XBP1

Mise à jour, l'article date de juin 2016 et dit en gros que cette protéine est en lien avec une autre molécule (Pin1) et que cela ferait une cible attrayante pour un nouveau médicament

X-box binding protein 1 (XBP1) is activated in cancer and has a pivotal role in tumorigenesis and progression of human cancer. Especially, the XBP1 transcriptional regulatory network is well known to drive cancer development, but little is known if the stability of XBP1 is regulated and if so, what controls the stability of XBP1. Here we show that PIN1 prolyl isomerase interacts with the active form of XBP1 (XBP1s) in a phosphorylation-dependent manner and promotes XBP1s-induced cell proliferation and transformation through the regulation of XBP1 stability. By contrast, depletion of Pin1 in cancer cells reduced XBP1s expression, which subsequently inhibits cell proliferation and transformation. Interestingly, XBP1s activates multiple oncogenic pathways including NF-kB, AP1 and MYC, and downregulates PIN1 transcription via a negative feedback mechanism through p53 induction. Ultimately, reciprocal regulation of Pin1 and XBP1s is associated with the activation of oncogenic pathways, and the relationship of PIN1 and XBP1 may be an attractive target for novel therapy in cancers.

---

X-box binding protein 1 (XBP1) est activé dans le cancer et a un rôle central dans la tumorigénèse et la progression du cancer humain.

En particulier, le réseau de régulation transcriptionnelle XBP1 est bien connu pour stimuler le développement du cancer, mais on sait peu de chose au sujet de la stabilité de XBP1, si il est régulée ou non et si oui, ce qui contrôle la stabilité de XBP1.

Ici, nous montrons que PIN1 prolyl isomérase interagit avec la forme active de XBP1 (XBP1s) d'une manière phosphorylation-dépendante et favorise la prolifération cellulaire induite par XBP1s et la transformation par la régulation de la stabilité XBP1.

En revanche, l'appauvrissement de Pin1 dans les cellules cancéreuses réduit l'expression de XBP1s, ce qui inhibe ensuite la prolifération et la transformation des cellules. Fait intéressant, XBP1s active de multiples voies oncogènes, y compris NF-kB, AP1 et MYC, et régule à la baisse la trancription de PIN1 via un mécanisme de rétroaction négative par induction de p53.

En fin de compte, la régulation réciproque de Pin1 et XBP1s est associée à l'activation des voies oncogéniques, et la relation de PIN1 et XBP1 peut être une cible attrayante pour une nouvelle thérapie dans les cancers.

Senior author Dr. Laurie H. Glimcher, the Stephen and Suzanne Weiss Dean of Weill Cornell Medical College, wanted to know whether the gene -- already understood from her prior work to be a critical regulator of immune and metabolic functions -- was important to cancer's ability to adapt and thrive in the oxygen- and nutrient-deprived environments inside of tumors. Using cells taken from patients' tumors and transplanted into mice, Dr. Glimcher's team found that the gene, XBP1, is especially active in triple negative breast cancer, particularly in the progression of malignant cells and their resurgence after treatment.

"Patients with the triple negative form of breast cancer are those who most desperately need new approaches to treat their disease," said Dr. Glimcher, who is also a professor of medicine at Weill Cornell. "This pathway was activated in about two-thirds of patients with this type of breast cancer. Now that we better understand how this gene helps tumors proliferate and then return after a patient's initial treatment, we believe we can develop more effective therapies to shrink their growth and delay relapse."

The group, which included investigators from nine institutions, examined several types of breast cancer cell lines. They found that XBP1 was particularly active in basal- like breast cancer cells cultivated in the lab and in triple negative breast cancer cells from patients. When they suppressed the activity of the gene in laboratory cell cultures and animal models, however, the researchers were able to dramatically reduce the size of tumors and the likelihood of relapse, especially when these approaches were used in conjunction with the chemotherapy drugs doxorubicin or paclitexel. The finding suggests that XBP1 controls behaviors associated with tumor-initiating cells that have been implicated as the originators of tumors in a number of cancers, including that of the breast, supporting the hypothesis that combination therapy could be an effective treatment for triple negative breast cancer.

The scientists also found that interactions between XBP1 and another transcriptional regulator, HIF1-alpha, spurs the cancer-driving proteins. Silencing XBP1 in the TNBC cell lines reduced the tumor cells' growth and other behaviors typical of metastasis.

"This starts to demonstrate how cancer cells co-opt the endoplasmic reticulum stress response pathway to allow tumors to grow and survive when they are deprived of nutrients and oxygen," said lead author Dr. Xi Chen, a postdoctoral associate at Weill Cornell, referring to the process by which healthy cells maintain their function. "It shows the interaction between two critical pathways to make the cells better able to deal with a hostile microenvironment, and in that way offers new strategies to target triple negative breast cancer."

