Chromatine

To understand what has gone wrong when cancer occurs and to create new possibilities for treatment, it is important to understand the molecular mechanisms behind what is happening at the cellular level. New research, which is now published in the journal Molecular Cell, explains how the motor of an enzyme in DNA damage repair is switched on and off and how these processes might go awry in cancer.

Our genetic information is packaged into highly compact structures called chromatin. The way in which chromatin is packaged regulates many vital processes that require access to the cell's genetic material. ATP-dependent chromatin remodelers are enzymes specialised in altering the structure and packaging of chromatin.

This study, which was carried out by principal investigators Sebastian Deindl (Uppsala University) and Simon Boulton (Francis Crick Institute) together with their research teams, sheds light on the molecular mechanisms that cause such an enzyme, Amplified in Liver Cancer 1 (ALC1), to "switch on and off." This enzyme is connected to liver and several other human cancers.

The active portion of ALC1 is a "motor" that, just like in other chromatin remodeling enzymes, can use ATP as fuel to move the enzyme along the DNA molecule and change the packaging state of chromatin.

"What is special about this enzyme is that it also possesses a specific portion, a 'macro domain' that can recognise a type of polymer that accumulates at sites where DNA has been damaged. Thus it is involved in repairing damage to DNA," says Laura Lehmann, one of the researchers in the group.

By applying biophysical techniques to elucidate the overall shape of ALC1, combined with cell-based and live-cell imaging approaches, the researchers could map the molecular mechanisms at play in controlling the remodeling activity of the enzyme by its 'macro domain'. The researchers show that the 'macro domain' of the chromatin remodeler ALC1 physically interacts with its ATPase motor and that this effectively shuts off the motor's activity when it is not needed.

"It can be described as a molecular brake that switches off the motor when there is no DNA damage. When damage occurs, the 'macro domain' binds to polymer chains at the damage site, which recruits the ALC1 enzyme to the site and simultaneously shifts its shape in such a way that the brake is released from the motor. Activated ALC1 could then make the damaged DNA accessible for repair processes," explains Sebastian Deindl.

This discovery is a possible explanation for the fact that several mutations reported in human cancer may compromise the "off switch" for the enzyme ALC1. The researchers also show that when such cancer mutations are deliberately introduced in their experiments, a hyperactive, permanently "on" ATP motor is observed.

"Such uncontrolled activity of ALC1 in the absence of DNA damage is expected to have severe consequences for the cell. Ultimately, a better molecular-level understanding of the mechanisms that control ALC1 activity may in the long term open up new horizons for therapeutic intervention strategies," says Sebastian Deindl.

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Pour comprendre ce qui ne va pas lorsque le cancer survient et pour créer de nouvelles possibilités de traitement, il est important de comprendre les mécanismes moléculaires de ce qui se passe au niveau cellulaire. Une nouvelle recherche, qui est maintenant publiée dans la revue Molecular Cell, explique comment le moteur d'une enzyme dans la réparation des dommages de l'ADN est allumé et éteint et comment ces processus peuvent aller de travers dans le cancer.

Notre information génétique est emballée dans des structures très compactes appelées chromatine. La façon dont la chromatine est emballée régule de nombreux processus vitaux qui nécessitent un accès au matériel génétique de la cellule. Les remodeleurs dépendants de la chromatine ATP sont des enzymes spécialisées dans la modification de la structure et de l'emballage de la chromatine.

Cette étude, réalisée par les chercheurs principaux Sebastian Deindl (Université d'Uppsala) et Simon Boulton (Institut Francis Crick) et leurs équipes de recherche, met en lumière les mécanismes moléculaires responsables de cette enzyme, Amplified in Liver Cancer 1 (ALC1) , pour "allumer et éteindre". Cette enzyme est connectée au cancer du et à plusieurs autres cancers humains.

La partie active de ALC1 est un «moteur» qui, comme dans d'autres enzymes de remodelage de la chromatine, peut utiliser l'ATP comme carburant pour déplacer l'enzyme le long de la molécule d'ADN et changer l'état d'emballage de la chromatine.

"Ce qui est spécial à propos de cette enzyme, c'est qu'elle possède également une partie spécifique, un" macro domaine "qui peut reconnaître un type de polymère qui s'accumule aux endroits où l'ADN a été endommagé, et ainsi réparer les dommages à l'ADN. selon Laura Lehmann, l'une des chercheuses du groupe.

