in an ER (+) cell line and cancer-associated fibroblasts. The researchers have previously established a relationship between the two, where cancer cells induce aerobic glycolysis by secreting hydrogen peroxide in adjacent fibroblasts via oxidative stress. In turn, these fibroblasts provide nutrients to the cancer cells to proliferate, a process that ultimately makes tumors grow.

Here, they investigated and then demonstrated that this interaction was also the basis of tamoxifen resistance.

In a sense, the drug combination had an "antioxidant effect" in these types of cancer cells, according to Michael P. Lisanti, M.D., Ph.D., Professor and Chair of Stem Cell Biology and Regenerative Medicine at Jefferson Medical College of Thomas Jefferson University and a member of the Kimmel Cancer Center.

"The fibroblasts are what make ER (+) cancer cells resistant to thetamoxifen," said Dr. Lisanti. "But the tamoxifen plus dasatinib maintained both fibroblasts and cancer cells in a 'glycolytic state,' with minimal oxidative stress and more cell death, most likely because of an absence of metabolic coupling. The supply between the two was cut."

"This suggests resistance to chemotherapeutic agents is a metabolic and stromal phenomenal," he added.

Researchers showed that ER (+) cancer cells alone responded to tamoxifen but when co-cultured with human fibroblasts had little to no effect. Similarly, dasatinib, a chemotherapy drug used to treat leukemia patients who can no longer benefit from other medications, had no effect on fibroblasts alone or cancer cells. Together, however, the drugs prevented the cancer cells co-cultured with the fibroblasts from using high-energy nutrients from the fibroblasts.

Les chercheurs ont démontré que les cellules cancéreuses seules répondent au tamoxifen mais lorsque mises en cultures avec les fibroblastes il n'y a pas ou peu d'effet. Pareil pour le dasatinib, le médicament utilisé pour la chimio des patients aux prises avec une leucémie et qui ne peuvent bénéficier de d'autres médications . Mais ensemble ces médicaments préviennent les cellules cancéreuses avec les fibroblastes d'utiliser les nutriments de haute énergie des fibroblastes.

This combination resulted in nearly 80 percent cell death, the team reported -- a two to three fold increase when compared with tamoxifen alone.

"The drugs have no effect when they are used alone -- it's in unison when they effectively kill the cancer cells in the presence of fibroblasts," said Dr. Lisanti. "This opens up the door for possible new treatment strategies. This 'synthetic lethality' may help patients overcome resistance in the clinic."

----------------

Fibroblaste

Cellule du tissu conjonctif qui sécréte les composés de la matrice extracellulaire (laminine, fibronectine, collagène...) et les protéines du tissu conjonctif.

tissu conjonctif, locution

Sens Tissu qui occupe l'espace entre des organes ou a un rôle de liaison



_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur En ligne
ACHILLE



Nombre de messages : 91
Date d'inscription : 31/03/2011

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Jeu 4 Aoû 2011 - 4:12

Cet article me questionne beaucoup. Le Tamoxifen (Nolvadex) a été commercialisé dans les année 80 (voir avant je crois). Cela fait plus de 30 ou 40 ans que cette molécule est en service.
Et c'est une bonne chose apparemment puisque l''étude montre qu'elle fonctionne et empêche d'avoir une récidive. Mais, dernièrement, j'ai vue un hôpital assez géant, et dans la section "cancer du sein" j'ai vue beaucoup de femmes, trop de femmes avec des récidives, pourtant je n'ai pas été la section homme, ni à la section enfant. Je trouve que ce message de la part de la ou du journaliste qui rapporte la nouvelle dans un quotidien, fait imaginer au peuple du monde entier, que le Tamoxifen protège à 100 % les Femmes du risque de récidives ou voir le Tamoxifène comme un vaccin contre le cancer. Je pense que tout le monde attend vraiment plus de progrès en la matière. Pareil je ne sais pas si il parle de la survenue des métastases et de la résistances au Tamoxifen pendant pris pendant un long moment.

D'autre part, pour les HER2 négatif et les triples négatifs (les 80 % restante des cancers du sein), les traitements sont encore trop peut nombreux... surtout ceux qui n'ont pas de cancer hormonos ( RE-) ou résistantes...
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15761
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Des récepteurs d'androgène impliqués dans le cancer du sein ?   Ven 29 Juil 2011 - 12:45

(July 11, 2011) — Although it sounds like a case of gender confusion on a molecular scale, the male hormone androgen spurs the growth of some breast tumors in women. In a new study, scientists at Dana-Farber Cancer Institute provide the first details of the cancer cell machinery that carries out the hormone's relentless growth orders.

