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 sphingosine phosphate lyase (SPL) et S1P.

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Denis
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MessageSujet: Re: sphingosine phosphate lyase (SPL) et S1P.   Sam 17 Juin 2017 - 15:15

Mise à jour, l'article du premier janvier 2017. L'article est compliqué et dit en substance que SIP pourrait être une cible pour de nouveaux médicaments. Je mets simplement à jour pour suivre un peu ce qui se passe sous le nom de cette substance qui peut être critique pour le cancer.

S1P is a bioactive lysophospholipid metabolite that can act as an intercellular lipid mediator (Moolenaar and Hla, 2012). Initially, S1P was reported to be a second messenger that mediates increases in intracellular calcium levels as a result of PDGF and IgE signaling (Olivera and Spiegel, 1993; Choi et al., 1996). However, S1P was also unexpectedly found to function as an intercellular first messenger like autacoids. The presence of S1P GPCRs in the plasma membrane was suggested by the pertussis toxin sensitivity in S1P-induced actions (Bunemann et al., 1995; Goodemote et al., 1995; Im et al., 1997; Okajima et al., 1997; van Koppen et al., 1996). The discovery of S1P1 (formerly known as Edg-1) in 1998 along with four other S1P2–5 receptors represents a milestone in sphingolipid biology (An et al., 1997; Lee et al., 1998; Lynch and Im, 1999; Okamoto et al., 1999; Im et al., 2000; Van Brocklyn et al., 2000; Yamazaki et al., 2000), and leads to the identification of a variety of biological functions mediated by interactions between S1P and S1P receptors (Sanchez and Hla, 2004). In particular, S1P regulates the response and function of various cellular and organ systems, such as, cell differentiation, cell migration, cell proliferation, immune response, trafficking of T and B cells, and vascular stability (Gardell et al., 2006; Huwiler and Pfeilschifter, 2008). S1P receptors exhibit overlapping or distinct expression patterns in various cells and tissues, and as a result, the various cellular functions of S1P have been assigned to S1P receptor subtypes. Furthermore, because S1P plays critical roles in autoimmune diseases, cancer, and diseases related to the cardiovascular, immune, nervous, and reproductive systems, S1P receptors become important treatment targets (Kihara et al., 2015). In addition, the discovery of S1P receptors made the screening and development of S1P agonists and antagonists accessible. Furthermore, discoveries of S1P receptor subtype-selective agonists or antagonists could provide novel therapeutic candidates (Im, 2010).

The discovery that fingolimod (also known as FTY720) is an agonist of four S1P receptor subtypes by researchers in immune therapeutics field accelerated the drug discovery in this area. Fingolimod has been approved as a first-in-class drug targeting S1P1 and several selective S1P receptor modulators are being subjected to clinical trials. In this review, we focus on drug discovery involving S1P receptors, especially S1P1.

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S1P est un métabolite de lysophospholipides bioactif qui peut agir comme médiateur lipidique intercellulaire (Moolenaar et Hla, 2012). Initialement, S1P était un deuxième messager qui médiatise l'augmentation des niveaux de calcium intracellulaire à la suite de la signalisation par PDGF et IgE (Olivera et Spiegel, 1993; Choi et al., 1996). Cependant, S1P a également été trouvé de façon inattendue comme un premier messager intercellulaire comme autacoids.

La sensibilité à la toxine de la coqueluche dans les actions induites par S1P a suggéré la présence de GPCR dans la membrane plasmique (Bunemann et al., 1995; Goodemote et al., 1995; Im et al., 1997; Okajima et al., 1997; Van Koppen et al., 1996). La découverte de S1P1 (anciennement connu sous le nom de Edg-1) en 1998 avec quatre autres récepteurs S1P2-5 représente un jalon dans la biologie des sphingolipides (An et al., 1997; Lee et al., 1998; Lynch and Im, 1999; Okamoto Et al., 1999; Im et al., 2000; Van Brocklyn et al., 2000; Yamazaki et al., 2000) et conduit à l'identification d'une variété de fonctions biologiques médiées par les interactions entre les récepteurs S1P et S1P (Sanchez Et Hla, 2004).