En appliquant des techniques biophysiques pour élucider la forme globale de ALC1, combinées avec des approches d'imagerie cellulaires et de cellules vivantes, les chercheurs pourraient cartographier les mécanismes moléculaires en jeu dans le contrôle de l'activité de remodelage de l'enzyme par son «macro domaine». Les chercheurs montrent que le «macro domaine» du remodelage de la chromatine ALC1 interagit physiquement avec son moteur ATPase et que cela arrête efficacement l'activité du moteur quand il n'est pas nécessaire.

"Il peut être décrit comme un frein moléculaire qui arrête le moteur quand il n'y a pas de dommage à l'ADN.Lorsque le dommage se produit, le 'macro domaine' se lie aux chaînes de polymère au site d'endommagement, qui recrute l'enzyme ALC1 sur le site et change simultanément sa forme pour permettre de libérer le frein du moteur, ce qui permet à l'ALC1 activé de rendre l'ADN endommagé accessible aux processus de réparation », explique Sebastian Deindl.

Cette découverte est une explication possible du fait que plusieurs mutations rapportées dans le cancer humain peuvent compromettre l'arrêt de l'enzyme ALC1. Les chercheurs montrent également que lorsque de telles mutations cancéreuses sont délibérément introduites dans leurs expériences, un moteur ATP hyperactif et permanent est observé.

"Une telle activité non contrôlée de l'ALC1 en l'absence de dommages à l'ADN devrait avoir de graves conséquences pour la cellule. Essayer de mieux comprendre les mécanismes qui contrôlent l'activité de l'ALC1 à long terme ouvre de nouveaux horizons pour les stratégies d'intervention thérapeutique. », explique Sebastian Deindl.

A team of scientists has developed a model system in mice that allows them to look closely at how a protein often mutated in human cancer exerts its tumor-silencing effects. Not all cancers are caused by direct changes in the genetic code. Cancers also arise from epigenetic events that influence gene expression in other ways. The new findings, reported online in Nature Genetics, shed light on how epigenetic processes contribute to gene regulation and the onset of colon cancer.

"ARID1A mutations occur in a broad range of human cancers, and it is important to have experimental systems where we can look at how mutation of this gene contributes to disease," said Charles W. M. Roberts, M.D., Ph.D., corresponding author of the study and executive vice president and director of the Comprehensive Cancer Center at St. Jude Children's Research Hospital. "Our results represent an advance in modeling colon cancer and implicate enhancer-mediated gene regulation as a principal tumor suppressor function of ARID1A."

ARID1A is a component of the SWI/SNF chromatin remodeling complex. Chromatin remodeling, which controls how much "read access" the cellular transcription machinery has to DNA sequences, can have profound consequences on gene expression. Genes encoding chromatin remodeling proteins are some of the most frequently mutated genes in human cancer.

The researchers showed that ARID1A functions as a tumor suppressor in the colon of mice but not in the small intestine. They discovered that enhancers, short regions of DNA that specify which genes are turned on in each cell type, were an important part of the interaction of ARID1A with the SWI/SNF chromatin remodeling complex.

Peter J. Park of Harvard Medical School and one of the authors of the study remarked: "Our work showed that when ARID1A is absent, the SWI/SNF chromatin remodeling complex is lost from thousands of enhancers, resulting in reduced expression of nearby genes."

The scientists revealed a broad role for ARID1A in regulating active enhancers whereby loss of ARID1A impairs control of cell identity in the colon and promotes cancer formation.

The new system will be useful in future work. "The system we have developed will be extremely useful to understand why chromatin remodelers are so frequently mutated in cancer, to reveal mechanisms that cause colon cancer growth, and to study potential therapeutic interventions," said Roberts.

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Une équipe de scientifiques a développé un système modèle chez la souris qui leur permet de regarder de près comment une protéine souvent mutée dans le cancer humain exerce ses effets tueurs de tumeur. Tous les cancers ne sont pas causés par des changements directs du code génétique. Les cancers découlent également d'événements épigénétiques qui influent sur l'expression des gènes par d'autres moyens. Les nouveaux résultats, rapportés en ligne dans Nature Genetics, éclairent sur la façon dont les processus épigénétiques contribuent à la régulation des gènes et le début du cancer du côlon.

«Les mutations d'ARID1A se produisent dans un large éventail de cancers humains, et il est important d'avoir des systèmes expérimentaux où l'on peut voir comment la mutation de ce gène contribue à la maladie», a déclaré Charles WM Roberts, MD, Ph.D., auteur correspondant de L'étude et vice-président exécutif et directeur du Comprehensive Cancer Center à St. Jude Children's Research Hospital. «Nos résultats représentent une avancée dans la modélisation du cancer du côlon et impliquent la régulation des gènes médiés par l'amplificateur comme principale fonction du suppresseur de tumeur ARID1A.