Bien qu'il ressemble à un cas de confusion des sexes à l'échelle moléculaire, l'hormone mâle androgènes stimulent la croissance de certaines tumeurs du chez les femmes. Dans une nouvelle étude, les scientifiques du Dana-Farber Cancer Institute fournissent les premiers détails de la machinerie cellulaire qui exécute les ordres de l'hormone de croissance implacable.

The study, published the journal Cancer Cell on July 12, provides scientists with several inviting targets -- cell proteins that snap into action in response to androgen -- for future therapies. Drugs that block those proteins could slow or stifle tumor growth in many breast cancer patients who are not helped by standard hormone-blocking agents such as tamoxifen.

L'étude fournit des cibles invitantes pour de futures thérapies: les protéines qui entrent en action en réponse aux androgènes. Les médicaments qui bloquent ces protéines pourraient ralentir ou diminuer la croissance de la tumeur dans plusieurs cancers de patientes qui ne sont pas aider par les traitments standards comme le tamoxifen.

"We identified a novel subtype of breast tumor which grows in response to androgen but not estrogen, and have uncovered the signaling pathways involved in its growth," says senior author Myles Brown, MD. "And we've demonstrated that drugs capable of blocking these pathways, including the receptor for androgen itself, can inhibit tumor growth. This opens new avenues to the treatment of some women with breast cancer that doesn't respond to standard endocrine therapies."

"Nous avons identifié un nouveau sous-type de cancer du qui répond aux androgènes mais non à l'oestrogène et nous avons trouvé le chemin cellulaire de cette croissance. Nous avons démontré que les médicaments capables de bloquer ces chemins cellulaires, incluant le récepteur d'androgène lui-même peut inhiber la croissance de la tumeur. Cela ouvre de nouvelles avenues dans le traitement de quelques femmes avec le cancer du qui ne répondent pas aux thérapies standards endocrines."

About 70-75 percent of breast tumors are fueled by the female hormone estrogen. Their cells are loaded with estrogen receptors (ER), trap-like structures specially shaped to ensnare estrogen molecules. When estrogen becomes lodged in an estrogen receptor, it sets off a chain of events that prompts the cell to grow and proliferate. Drugs such as tamoxifen block estrogen from entering the receptor, thereby thwarting the growth process.

À peu près 70 à 75 % des tumeurs du sont alimentées par l'hormone femelle : oestrogène. Ces cellules sont pleines de récepteurs d'oestrogènes (ER), des structures faites pour attaper les molécules d'oestrogène. Quand les oestrogènes sont dans le récepteur oestrogène , cela initie une série d'évênements qui part la croissance et la prolifération. Les médicaments comme le tamoxifen empêche l'oestrogène d'entre par le récepteur, empêchant dès lors le processus de croissance.

The remaining 25-30 percent of breast cancers, dubbed ER-negative tumors, lack estrogen receptors, and thus do not respond to tamoxifen and similar agents. Scientists know that the majority of breast tumors -- even those with estrogen receptors -- have receptors for androgen, but the reasons for these receptors' presence, and how they might influence tumor growth, have been unknown.

Le reste de 25 à 30% des cancers du sein sont des cancers ER négatif qui manquent de récepteurs d'oestrogène et ne répondent pas aux tamoxifen et agents similaires. Les scientifiques savent que la majorité des tumeurs du -même ceux avec les récepteurs d'oestrogène - ont des récepteurs d'androgène mais la raison de la présence de ces récepteurs et comment ils pourraient influencer la croissance de la tumeur sont resté inconnues.

It might seem odd that some women's breast cancers carry receptors for a hormone associated with males, but androgen is also involved in the normal development of secondary sexual characteristics in females, Brown remarks. Scientists have theorized that androgen propels the growth of breast cancer cells that have receptors for androgen but not for estrogen. The current study set out to find if that is the case and, if so, why.

Cela peut sembler spécial que certaines femmes ont des récepteurs d'une hormone associé aux hommes mais l'androgène est présente dans le développement normal de caractéristiques sexuelles secondaires des femmes. Les scientifiques ont théorisé que l'androgène fournit la croissance des cellules du cancer du sein qui ont des récepteurs pour l'androgène mais pas pour l'oestrogène. L'étude présente est pour savoir si c'est le cas et si oui pourquoi.

Using published data on the genomic make-up of breast tumor cells, Brown and his colleagues found a distinctive group -- accounting for five to 10 percent of all breast cancer patients -- that had large numbers of androgen receptors, no ERs, and an oversupply of a protein called HER2. Cells of this type proliferated rapidly when exposed to androgen.