Scientists still need to study how those strategies would help women with the disease.

"Obviously we need to know now whether what our group saw in models is what we'll see in patients," said coauthor Dr. Jenny Chang, professor of medicine at Weill Cornell and director of the Houston Methodist Cancer Center. "We are very excited about the prospect of moving this research forward as soon as possible for the benefit of patients."

---


Des scientifiques ont voulu savoir si un gène - déjà connu pour jouer un rôle central dans le cancer du sein triple négatif - était important pour la capacité de cancer à s'adapter et à prospérer dans les environnements privés oxygène et d'éléments nutritifs à l'intérieur des tumeurs . Avec l'Utilisation de cellules prélevées sur les tumeurs des patients et transplantées dans des souris, l'équipe du Dr Glimcher découvert que le gène , XBP1, est particulièrement actif dans le cancer du sein triple négatif, en particulier dans la progression des cellules malignes et leur résurgence après le traitement.

"Les patientes atteints de la forme négative triple de cancer du sont ceux qui ont le plus désespérément besoin de nouvelles approches pour traiter leur maladie," a déclaré le Dr Glimcher, qui est également professeur de médecine au Weill Cornell. " Cette voie a été activée dans environ deux tiers des patientes atteintes de ce type de cancer du sein. Maintenant que nous comprenons mieux comment ce gène permet que les tumeurs prolifèrent puis reveniennent après le traitement initial d'une patiente, nous croyons que nous pouvons développer des thérapies plus efficaces pour réduire leur retard de croissance et leur rechute ».

Le groupe, qui comprenait des chercheurs de neuf institutions, a examiné plusieurs types de lignées cellulaires du cancer du sein. Ils ont constaté que XBP1 a été particulièrement actif dans les cellules de cancer du sein de type basal cultivées en laboratoire et dans des cellules de cancer du sein triple négatif de patientes. Quand ils ont supprimé l' activité du gène dans des cultures de cellules de laboratoire et des modèles animaux, cependant, les chercheurs ont été capables de réduire de manière spectaculaire la taille des tumeurs et la probabilité de rechute, en particulier lorsque ces approches ont été utilisées en conjonction avec la doxorubicine ou du paclitexel des médicaments de chimiothérapie. La conclusion suggère que XBP1 contrôle des comportements associés à des cellules initiatrices de tumeurs qui ont été impliqués comme les initiateurs de tumeurs dans un certain nombre de cancers , dont celui du sein , qui appuie l'hypothèse que la thérapie de combinaison pourrait être un traitement efficace pour le cancer du sein triple négatif .

Les scientifiques ont également constaté que les interactions entre XBP1 et un autre régulateur transcriptionnel, HIF1 - alpha, encouragent les protéines qui "drivent" les cancers. Faire taire XBP1 dans les lignées cellulaires TNBC (cancer du sein triple négatif) réduit la croissance des cellules tumorales et d'autres comportements typiques des métastases .

" Cela commence à démontrer comment les cellules cancéreuses cooptent la voie réticulum de réponse au stress endoplasmique ( !?) pour permettre aux tumeurs de croître et de survivre quand elles sont privées de nutriments et d'oxygène ", a déclaré l'auteur principal Dr Xi Chen , un associé post-doctoral au Weill Cornell , se référant au procédé par lequel les cellules saines conservent leur fonction. " Il montre l'interaction entre deux voies critiques pour rendre les cellules plus en mesure de faire face à un microenvironnement hostile , et de cette façon, offre de nouvelles stratégies pour le traitement du cancer du sein triple négatif . "

Les scientifiques doivent encore étudier comment ces stratégies pourraient aider les femmes avec la maladie .

«Évidemment, nous devons savoir maintenant si ce que notre groupe a vu dans les modèles est ce que nous allons voir dans les patients ", a déclaré le co-auteur Dr Jenny Chang , professeur de médecine au Weill Cornell et directeur du Houston méthodiste Cancer Center . «Nous sommes très enthousiastes à l'idée de pousser plus avant cette recherche dès que possible pour le bénéfice des patientes.

Date: August 13, 2007


New Cause Of Tamoxifen Resistance In Breast Cancer Cells Discovered

When a woman receives a breast cancer diagnosis her entire life may change in the blink of an eye. But the nature of that change is governed by the smallest alterations that take place within the proteins of the tumor cells, determining what treatments she can pursue with a hope of cure and those to which her cancer is resistant.