ARID1A est un composant du complexe de remodelage de la chromatine SWI / SNF. Le remodelage de la chromatine, qui contrôle la quantité d'accès en lecture des machines de transcription cellulaire aux séquences d'ADN, peut avoir des conséquences profondes sur l'expression des gènes. Les gènes codant pour les protéines de remodelage de la chromatine sont quelques-uns des gènes les plus fréquemment mutés dans le cancer humain.

Les chercheurs ont montré que ARID1A fonctionne comme un suppresseur de tumeur dans le côlons de souris, mais pas dans l'intestin grêle. Ils ont découvert que des amplificateurs, de courtes régions de l'ADN qui spécifient quels gènes sont activés dans chaque type de cellule, ont été une partie importante de l'interaction d'ARID1A avec le complexe de remodelage de la chromatine SWI / SNF.

Peter J. Park de Harvard Medical School et l'un des auteurs de l'étude a fait remarquer: «Notre travail a montré que lorsque ARID1A est absent, la SWI / SNF, complexe de remodelage pour la chromatine est perdu pour des milliers d'amplificateurs, résultant en une réduction de l'expression des gènes voisins. "

Les scientifiques ont mis en évidence un rôle important de l'ARID1A dans la régulation des activateurs, la perte d'ARID1A altère le contrôle de l'identité cellulaire dans le côlon et favorise la formation du cancer.

Le nouveau système sera utile dans les travaux futurs. "Le système que nous avons développé sera extrêmement utile pour comprendre pourquoi les remodulateurs de la chromatine sont si fréquemment mutés dans le cancer, pour révéler les mécanismes qui causent la croissance du cancer du , et pour étudier les interventions thérapeutiques potentielles", a déclaré Roberts.

Mise à jour, l'article date du 15 avril 2016

Mutations in subunits of the SWI/SNF chromatin remodelling complex are found in 20 % of human cancers. At face value, this would appear to indicate that this multiprotein complex is a potent tumour suppressor. However, it has recently emerged that some mutations in the SWI/SNF complex can have a gain-of-function effect and that in other tumours, such as pancreatic cancer, leukaemia, and breast cancer, the wild-type complex is used to drive cancer. Thus, paradoxically, this "tumour suppressor" has become an attractive target for developing anticancer agents. The SWI/SNF complex makes several protein-protein interactions both within the complex and with a wide range of transcription factors, and targeting these protein-protein interactions is emerging as the best approach to modulating the activity of the complex selectively.

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Les mutations dans les sous-unités du complexe de remodelage de la chromatine SWI / SNF se retrouvent dans 20% des cancers humains. À première vue, cela semble indiquer que ce complexe multiprotéique est un suppresseur de tumeur puissant. Cependant, il est apparu récemment que certaines mutations dans le complexe SWI / SNF peuvent avoir un effet de gain de fonction et que, dans d'autres tumeurs, telles que le cancer du , la leucémie et le cancer du , le complexe de type sauvage est utilisé pour piloter cancer. Ainsi, paradoxalement, ce «suppresseur de tumeur» est devenue une cible intéressante pour le développement d'agents anticancéreux. Le complexe SWI / SNF fait des interactions protéine-protéine plusieurs fois dans le complexe et avec un large éventail de facteurs de transcription, et en cibler ces interactions protéine-protéine est en train de devenir la meilleure approche pour moduler l'activité du complexe sélectivement.

4 février 2013

Dr Sharon Rossiter, principal investigator and medicinal chemist at the University of Hertfordshire’s Department of Pharmacy, said: “We are investigating potential new drugs to block a protein called S100P which has been shown to be involved in the growth and spread of pancreatic cancer, as well as some other common cancers.

Le docteur Sharon Rossiter dit qu'elle travaille sur de nouveaux médicaments pour bloquer la protéine s100p dont on a démontré qu'elle est impliquée dans la croissance et la propention à métastaser du cancer du et dans d'autres cancers aussi.

“We will be designing the new drugs using a computer model of the protein to identify novel compounds that will bind to the protein and prevent it from functioning. Once we have tested their effects on cancer cells, we will make changes to the compounds in the laboratory to improve their effectiveness at preventing cancer growth.”

Le plan est de faire de nouveaux médicament en utilisant l'informatique pour identifier de nouvelles molécules qui se lieront à la protéine et l'empêcheront de fonctionner. Une fois testé leur effet sur les cellules cancéreuses nous ferons les changements nécessaires pour augmenter leur efficacité et prévenir la croissance du cancer.