En utilisant des données sur la génomique des cellules du cancer du sein, Brown et ses collègues ont trouvé un groupe distinctif comptant pour environ 5 à 10 % des patientes avec un cancer du sein qui avaient un grand nombre de recepteurs d'androgène, pas de récepteurs d'oestrogènes et un surplus d'une protéine appelée HER2. Des cellules de ce type prolifèrent rapidement quand exposé à de l'androgène.

To understand the mechanism behind this growth, investigators did a mass screening of these tumor cells' genetic material to see which sections of DNA bind to the androgen receptor -- an indication of which genes the receptor directly switches on and off. By combining these findings with a survey of all the genes active within these cells, the researchers found that the androgen receptor governs two "transmission lines" -- or pathways -- for growth signals. The pathways, named for important proteins within them (WNT and HER2), play central roles in cell division and proliferation.

Pour comprendre le mécanisme derrière cette croissance, les chercheurs ont fait un screening des tumeurs pour voir quelles sections de l'ADN se liait au récepteur d,androgène, une indication de ce quels gènes pourraientt être controler directement. Les chercheurs ont découvert deux "lignes de transmission" ou chemins cellulaires pour le signal de croissance: Wnt et Her2.

When researchers used drugs to handcuff the androgen receptor or the WNT or HER2 proteins in ER-negative breast cancer cells, tumor growth slowed -- both in laboratory cell cultures and in mice grafted with the cells.

Quand les chercheurs coupent les lignes de transmission en laboratoire et chez des souris, le cancer ralentit dans les cellules cancéreuses du sein ER négatif.

"These findings are strong evidence that therapies that shut down proteins in the WNT or HER2 pathways, or block the androgen receptor itself, can be effective anti-tumor agents for women with this variety of breast cancer," Brown says. "Combination therapies that target proteins at different points in the pathways are likely to have the greatest success."

Ces découvertes sont des preuves que les thérapies qui ferment les deux protéines du chemin cellulaire Wnt et Her2, ou le récepteur d'androgène lui-même peuvent être efficaces pour les femmes avec cette sorte de cancers. Des thérapies combinées qui cible les protéines en différents endroits peuvent être encore plus efficaces.

The study involved a close collaboration between Brown's lab and the computation biology group at Dana-Farber headed by Shirley Liu, PhD. Brown and Liu recently founded the Dana-Farber Center for Functional Cancer Epigenetics in order to make the genomic and computational approaches used in this study more widely available to the scientific community.

The co-first authors of the study are Min Ni, PhD, and Yiwen Chen, PhD, of Dana-Farber. Co-authors include Elgene Lim, MD, PhD, Shannon Bailey, PhD, and Yuuki Imai, MD, PhD, of Dana-Farber; and Hallie Wimberly and David Rimm, MD, PhD, of Yale University School of Medicine.

The study was supported by grants from the National Cancer Institute, National Institutes of Health, and Department of Defense.

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur En ligne
ACHILLE



Nombre de messages : 91
Date d'inscription : 31/03/2011

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Ven 29 Juil 2011 - 4:39

Salut Denis,

Cet article met l'eau à la bouche, j'espère que cette trouvaille est sérieuse. Maintenant, la question est de savoir quand les essais sur l'homme vont commencer. C'est une grande question.
Pour les femmes qui ont un cancer du sein métastatique, avec métastases sur les os, sur le foie, sur les poumons voir ailleurs et qui sont RE+ (récepteur œstrogène positif) et HER2 - (récepteur HER2 négatif) les solutions en chimiothérapie ne sont pas large, il y en a peu et de plus les résistances à la chimio se fait l"une après l'autre. Comme il y a peu de chimios, au bout de tout cela, la situation est très anxiogène et le vide intersidérale se creuse d'autant plus pour la Femme. Les HER2 positif, on plus de solutions apparemment car il y a Herceptin et pertuzumab, lapatinib etc... avant de commencer les autres chimios. Je ne parle pas des triples négatives, car c'est encore plus compliqué pour ces Femmes. Je dois dire que la situation est vraiment, mais vraiment très alarmante dans le monde entier en matière de manque de traitements et puis, d'outils thérapeutiques en parallèle pour contourner les résistances aux Hormonothérapies et les résistances aux chimiothérapies. Où en sont les recherches dans ces domaines, recherches appliqués aujourd’hui ? y a t-il des nouvelles molécules potentiel permettant de répondre à ces besoins, molécules en essais clinique donc en pratique et non plus théorique ? Pareil, où en sont les vaccins thérapeutique pour le cancer du sein qu'ils soient hormono ou non hormono, Her2 ou non Her2 ou triple - ?
Beaucoup de questions, et c'est très difficile de faire des tries dans toute ces nouvelles, car qu'elle est la recherche qui sera vraiment applicable sur l'homme, ou alors quelles sont les recherches qui sont déjà en cours sur l’homme, pour ces dernière, beaucoup de mystère car confidentiel et peu de transparence pour les patients. Bref, difficile pour tout ce monde qui a un cancer.