Une nouvelle cause de la résistance au Tamoxifen dans le cancer du sein a été découvert.

Quand une femme reçoit un diagnostic de cancer du sein, sa vie entière peut changer dans un clin d'oeil. Mais la nature de ce changement est régi par de très petites altérations qui prennent place dans les protéines ces cellules cancéreuses, c'est cela qui détermine quels traitements elle peut suivre avec un espoir de guérison et quels traitements se heurteront à une résistance du cancer.

Scientists from the Lombardi Comprehensive Cancer Center announced today the discovery of a new mechanism of resistance to endocrine or anti-hormonal therapies, such as Tamoxifen and Faslodex. This research may allow oncologists to screen women for responsiveness to these treatments, and provides a much-needed clue to reversing resistance. The research, led by Robert Clarke, PhD, DSc, a professor of oncology and of physiology and biophysics at Georgetown University Medical Center, indicates that a gene previously thought to be unrelated to breast cancer may be responsible for some resistance to endocrine therapy.

Les scientifiques annoncent la découverte d'un nouveau mécanisme de résistance aux thérapies anti-hormonales habituelles comme le taximofen et le Faslodex

The gene, called human X-box binding protein-1 (XBP1), is an alternatively spliced transcription factor that participates in a stress-signaling pathway to protect cells from damage. In a paper published online in the Journal of the Federation of American Societies for Experimental Biology (FASEBJ) on July 27, Clarke and his colleagues at the Lombardi Comprehensive Cancer Center (part of Georgetown University Medical Center) found that over-expression of the spliced variant of the gene in estrogen receptor-positive breast cancer cells led to reduced sensitivity to Tamoxifen and Faslodex.

Le gène appelé "le gène de la protéine humaine se liant avec X-box" est un facteur de transcription qui participe à un chemin cellulaire signalant pour protéger les cellules des dommages de stress. Dans un article publié en ligne, Clarke et ses collègues d'un centre médical universitaire ont trouvé que la sur-expression de ce gène dans les récepteurs des cellules du cancer du sein conduit à réduire la sensibilité du Taximofen et du Faslodex.

According to Lombardi medical oncologist Minetta Liu, MD, it is expected that all hormone receptor positive metastatic breast cancers will eventually develop resistance to endocrine therapies. When this happens, doctors must switch their patients to a different class of drugs – throwing their lives into limbo once again as treatment schedules are changed and new side effects develop.

“When cell lines changed from being sensitive to endocrine therapy to being resistant, we saw an increase in spliced XBP1 inside the cell. So then we took sensitive cells and added spliced XBP1, which made them resistant to the therapy,” explained Clarke, who is interim director of Georgetown’s Biomedical Graduate Research Organization and co-leader of the Breast Cancer Program at the Lombardi Comprehensive Cancer Center.

Anti-hormonal therapies are some of the most effective treatments for breast cancer because estrogen, a natural female sex hormone, can drive the growth of the tumor. Tamoxifen and other anti-hormonal therapies cut off the tumor’s access to estrogen, causing the tumor to stabilize and sometimes even shrink. However according to Clarke, many cancers become insensitive to these treatments over time – more than half of all recurring breast cancers lose sensitivity – because they have found a way to keep growing in the absence of estrogen.

Previously, Clarke and his team found that XBP1 is co-expressed with the estrogen receptor in breast tumor cells. This may mean that the effects of XBP1 over-expression occur when the protein is bound to the estrogen receptor, suggesting for the first time that these two proteins interact in the cell. This was the first evidence that the XBP1 protein may play a role in breast cancer pathways.

Through molecular profiling of the downstream effects of the spliced XBP1, Dr. Clarke and his colleagues discovered that expression of several anti-apoptotic genes responsible for programmed cell death – including BCL2 – are altered. While they have not yet determined the exact interactions that take place, the researchers believe that the overexpression of XBP1 promotes cell survival by affecting the activity of the intrinsic apoptosis pathway.

“XBP1 may give us a much-needed clue for better predicting response to anti-estrogen therapies like Tamoxifen,” explained Clarke. “The presence of the activated protein at high levels should predict estrogen independence and thus resistance to these therapies.”

In the future, Clarke also hopes to develop a new therapeutic treatment based on this discovery. He believes that the XBP1 pathway can be targeted in patients receiving treatment to ensure their tumors do not become resistant to the anti-hormonal therapies. Using this discovery, Clarke also hopes to find a way to reverse resistance to anti-hormonal therapies, making it possible for women to continue treatment with first line therapies for longer.

However, Clarke said that the next step in this research will be to conduct a trial to test the predictive power of XBP1 in the clinic.