Best possible drug compounds

The aim of this new research project is to identify the best possible drug compounds which will hopefully eventually lead to a successful drug treatment for pancreatic cancer.

Le but est d'obtenir un traitement pour le cancer du pancréas.

This research project is a collaboration between the University of Hertfordshire and Barts Cancer Institute, London. It marks the first funding award that the Association for International Cancer Research has made to researchers at the University of Hertfordshire.

(Jan. 9, 2012) — A well-known protein complex responsible for controlling how DNA is expressed plays a previously unsuspected role in preventing pancreatic cancer, according to researchers at the Stanford University School of Medicine.

Un complexe de protéines bien connu responsable du contrôle de l'expression de l'ADN joue un rôle insoupçonné auparavant dans la prévention du cancer du

Technological advances in the way researchers can compare normal and tumor DNA showed that the gene for at least one subunit of the multi-subunit SWI/SNF protein complex was either deleted, mutated or rearranged in about a third of the 70 human pancreatic cancers that the Stanford team examined. Additionally, the researchers found that restoring the expression of one of the missing genes slowed the growth of pancreatic cancer cells in the laboratory and caused them to enter an arresting state called senescence.

Des avancées technologiques sur les moyens de comparer l'ADN normal et celui de la cellule canécreuse ont montré que le gène ou une partie du gène qui forme le complexe de protéine SWI/SNF était soit effacé, muté ou réarrangé dans un tiers des 70 cancers cancers humains étudiés. De plus, les chercheurs ont trouvé que restaurer l'expression d'un des gènes manquants a ralenti le cancer du pancréas en laboratoire et a fait que les cellules cancéreuses sont entrées en état de sénescence d'une façon permanente.

"This is really strong genetic evidence that this complex plays a role in pancreatic cancer," said associate professor of pathology Jonathan Pollack, MD, PhD, "and it suggests the influence of the SWI/SNF complex is on par with that of other well-known tumor suppressors, such as p53."

Il y a une forte évidente que ce complexe de protéine joue un rôle dans le cancer du pancréas à influence égale avec d'autres suppresseurs de tumeurs comme p53.

(...)http://www.sciencedaily.com/releases/2012/01/120109155729.htm

The researchers are now working to pinpoint exactly which genes are important to drive the growth of human pancreatic cells by artificially overexpressing or blocking the expression of genes coding for various SWI/SNF subunits.

Les chercheurs veulent maintenant préciser quels gènes sont importants pour générer la croissance des cellules pancréatiques. Ils esssaient de le savoir en sur-exprimant ou en bloquant l'expression des gènes codant pour les variétés de sous-unités de protéines SWI/SNF.

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autre source en français :

Un complexe protéique connue chargé de contrôler la manière dont l’ADN est exprimé joue un rôle insoupçonné dans la prévention du cancer du pancréas, selon des chercheurs de l’École de médecine de l’Université de Stanford. Les progrès technologiques dans la manière dont les chercheurs peuvent comparer l’ADN normaux et tumoraux ont montré que le gène pour au moins une sous-unité de la sous-unité complexe multi-protéique SWI / SNF a été supprimé, muté ou réarrangé dans environ un tiers des 70 cancers du pancréas humain que la Stanford équipe a examiné …

Une étude montre qu'un traitement contre les allergies inhibe la croissance du cancer pancréatique et améliores l'efficacité de la gemcitabine, l'agent couramment utilisé pour traiter le cancer.
                           
Les précédents rapports ont montré que 90% des tumeurs pancréatiques expriment une protéine appelé S100P. Parce que on a montré que la cromolyne se lie à d'autres membres de la famille S100, le médicament pourrait aussi se lier à S100P et affecter son activité pro-oncologique.
           
Les chercheurs ont essayé le médicament sur des souris et les résultats ont été publié dans le numéro du 20 décembre 2006 du journal de l'institut du cancer.

Les auteurs ont trouvé que la cromolyne s'est lié dans les faits avec S100P et a prévenu sa capacité d'activer un certain récepteur (receptor for advanced glycation end-products (RAGE))   une clé dans le procesus pathologique du cancer du pancréas.  

La cromolyne inhibe la croissance et les métastases des tumeurs qui expriment S100P mais comme anticipé sur les tumeurs qui ne l'expriment pas. L'effet anti-tumeur de la gemcitabine se trouve significativement relevé par la présence de la cromolyne.

On conclut que la cromolyne est efficace ave la gemcitabine pour tuer plus de cellules pancréatiques cancéreuses. Normalement la chimio n'a que peu d'effet sur ce cancer.        
De plus la cromolyne devrait être testé pour d'autres cancers.