En particulier, S1P régule la réponse et la fonction de divers systèmes cellulaires et organiques, tels que la différenciation cellulaire, la migration cellulaire, la prolifération cellulaire, la réponse immunitaire, le trafic de cellules T et B et la stabilité vasculaire (Gardell et al., 2006; Huwiler Et Pfeilschifter, 2008). Les récepteurs S1P présentent des motifs d'expression superposés ou distincts dans diverses cellules et tissus, et par conséquent, les différentes fonctions cellulaires de S1P ont été attribuées aux sous-types de récepteurs S1P.

En outre, parce que S1P joue un rôle critique dans les maladies auto-immunes, le cancer et les maladies liées aux systèmes cardiovasculaire, immunitaire, nerveux et reproductif, les récepteurs S1P deviennent des cibles de traitement importantes (Kihara et al., 2015). En outre, la découverte des récepteurs S1P a rendu le dépistage et le développement des agonistes et des antagonistes S1P accessibles. En outre, les découvertes d'agonistes ou d'antagonistes sélectifs de sous-types de récepteurs S1P pourraient fournir de nouveaux candidats thérapeutiques (Im, 2010).

La découverte que fingolimod (également connu sous le nom de FTY720) est un agoniste de quatre sous-types de récepteurs S1P par des chercheurs dans le domaine de la thérapie immunitaire a accéléré la découverte de médicaments dans cette zone. Fingolimod a été approuvé comme un médicament de première classe ciblant S1P1 et plusieurs modulateurs sélectifs du récepteur S1P sont soumis à des essais cliniques. Dans cette revue, nous nous concentrons sur la découverte de médicaments impliquant des récepteurs S1P, en particulier S1P1.

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Denis
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MessageSujet: Re: sphingosine phosphate lyase (SPL) et S1P.   Mar 30 Oct 2012 - 13:18

There is substantial evidence for a role in cancer of the bioactive lipid sphingosine 1-phosphate (S1P), the enzyme sphingosine kinase 1 (that catalyses S1P formation) and S1P-specific G protein coupled receptors. This perspective highlights recent findings demonstrating that sphingosine kinase 1 and S1P receptors are new important biomarkers for detection of early cancer and progression to aggressive cancer. The impact of the sub-cellular distribution of S1P metabolising enzymes and S1P receptors and their spatial functional interaction with oncogenes is considered with respect to prognostic outcome. These findings suggest that S1P, in addition to being a biomarker of clinical prognosis, might also be a new therapeutic target for intervention in cancer.

Il y a une forte évidence pour que le lipîde S1P, l'enzyme qui catalyse S1P et le récepteur correspondant jouent un rôle dans le cancer. Cette perspective souligne des récentes découvertes selon lesquels les récepteurs S1P sont en fait des biomarqueurs pour la détection du cancer précoce et la progression vers une forme agressive.

Cela suggère aussi que S1P pourrait servir de cible à un nouveau médicament contre le cancer.

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Denis
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MessageSujet: Re: sphingosine phosphate lyase (SPL) et S1P.   Lun 7 Sep 2009 - 15:51

In the Sept. 4 issue of the journal Science, a team led by Sarah Spiegel, Ph.D., professor and chair in the VCU Department of Biochemistry and Molecular Biology and co-leader of the VCU Massey Cancer Center's cancer cell biology program, reported that the cell nucleus, which contains the DNA that codes for all of our genes, also contains and produces S1P that is important for the regulation of certain genes. Researchers have known that the nucleus contains several kinds of lipids, but their functions have remained unknown until now. The team identified the mechanisms by which cancer cells produce S1P in the nucleus and uncovered its new function there to regulate gene expression.

Les chercheurs savent que les noyeaux des cellules contiennent plpusieurs sortes de lipides mais leurs fonctions étaient demeurés inconnues jusqu'à maintenant. L'équipe a identifié les mécanismes par lequel des cellules cancéreuses produisent S1P dans le noyeau et ont découvert sa fonction qui est de réguler l'expression des gènes.