Amicalement,
ACHILLE
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15761
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Mer 27 Juil 2011 - 23:44

(July 27, 2011) — Using human breast cancer cells and the protein that causes fireflies to glow, a Johns Hopkins team has shed light on why some breast cancer cells become resistant to the anticancer effects of the drug tamoxifen. The key is a discovery of two genetic "dimmer switches" that apparently control how a breast cancer gene responds to the female hormone estrogen.

En utilisant des cellules cancéreuses du et la protéine qui fait briller les mouches à feux, une équipe du John Hopkins hospital a découvert pourquoi certaines cellules cancéreuses du sein deviennent résistantes au effets anti-cancer du tamoxifen. La clé est la découverte de deux "dimmer switch" qui apparemment controle comment un gène responsable du cancer du sein répond à l'oestrogène, l'hormone femelle.

In a report published online July 7 by Human Molecular Genetics, the scientists show how a gene known as RET in breast cancer cells responds to estrogen by dialing up the manufacture of a signaling protein that instructs cells to divide and causes tumors to become aggressive through the escape from estrogen dependence.

Dans un rapport publié le 7 juillet, des scinetifiques montre comment un gène nommé RET dans les cellules cancéreuses répond à l'oestrogène en passant un message d'augmentation à une protéine qui dit aux cellules de se diviser et de rendre agressive les tumeurs en échappant au controle de l'oestrogène.

Scientists have long known that breast cancers are either estrogen-receptor positive or estrogen-receptor negative. The positive subset, generally associated with better outcomes for patients, is sensitive to the drug tamoxifen, which blunts aggressive tumor growth through estrogen receptor inhibition, according to Zachary E. Stine, the research team's lead author and a postdoctoral fellow working in the McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine.

Les scientifiques savent que les cancers du sein ont des récepteurs soit positif à l'oestrogène ou négatif à l'oestrogène. La branche positive est généralement associé avec de meilleurs résultats pour les patientes et est sensible au tamoxifen qui tient la croissance des tumeurs agressive sous controle par l'inhibition des récepteurs.


Used for decades to prevent and treat breast tumors that kill about 40,000 women a year, tamoxifen works on some types of breast cancers by interfering with the activity of estrogen. However, resistance to the drug frequently develops over time, and previous experiments by other laboratories have shown that RET plays some role in either altering resistance or maintaining it.

Toutefois la résistance au médicament se développe souvent avec le temps et des expériences antérieures ont montré que RET joue un rôle soit dans le changement de la résistance soit dans le maintien de celle-ci.

Thus, the Hopkins scientists focused on RET, searching for pieces of DNA in the vicinity of that gene that had the potential, when combined with estrogen, to act as switches controlling the amount of protein product RET manufactures.

Les scientifiques cherchent la pièce dans le gène RET qui en combinaison avec l'oestrogène a le potentiel d'Agir comme un interrupteur et de controler le montant de protéine produite par la manufacture RET.

After identifying 10 sites in the RET locus that bind with estrogen receptor alpha, the investigators cloned the DNA sequences in those areas, then attached to each a piece of genetic material responsible for producing luciferase, an enzyme that causes the luminescent glow of a firefly. This lab product was then put inside human breast cancer cells in a dish and exposed to estrogen. Two of the 10 sequences lit up much more brightly than the others, revealing increased activity by the RET gene in response to estrogen.

Après avoir identifié 10 sites sur le gène RET qui se lient avec le récepteur alpha de l'oestrogène, les chercheurs ont cloné les séquences ADN de ces régions, ont attaché à chacune un morceau de matériel génétique responsable pour la production de luciférase, un enzyme qui fait la luminescence de la mouche-à-feu. Ce nouveau produit a été mis dans des cellules cancéreuses du sein humain dans une éprouvette et exposé à l'oestrogéne. 2 des 10 séquences d'ADN ont brillé plus que les autres révélant de ce fait une activité accrue par RET au contact de l'oestrogène.

"Those two sequences clearly are genetic hubs for the dialing up and dialing down of RET activity in response to estrogen," says Andrew McCallion, Ph.D., an associate professor in the McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, and corresponding author on the study.

Ces deux séquences sont clairement des moyen de communiquer et de gérer à la hausse ou à la baisse l'activité de RET en réponse à l'oestrogène

In a second experiment, the team used the cloned sequence and luciferase concoction, inserted it into a breast cancer gene, and this time added retinoic acid instead of estrogen. Retinoic acid is well known to slow cancer cell growth. The scientists showed that one of the two sequences previously shown to be estrogen responsive also responded to retinoic acid and increased RET activity.

Dans une deuxième expérience, l'équipe a utilisé les séquences clonée et la concoctionde luciférase, les ont insérés dans un gène du cancer du sein et cette fois ils ont ajouté de l'Acide retinoic au lieu de l'oestrogène, L'acide rétinoique est bien connue pour ralentir la progression du cancer. Les scientifiques ont démontré qu'une des deux séquences trouvé pour être sensible à l'oestrogène dans l'expérience précédente a aussi répondu à l'acide rétinoique et augmenté l'activité de RET.

The investigators also found that when they put estrogen and retinoic acid together in breast cancer cells in culture, the increased activity of RET was much greater compared to either estrogen or retinoic acid alone.

Because it appears that increased RET activity is linked to more aggressive and tamoxifen-resistant types of breast cancers, the discovery is potentially important for making decisions about tamoxifen use, McCallion says. Understanding the genetics of these proteins also has the potential to guide the search for new therapeutic targets in breast cancer. With the new information, he says, steps might be taken to "resensitize" tumors that become tamoxifin- insensitive by manipulating the regulators of RET and, therefore, its protein products.

La découverte est potentiellement importante pour prendre la décision d'utiliser tamoxifen mais aussi ces découvertes ont le potentiel de guider les chercheurs vers de nouveaux agent sthérapeuthiques pour le cancer du . Avec cette nouvelle information, il pourrait y avoir des actions de faites pour resensibiliser les tumeurs devenu insensibles au tamoxifen et manipulant les régulateurs de RET et donc sa production de protéines.

Support for this research came from the National

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur En ligne
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15761
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Ven 27 Mai 2011 - 18:55

SANTE : Résistance aux chimiothérapies : une nouvelle piste
Communique CNRS
La molécule UA62784 serait capable d’empêcher in vitro la prolifération des cellules cancéreuses et de provoquer ainsi leur mort cellulaire. Son effet amplifierait celui d’autres molécules anti-cancéreuses actuellement utilisées cliniquement.

Effectuée par l’équipe d’Ariane Abrieu, chercheuse Inserm au Centre de recherche en biochimie macromoléculaire (CNRS/Université de Montpellier 1 et 2), cette découverte permettrait de palier les phénomènes de résistance développés lors de certaines chimiothérapies.

Ces résultats sont publiés dans Chemistry and Biology le 26 mai 2011.

Les cellules cancéreuses ont la particularité de se diviser de façon incontrôlée. Pour bloquer ce phénomène, de nombreuses molécules actuellement utilisées cliniquement ciblent les microtubules(1). En les déstabilisant, elles bloquent la division des cellules cancéreuses et donc leur propagation. Néanmoins, ces traitements ne sont pas efficaces sur tous les cancers et se heurtent à l’apparition, dans le temps, de résistance pour certaines tumeurs.

Au sein de l’équipe d’Ariane Abrieu, au Centre de recherche en biochimie macromoléculaire (CNRS/Universités de Montpellier 1 et 2), Sergey Tcherniuk a pu mettre en évidence, in vitro, que la molécule UA62784 affecte le fonctionnement normal des microtubules. En effet, cette molécule bloque la division des cellules cancéreuses, et les oriente majoritairement vers la mort cellulaire. Des expériences complémentaires ont montré qu’associée à d’autres molécules déjà utilisées clinique ment en chimiothérapie, UA62784 peut amplifier leur action. Enfin, les doses efficaces d’UA62784 sont beaucoup plus faibles que celles administrées avec les médicaments actuels. Traiter avec cette molécule permettrait donc de diminuer l’apparition de résistance aux chimiothérapies.

Cette découverte n’en est encore qu’au stade expérimental, mais permet d’envisager des avancées dans les traitements cliniques par chimiothérapie, tant pour les tumeurs jusqu’à présent totalement résistantes, que pour celles présentant des cas de rechute. Les chercheurs poursuivent actuellement les tests in vitro afin de cumuler davantage de données sur l’efficacité d’UA62784 et de révéler comment optimiser son effet, couplé ou non avec les autres molécules classiques.

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur En ligne
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15761
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Lun 23 Mai 2011 - 12:51

(May 22, 2011) — Researchers have identified a new protein involved in the development of drug resistance in breast cancer which could be a target for new treatments, they report May 22 in the journal Nature Medicine.

Les chercheurs ont identifié une nouvelle protéine impliquée dans le développement d'une résistance à un médicament dans le cancer du qui pourrait devenir une cible pour de nouveaux traitements.