Spiegel, who is internationally recognized for her pioneering work on new lipid mediators that regulate cell growth and cell death, and her colleagues first discovered the role of S1P in cell growth regulation nearly a decade ago.

In this study, the team demonstrated that S1P, produced by type 2 sphingosine kinase in the nucleus, regulates genes by acting like a widely used type of cancer chemotherapeutic drug known as histone deacetylase inhibitors. Histone deacetylases are a family of enzymes that regulate expression of numerous genes that code for proteins involved in cancer and many other human diseases. Although several types of histone deacetylase inhibitors are now in clinical trials, the physiological regulators of these important enzymes were not known.

"Our work shows that S1P is a physiologically important regulator of histone deacetylases," said lead author Spiegel.

"Nos travaux montrent que S1P est un important régulateur d'histone deacetylases"

"We believe that our studies will help in the development of a new class of histone deacetylase inhibitors that might be useful for treatment of cancer and inflammatory diseases," she said.

"Nous croyons que nos études aideront à developper une nouvelle classe d'inhibiteurs d'histones deacetylases qui pourraient être utiles pour traiter le cancer et d'autres maladies inflammatoires."

According to Spiegel, previous investigations have shown that increased levels of type 1 sphingosine kinase, one of the two enzymes that produce S1P inside cells, but not in their nucleus, correlates with poor outcome in many types of human cancers. Spiegel and her team have previously developed a specific inhibitor of this type 1 sphingosine kinase and showed that it was effective in mice against growth of human leukemia and brain cancer tumors.

Spiegel et son équipe a déja développé auparavant un inhibiteur spécifique du sp1 de ce type et avait démontré son efficacité chez les souris contre la croissance de la leucémie et ces tumeurs du

This work was supported by a grant from the National Institutes of Health.
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MessageSujet: sphingosine phosphate lyase (SPL) et S1P.   Ven 29 Déc 2006 - 22:34

Une nouvelle étude conduite par les scientifiques de l'hopital pour enfants d'Oakland identifie une enzyme spécifique qui peut causer la mort des cellules cancéreuses. Les scientifiques étudient le comportement de cette enzyme appelé sphingosine phosphate lyase (SPL). Celle-ci peut réguler la croissance des cellules et leurs morts en abaissant le niveau d'un lipide appelé shingosine-1-phosphate ou S1P

SPL apparait comme une réguleur clé des cellules cancéreuses.
Les chercheurs ont découverts que lorsque les cellules cancéreuses sont stressées par la chimiothérapie, SPL peut être activé et diminuer le niveau de S1P ce qui est requis pour que les cellules meurent.


"L'enzyme SPL réagit lorsqu'une cellulle a subit des dommages ou lorsqu'elle est en train de muter" dit le docteur Saba "une fois que l'enzyme est "au courant" des ces changements, elle répond en tuant les cellules. nous espérons trouver de nouveaux moyens de faire réagir les réponses naturelles du corps aux cellules endomamgée ou mutantes et ainsi de cibler les cellules cancéreuses.


Le docteur Saba et son équipe ont étudié de nombreuses sortes de cellules humaines ainsi que des tissus de souris atteintes de cancer du colon. Ils ont voulu savoir ce qui arrive lorsqu'on augmente ou dominue l'activité de SPL dans les cellules humaines. Leurs recherches montrent que les cellules cancéreuses sont plus vulnérables à la chimio avec l'enzyme aussi que le manque d'enzyme crée la résistance aux traitements.




Ils ont trouvé également que l'enzyme était inactive dans le cancer du colon et dans les polypes des souris mais très actives dans les tissus sains voisins. Ceci suggère que la réactivation de SPL pourrait être utilisé pour améliorer les thérapies en augmentant le nombre de cellules tuées par la chimiothérapie.


Dernière édition par Denis le Lun 7 Sep 2009 - 22:06, édité 1 fois
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