In a mouse model of breast cancer, blocking production of the protein using genetic techniques caused tumours to shrink. The scientists are now looking for new drugs which could achieve a similar effect.

Dans un modèle de souris, bloquer la production de cette protéine fait rétrécir les tumeurs. Les scientifiques cherchent de nouveaux médicaments pour arriver au même effet.

Breast cancer is the most common cancer in the UK, affecting about 46,000 women each year. More than two thirds of breast tumours contain oestrogen receptors, meaning that they require the hormone oestrogen to grow and they can be treated with anti-oestrogen drugs such as tamoxifen. However, many patients develop resistance to these treatments so that the drugs eventually cease to be effective.

Beaucoup de patientes développent une résistance au tamoxifen et leurs médicaments cessent d'être efficaces.

In the study, researchers from Imperial College London found that blocking a protein called LMTK3 in human cancer cells that were resistant to tamoxifen made the cells more responsive to the drug. In a mouse model of the disease, using genetic techniques to block the production of LMTK3 led to a significant decrease in the size of breast tumours.

Les chercheurs ont découvert que bloquer une protéine appelé LMTK3 dans les celllules cancéreuses humaines résistantes au tamoxifène fait que que les tumeurs diminuent de taille significativement.

The researchers also measured levels of LMTK3 in tissue samples taken from women with breast cancer. They found that women who had higher levels of LMTK3 in their tumours tended to live less long and were less likely to respond to hormone therapy. In addition, they found that particular mutations in the gene coding for LMTK3 also correlated with how long a patient would survive.

Les femmes avec de hauts taux de cette protéine, la LMTK3. vivent moins longtemps et répondent moins à l'hormono-thérapie.

"Anti-oestrogen drugs have been very successful at allowing women with breast cancer to live longer, but resistance to these drugs is a common problem," said Professor Justin Stebbing, from the Department of Surgery and Cancer at Imperial College London, the study's senior author. "Our results suggest that the action of LMTK3 on the oestrogen receptor has a crucial role in the development of drug resistance.

"We're now looking for drugs that can block the effect of LMTK3, which we could hopefully give to patients to prevent them from becoming resistant to hormone therapy. It will probably take at least five to ten years to develop new treatments that are safe to be used in humans."

Les médicaments anti-oestrogène ont été très bons pour permettre aux femmes avec un cancer du de vivre plus longtemps mais la résistance à ces médicaments est un problème courant. Notre étude suggère que l'action de cette protéine a un rôle crucial dans la résistance au médicament.

Evidence from the laboratory suggests that resistance to hormone therapy might occur when the oestrogen receptor is modified by enzymes called kinases. The team identified LMTK3 as a potential treatment target by screening for kinases that affect how cancer cells respond to oestrogen.

Des preuves venues d'expérience en laboratoire suggèrent que la résistance à l'hormone thérapie arrive quand le récepteur d'oestrogène est modifié par des enzymes appelées kinases. L'équipe de chercheurs a identifié cette cible potentiel en cherchant les kinases qui affectent les cellules cancéreuses par leur réponse à l'oestrogène.

The researchers also compared DNA sequences in the gene coding for LMTK3 in humans and chimpanzees, because chimpanzees are not susceptible to oestrogen receptor positive breast cancer. They found that substantial differences have evolved in these sequences between the two species.

"It's quite intriguing that humans and chimps have evolved these differences in the LMTK3 gene, since related genes are very similar between the two species," said Dr Georgios Giamas, who designed and led the study, from the Department of Surgery and Cancer at Imperial College London.

"We could speculate that evolutionary changes in this gene might have given humans some unknown advantage, but also have made us more susceptible to breast cancer."


_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur En ligne
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15761
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Mar 17 Mai 2011 - 17:46

Cancer du sein : nouveaux mécanismes identifiés pour le tamoxifène.

--------------------------------------------------------------------------------

Octobre 2009 fut le mois du cancer du , appelé pour l'occasion "Octobre rose", rappelant l'importance des efforts médicaux et de recherche pour guérir ce cancer qui est le plus fréquent chez la femme. Une proportion importante de cancers du sein, ceux exprimant les récepteurs des oestrogènes, sont traités depuis plus de trente ans par le tamoxifène. Ce médicament est principalement connu pour se fixer sur les récepteurs des oestrogènes (qui sont parmi les responsables de la prolifération anarchique et de la survie des cellules tumorales) dont il bloque le fonctionnement. Toutefois, ce n'est pas sa seule cible, il se fixe aussi sur le complexe AEBS (Anti Estrogen Binding Site : le site de liaison des anti-oestrogènes) (De Medina et al., Current Medicinal Chemistry 2004). Le tamoxifène provoque ainsi la régression et la mort de la tumeur.

Récemment, notre équipe a montré l’importance d’AEBS dans les effets anti-cancéreux du tamoxifène. Pour cela, l’équipe a synthétisé un analogue du tamoxifène, le PBPE, dont la propriété est qu'il ne se fixe que sur AEBS. Elle a ainsi pu étudier spécifiquement les effets du tamoxifène relevant de sa liaison sur ce complexe. Ceci a permis de montrer qu'à faible concentration, le PBPE et le tamoxifène permettent un retour des cellules cancéreuses vers un état différencié, proche d’une cellule saine. En effet, durant la cancérisation, la cellule oriente progressivement ses dépenses énergétiques vers la croissance et la prolifération cellulaire au détriment des fonctions spécialisées de la cellule, comme la lactation pour les cellules mammaires. Sous l'effet du traitement, les cellules cancéreuses, recouvrent leur fonction normale en produisant à nouveau des constituants du lait (protéines et lipides)(Payré et al., Molecular Cancer Therapeutics 2008).

En 2009, l'équipe a montré qu'à de fortes concentrations, le tamoxifène et le PBPE provoquent la mort des cellules cancéreuses mammaires (De Medina et al., Cell Death and Differentiation 2009). L'étude au microscope électronique des cellules survivant au traitement a montré qu'elles présentaient des caractéristiques typiques d'un processus d'autodigestion (autophagie). Une inhibition de cette autophagie entraine une augmentation de la mortalité cellulaire, ce qui signifie, de manière paradoxale, que c'est bien l'autodigestion qui permet la survie des cellules. Ce résultat suggère que les cellules traitées, dans un dernier élan de survie, choisissent de récupérer l'énergie de leurs propres constituants pour échapper à la mort.
En 2004, l'équipe avait montré que le complexe AEBS est constitué de deux protéines caractérisées comme étant des enzymes participant à la synthèse du cholestérol. Au cours de cette étude, ils avaient découvert que le mécanisme d'action du tamoxifène et du PBPE passe par une accumulation des substrats de ces enzymes, qui sont des stérols, au niveau d'AEBS suivi de leur oxydation (Kedjouar et al., Journal of Biological Chemistry 2004). Ici, la vitamine E, qui est un antioxydant retrouvé dans les aliments gras, a été ajoutée dans les traitements des cellules afin de déterminer l'importance de l'oxydation dans les effets des deux molécules. La vitamine E empêche les cellules cancéreuses de mourir lorsqu’elles sont traitées avec le tamoxifène et le PBPE. Ceci confirme donc l’importance de l’oxydation des stérols accumulés dans les effets anti-cancéreux de ces molécules.

Ces travaux ouvrent de nouvelles voies thérapeutiques ciblant AEBS dans le cancer du sein (Deng et al., Clinical Cancer Research 2009). Ils s’inscrivent en même temps dans une logique de contournement des résistances observées des cellules tumorales mammaires au tamoxifène. L’implication forte du métabolisme oxydatif dans les effets anti-cancéreux de ces molécules suggère l’emploi d’une alimentation adaptée en parallèle du traitement.

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur En ligne
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15761
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Mer 4 Mai 2011 - 14:43


Je viens de chercher un peu et j'ai trouvé ce site qui semble un site sur les travaux du docteur en question dans l'article avec son adresse de courriel :


http://ccr.cancer.gov/staff/staff.asp?profileid=5618

Il y a un article en anglais qui explique ses travaux qui ont dû considérablement évoluer depuis 2006 (date ou j'avais mis l'article). Mais c'est un article assez long et il faudrait traduire (peut-être je le ferai plus tard). Ce qui m'a semblé intéressant pour l'instant c'était de regrouper des articles qui traitent de résistance au Tamoxifen pour que quelqu'un qui a le problème de devenir résistant (e) au médicament ait les meilleurs informations sur la même page. On peut après revenir et constamment améliorer les informations sur le sujet. Comme j'ai vu que tu avais mis un article sur la résistance au cisplatine et j'ai cherché et trouvé des articles là-dessus parmi les 1000 du site, ce serait bien aussi de regrouper je trouve.

Mais avant je voulais t'en parler et je t'ai envoyé un MP (message personnel) sur ce sujet des regroupements d'articles, un peu pour qu'on se trouve une façon de fonctionner pour mettre de l'ordre dans les articles. J'ai trouvé les titres des articles que j'ai mis sur le site un peu au hasard mais ils peuvent être changés. Parfois c'est classé par type de cancer, parfois par médicaments ou par molécules ou autrement encore...

Denis

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur En ligne
ACHILLE



Nombre de messages : 91
Date d'inscription : 31/03/2011

MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Mer 4 Mai 2011 - 14:16



Très intéressant l'article au dessus, sur la molécule DIBA permettant, peut être d'annuler la résistance au tamoxifene et aux tres classes de traitments anti-œstrogénique. Aurais-tu des informations, sur la suite du développement de cette molécule, ou, si il y a des essais clinique en ce moment ? (ou si il vont faire des essais clinique prochainement ?)

Bonne journée,
ACHILLE
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
ACHILLE



Nombre de messages : 91
Date d'inscription : 31/03/2011

MessageSujet: Etude+découvertes des gènes pour lutter contre la résistance au Tamoxifènes et chimios   Mer 4 Mai 2011 - 6:47

Article trouvé le 4 mai 2011

(Salut Denis, j'ai essayé de mettre "sein" mais sa n'a pas marché, je suis au boulo. Je vais chercher se week, A+)


Les gènes pourrait conduire à de nouvelles façons de diagnostiquer et de traiter le cancer du sein hormonal, également connu comme récepteur des oestrogènes positifs du cancer du sein, qui est responsable de quatre cas sur cinq, ou 36.000 par an en Grande-Bretagne.

En particulier, ils ont trouvé un gène qui semble stimuler la croissance des tumeurs.

Les scientifiques, de la Breakthrough Breast Cancer Research Centre à l'Institut de recherche sur le cancer (ICR) à Londres, dit que la découverte pourrait aider les patients dans le futur dont cancers du sein ne répondent pas aux médicaments comme le tamoxifène.

Ils trouvent les gènes - appelé C6ORF96, C6ORF97 et C6ORF211 - dans une partie très bien étudiée du génome humain, à côté du gène du récepteur des oestrogènes, qui est le principal facteur du cancer du sein hormonal.

Dr Anita Dunbier, auteur principal de l'étude, qui est publiée dans la revue PLoS Genetics, a déclaré: «C'est une découverte surprenante Nous avons trouvé ces gènes dans un endroit que nous pensions connaître beaucoup de choses sur - c'est comme trouver de l'or à Trafalgar. Square.

«Nous avons maintenant à examiner de plus près le fonctionnement de ces gènes, mais la découverte pourrait conduire à d'éventuelles nouvelles thérapies qui bénéficieront aux femmes atteintes d'un cancer du sein à l'avenir."

Elle a ajouté: «Ce que nous avons trouvé nous aide à mieux comprendre ce type de cancer du sein et fournit des pistes potentielles de la thérapie."

Elle a expliqué que la plupart des médicaments - tels que les inhibiteurs de l'aromatase - cible le récepteur des oestrogènes lui-même.

Cependant, ils ne ciblent pas les gènes qui ont été associées au récepteur, mais séparé d'elle - elle a dit des gènes qui pourraient aider les tumeurs résister aux drogues d'aujourd'hui.

«Si nous pouvons cibler ces gènes, nous pouvons traiter les tumeurs résistantes à mieux", a déclaré le Dr Dunbier.

Elle et ses collègues ont étudié l'ADN de 104 femmes atteintes du cancer du sein récepteur des oestrogènes positifs, en particulier à la recherche de gènes étroitement liés au récepteur lui-même.

Le gène cible les plus excitantes pour les médicaments est C6ORF211, qui semble stimuler la croissance tumorale. Présence d'C6ORF97 semble indiquer un patient répondra au tamoxifène, un médicament qui interfère avec l'activité de l'oestrogène. Les chercheurs ne savent pas exactement ce qui ne C6ORF96.

Professeur Mitch Dowsett, qui dirige l'équipe à la Breakthrough Breast Cancer Research Centre, a déclaré: «Cette recherche est passionnante parce qu'elle montre que, si le récepteur d'oestrogène est le principal facteur du cancer du sein hormonal, il existe d'autres à côté de ce que semblent également d'influencer le comportement du cancer du sein.

«Nous avons maintenant besoin de mieux comprendre comment ils fonctionnent ensemble et comment nous pouvons les utiliser pour sauver des vies de femmes atteintes du cancer du sein."


LIEN : http://www.telegraph.co.uk/health/healthnews/8490070/Breast-cancer-gene-discovery-like-finding-gold.html
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Contenu sponsorisé




MessageSujet: Re: La résistance au tamoxifen   Aujourd'hui à 14:37

Revenir en haut Aller en bas
 
La résistance au tamoxifen
Voir le sujet précédent Voir le sujet suivant Revenir en haut 
Page 1 sur 2Aller à la page : 1, 2  Suivant

Permission de ce forum:Vous ne pouvez pas répondre aux sujets dans ce forum
ESPOIRS :: Cancer :: recherche-
Sauter vers: