des microbulles.

Injecting breast cancer with oxygen-filled microbubbles makes tumors three-times more sensitive to radiation therapy and improves survival in animal models of the disease. The study, published Jan 21st in the International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics makes a strong case for moving this technology into clinical trials with breast cancer patients.

"Finding a way to reverse oxygen deficiency in tumors has been a goal in radiation therapy for over 50 years," says senior author John Eisenbrey, PhD, Assistant Professor of Radiology at Jefferson University and investigator at Jefferson's Sidney Kimmel Cancer Center. "We've demonstrated here that oxygen microbubbles flush tumors with the gas, and make radiation therapy significantly more effective in animal models."

Microbubbles were originally developed to help improve ultrasound imaging. However, being able to "pop" oxygen-filled microbubbles within tumors using beams of ultrasound presented researchers with an opportunity. Most solid tumors are oxygen-deficient, in part because they quickly outgrow the supply of oxygen-carrying blood vessels that can penetrate the tumor mass. That lack of oxygen also makes tumors more resistant to radiation, which is why trying to flush tumors with oxygen became such a prized goal in the field.

In this study, Dr. Eisenbrey and colleagues showed that popping the microbubble with ultrasound immediately prior to radiation treatment could triple sensitivity of the cancer to radiation. It also nearly doubled the survival times in mice from 46 days with placebo, nitrogen-filled microbubbles, to 76 days with oxygen-filled microbubbles.

How does it work? Radiation therapy works by creating oxygen -- and other -- free radicals in tumors, out of the oxygen present in the tissues. But when those oxygen levels are low, the free radicals produced by radiation therapy are also lower, offering less therapeutic benefit. With this approach, microbubbles are delivered to the general blood flow via intravenous injection, but are popped locally raising the oxygen level only in the tumor. Interestingly, the investigators showed that oxygen increased throughout the cancer mass, even in areas that didn't have direct access to blood vessels.

"The very act of bursting these microbubbles within the tumor tissue seems to change the local physiology of the tumor and make cells generally more permeable to oxygen and potentially to chemotherapy as well," says Eisenbrey. "We think this is a promising approach to test in patients to amplify the effects of radiation therapy."

In fact, Dr. Eisenbrey and colleagues at the Sidney Kimmel Cancer Center are currently using a similar approach in a first-in-human clinical trial of microbubbles for improving radiation therapy of liver cancer (Clinicaltrials . gov number: NCT03199274). Using an FDA-approved microbubble contrast agent, the researcher are bursting microbubbles in patients with liver cancer in combination with their standard treatment with radioembolization therapy. Though not filled with oxygen, the microbubble popping is thought to create enough disruption to the tumor to offer therapeutic benefit over radioembolization alone.

---

Injecter le cancer du avec des microbulles remplies d'oxygène rend les tumeurs trois fois plus sensibles à la radiothérapie et améliore la survie dans les modèles animaux de la maladie. L'étude, publiée le 21 janvier dans le Journal International de Radio-oncologie * Biologie * Physique, plaide fortement en faveur de la transformation de cette technologie en essais cliniques chez des patientes atteintes d'un cancer du sein.

"Trouver un moyen d'inverser la carence en oxygène dans les tumeurs a été un objectif en radiothérapie depuis plus de 50 ans", explique John Eisenbrey, Ph.D., professeur adjoint de radiologie à l'Université Jefferson et chercheur au Sidney Kimmel Cancer Center de Jefferson. "Nous avons démontré ici que les microbulles à oxygène vident les tumeurs avec le gaz, et rendent la radiothérapie significativement plus efficace dans les modèles animaux."

Les microbulles ont été initialement développées pour aider à améliorer l'imagerie par ultrasons. Cependant, le fait de pouvoir "faire éclater" des microbulles remplies d'oxygène dans des tumeurs à l'aide de faisceaux d'ultrasons a représenté pour les chercheurs une opportunité. La plupart des tumeurs solides sont déficientes en oxygène, en partie parce qu'elles dépassent rapidement l'apport de vaisseaux sanguins porteurs d'oxygène qui peuvent pénétrer dans la masse tumorale. Ce manque d'oxygène rend également les tumeurs plus résistantes aux radiations, ce qui explique pourquoi essayer de rincer les tumeurs avec de l'oxygène est devenu un objectif si prisé sur le terrain.

Dans cette étude, le Dr Eisenbrey et ses collègues ont montré que le fait de faire éclater la microbulle à l'aide d'ultrasons immédiatement avant la radiothérapie pourrait tripler la sensibilité du cancer aux radiations. Il a également presque doublé les temps de survie chez les souris de 46 jours avec un placebo, des microbulles remplies d'azote, à 76 jours avec des microbulles remplies d'oxygène.

Comment ça marche? La radiothérapie fonctionne en créant de l'oxygène et d'autres radicaux libres dans les tumeurs, à partir de l'oxygène présent dans les tissus. Mais lorsque ces niveaux d'oxygène sont faibles, les radicaux libres produits par la radiothérapie sont également plus faibles, offrant moins d'avantages thérapeutiques. Avec cette approche, les microbulles sont délivrées au flux sanguin général par injection intraveineuse, mais sont localement soulevées augmentant le niveau d'oxygène seulement dans la tumeur. Fait intéressant, les chercheurs ont montré que l'oxygène augmentait tout au long de la masse cancéreuse, même dans les zones qui n'avaient pas directement accès aux vaisseaux sanguins.

"Le fait même d'éclater ces microbulles dans le tissu tumoral semble modifier la physiologie locale de la tumeur et rendre les cellules généralement plus perméables à l'oxygène et potentiellement à la chimiothérapie", explique Eisenbrey. "Nous pensons que c'est une approche prometteuse pour tester chez les patients pour amplifier les effets de la radiothérapie."

En fait, le Dr Eisenbrey et ses collègues du Centre de cancérologie de Sidney Kimmel utilisent actuellement une approche similaire dans un premier essai clinique sur des microbulles pour améliorer la radiothérapie du cancer du (Clinicaltrials, numéro de gouv .: NCT03199274). À l'aide d'un agent de contraste à microbulles approuvé par la FDA, le chercheur éclate des microbulles chez des patients atteints d'un cancer du foie en association avec leur traitement standard par radiothérapie. Bien qu'il ne soit pas rempli d'oxygène, on pense que l'éclatement de microbulles crée une perturbation suffisante de la tumeur pour offrir un bénéfice thérapeutique supérieure à la radioembolisation seule.

A team led by researchers from the Stanford University School of Medicine has demonstrated a way to diagnose cancer without resorting to surgery, raising the possibility of far fewer biopsies.

For this first-in-humans clinical trial, women with either breast or ovarian tumors were injected intravenously with microbubbles capable of binding to and identifying cancer.

Jürgen Willmann, MD, a professor of radiology at Stanford, is lead author, and Sanjiv "Sam" Gambhir, MD, PhD, professor and chair of radiology, is the senior author of the study, which was published online March 14 in the Journal of Clinical Oncology.

For the study, 24 women with ovarian tumors and 21 women with breast tumors were intravenously injected with the microbubbles. Clinicians used ordinary ultrasound to image the tumors for about a half hour after injection. The high-tech bubbles clustered in the blood vessels of tumors that were malignant, but not in those that were benign.

The ultrasound imaging of patients' bubble-labeled tumors was followed up with biopsies and pathology studies that confirmed the accuracy of the diagnostic microbubbles.

What are microbubbles?

Medical microbubbles are spheres of phospholipids, the same material that makes up the membranes of living cells. The bubbles are 1 to 4 microns in diameter, a little smaller than a red blood cell, and filled with a harmless mixture of perfluorobutane and nitrogen gas.

Ordinary microbubbles have been approved by the Food and Drug Administration and in clinical use for several years now. But such microbubbles, a kind of ultrasound "contrast agent," have only been used to image organs like the liver by displaying the bubbles as they pass through blood vessels. Up to now, the bubbles couldn't latch onto blood vessels of cancer in patients.

Safe but better microbubbles

The microbubbles used in this study were designed to bind to a receptor called KDR found on the tumor blood vessels of cancer but not in healthy tissue. Noncancerous cells don't have such a receptor. Under ultrasound imaging, the labeled microbubbles, called MBKDR, show up clearly when they cluster in a tumor. And since benign breast and ovarian tumors usually lack KDR, the labeled microbubbles mostly passed them by.

In this small, preliminary safety trial, the technique appeared to be both safe and very sensitive, said Willmann, who is chief of the Division of Body Imaging at Stanford. And it also works with ordinary ultrasound equipment. "So, there's no new ultrasound equipment that needs to be built for that," he said. "You can just use your regular ultrasound and turn on the contrast mode -- which all modern ultrasound equipment has."

Willmann said now that the phase-1 trial has shown that the MBKDR contrast agent is safe for patients, his team is moving forward in a larger phase-2 trial. In that trial, the team will measure how well the combination of MBKDR and ultrasound differentiate cancer from noncancer in breast and in ovarian tumors. The team will also try to find out how small a tumor can be imaged using KDR microbubbles. Because the diagnostic approach can, in principle, be used with any kind of cancer that expresses KDR, they plan to image pancreatic cancer tumors as well.

One of the advantages of MBKDR Willmann said, is that the bubbles remain attached to the tumors for several minutes and as long as half an hour -- the longest time tested in the trial. That should give clinicians time to image both breasts or both ovaries without having to start over with a new injection of contrast agent.

If all goes as hoped, the KDR microbubbles could improve diagnoses and reduce unnecessary surgeries in women suspected of having breast or ovarian cancer.

"The difficulty with ultrasound right now," Willmann said, "is that it detects a lot of lesions in the breast, but most of them are benign. And that leads to many unnecessary biopsies and surgeries."

Distinguishing benign from malignant tumors with harmless ultrasound imaging could save millions of patients from biopsies they don't need, Willman said. "To decrease those unnecessary biopsies and surgeries would be a huge leap forward," he said. "We could make ultrasound a highly accurate screening technology that is relatively low cost, highly available and with no radiation." And since ultrasound technology is accessible almost everywhere, he said, the technology could potentially help patients all over the world.

The work is an example of Stanford Medicine's focus on precision health, the goal of which is to anticipate and prevent disease in the healthy and precisely diagnose and treat disease in the ill.

---

Une équipe dirigée par des chercheurs de la Faculté de médecine de l'Université de Stanford a démontré un moyen de diagnostiquer le cancer sans recourir à la chirurgie, ce qui a permis de réduire considérablement les biopsies.

Pour ce premier essai clinique chez les humains, les femmes atteintes de tumeurs mammaires ou ovariennes ont été injectées par voie intraveineuse avec des microbulles capables de se lier et d'identifier le cancer.

Jürgen Willmann, MD, professeur de radiologie à Stanford, est l'auteur principal, et Sanjiv "Sam" Gambhir, MD, PhD, professeur et président de la radiologie, est l'auteur principal de l'étude, publié en ligne le 14 mars dans le Journal De l'oncologie clinique.

Pour l'étude, 24 femmes atteintes de tumeurs ovariennes et 21 femmes atteintes de tumeurs mammaires ont été injectées par voie intraveineuse avec les microbulles. Les cliniciens ont utilisé une échographie ordinaire pour imager les tumeurs pendant environ une demi-heure après l'injection. Les bulles de haute technologie se sont regroupées dans les vaisseaux sanguins des tumeurs malignes, mais pas chez celles qui étaient bénignes.

L'imagerie par ultrasons des tumeurs marquées par des bulles de patients a été suivie de biopsies et d'études de pathologie qui ont confirmé la précision des microbulles diagnostiques.

Que sont les microbulles?

Les microbulles médicales sont des sphères de phospholipides, le même matériau qui constitue les membranes des cellules vivantes. Les bulles ont un diamètre de 1 à 4 microns, un peu plus petit qu'un globule rouge et rempli d'un mélange inoffensif de perfluorobutane et d'azote gazeux.

Les microbulles ordinaires ont été approuvées par la Food and Drug Administration et en usage clinique depuis plusieurs années. Mais de telles microbulles, une sorte d'«agent de contraste» à ultrasons, ont seulement été utilisées pour imaginer des organes comme le foie en affichant les bulles lorsqu'elles traversent les vaisseaux sanguins. Jusqu'à présent, les bulles ne pouvaient pas se verrouiller sur les vaisseaux sanguins du cancer chez les patients.

Microbulles sûres mais meilleures

Les microbulles utilisées dans cette étude ont été conçues pour se lier à un récepteur appelé KDR trouvé sur les vaisseaux sanguins de la tumeur du cancer mais pas chez les tissus sains. Les cellules non cancéreuses n'ont pas un tel récepteur. Sous l'imagerie par ultrasons, les microbulles étiquetées, appelées MBKDR, apparaissent clairement lorsqu'elles se regroupent dans une tumeur. Et puisque les tumeurs bénignes du sein et de l'ovaire manquent habituellement de KDR, les microbulles étiquetées passent à coté.

Dans ce petit test de sécurité préliminaire, la technique semblait à la fois sûre et très sensible, a déclaré Willmann, qui est chef de la Division de l'imagerie corporelle à Stanford. Et il fonctionne également avec des équipements à ultrasons ordinaires. "Donc, il n'y a pas de nouvel équipement à ultrasons qui doit être construit pour cela", a-t-il déclaré. "Vous pouvez simplement utiliser votre échographie régulière et allumer le mode de contraste - ce que tous les équipements à ultrasons modernes ont".

Willmann a déclaré maintenant que l'essai de phase 1 a montré que l'agent de contraste MBKDR est sécurisé pour les patients, son équipe évolue dans un essai plus large de phase 2. Dans ce procès, l'équipe mesurera combien la combinaison du MBKDR et de l'échographie différenciera le cancer contre les cancers non cancérogènes chez les tumeurs et chez les tumeurs ovariennes. L'équipe tentera également de déterminer comment une petite tumeur peut être imagée en utilisant des microbulles KDR. Étant donné que l'approche diagnostique peut, en principe, être utilisée avec n'importe quel type de cancer qui exprime KDR, ils prévoient également d'imaginer des tumeurs cancéreuses au pancréas.

Un des avantages de MBKDR Willmann a déclaré, c'est que les bulles restent attachées aux tumeurs pendant plusieurs minutes et jusqu'à une demi-heure - la plus longue fois testée dans l'essai. Cela devrait donner aux cliniciens le temps d'imaginer les seins ou les deux ovaires sans avoir à recommencer avec une nouvelle injection d'agent de contraste.

Si tout se passe comme on l'espère, les microbulles KDR pourraient améliorer les diagnostics et réduire les chirurgies inutiles chez les femmes soupçonnées d'avoir un cancer du sein ou des ovaires.

"La difficulté avec l'échographie maintenant", a déclaré Willmann, "c'est qu'il détecte beaucoup de lésions dans la poitrine, mais la plupart d'entre elles sont bénignes. Cela entraîne de nombreuses biopsies et chirurgies inutiles".

Distinguer les tumeurs bénignes des tumeurs malignes avec une imagerie ultrasonore inoffensive pourrait sauver des millions de patients de biopsies dont ils n'ont pas besoin, selon Willman. "Pour diminuer ces biopsies et chirurgies inutiles serait un énorme bond en avant", a-t-il déclaré. "Nous pourrions faire de l'échographie une technologie de dépistage très précise qui coûte relativement peu coûteuse, très disponible et sans rayonnement". Et puisque la technologie des ultrasons est accessible presque partout, at-il dit, la technologie pourrait potentiellement aider les patients partout dans le monde.

Le travail est un exemple de l'accent de Stanford Medicine sur la santé de précision, dont l'objectif est d'anticiper et prévenir les maladies dans le diagnostic et le traitement sain et précis des malades.

Researchers are now working to design stable micro-bubbles which, combined with ultrasound, can deliver cancer drugs straight to the target tumour.

The project recently started up in Trondheim is called 'BubbleCAN' and is based on SINTEF proprietary technology. Researchers are making stable micro-bubbles containing chemotherapeutic drugs.

The bubbles can be used in combination with ultrasound and are highly suitable for inoperable cancers and brain tumours that are difficult to treat using current methods.

Highly targeted therapy -- fewer side-effects

Yrr Mørch at SINTEF tells Gemini that in traditional chemotherapy approaches, as little as between 0.001 and 0.01% of the drug injected into the body will reach the target tumour.

"The rest damages healthy cells and tissue, resulting in terrible side-effects," says Mørch. "But when we combine bubbles with ultrasound we can increase the amount of drug delivered directly to the cancer by creating small pores in the walls of the vessels supplying blood to the tumour.

Stable, customised micro-bubbles

The challenge facing researchers is that the bubbles are delicate and only have a restricted lifetime in the bloodstream. There is an urgent need to develop bubbles specially designed for ultrasound-based cancer treatments, but there are currently no such products on the market.

The aim of the BubbleCAN project is to optimise the micro-bubble concept and develop a commercial product.

"The most important task in this project is to make the bubbles stable," says Mørch. "To do this we need nanoparticles that create a protective shell around the bubbles. The bubbles are injected into the blood and circulate to all parts of the body. When they reach the tumour, targeted ultrasound waves burst the bubbles, releasing the nanoparticles and simultaneously creating small pores in the blood vessel walls. This enables large amounts of nanoparticles to accumulate in the tumour, gradually dissolving and releasing the chemotherapeutic drugs," says Mørch.

The project is planned to run over two and a half years and is funded by the Research Council of Norway via a joint announcement made by the FORNY and BIOTEK2021 research programmes and the Norwegian Cancer Society.


---


Les chercheurs travaillent actuellement à concevoir des micro-bulles stables qui, combinée avec des ultrasons, peuvent fournir des médicaments anticancéreux directement à la tumeur cible.

Le projet a récemment démarré à Trondheim est appelé «BubbleCAN» et est basée sur une technologie brevetée SINTEF. Les chercheurs font des micro-bulles stables contenant des médicaments chimiothérapeutiques.

Les bulles peuvent être utilisées en combinaison avec des ultrasons et sont très convenables pour les cancers inopérables et les tumeurs du cerveau qui sont difficiles à traiter en utilisant les méthodes actuelles.

Une thérapie hautement ciblée = moins d'effets secondaires

Dans les approches de chimiothérapie traditionnelle, aussi peu que entre 0,001 et 0,01% du médicament injecté dans le corps va atteindre la tumeur cible.

"Le reste endommage des cellules et des tissus sains, ce qui entraîne des effets secondaires terribles," dit Mørch. "Mais quand nous combinons des bulles avec des ultrasons, nous pouvons augmenter la quantité de médicament administrée directement au cancer en créant de petits pores dans les parois des vaisseaux alimentant le sang à la tumeur.

Stabilité des micro-bulles personnalisées

Le défi des chercheurs est que les bulles sont délicates et ont seulement une durée de vie limitée dans le sang. Il y a un besoin urgent de développer des bulles spécialement conçus pour les traitements contre le cancer à base ultrasons, mais il n'y a pas de tels produits sur le marché.

L'objectif du projet BubbleCAN est d'optimiser le concept de micro-bulles et de développer un produit commercial.

"La tâche la plus importante dans ce projet est de rendre les bulles stables», dit Mørch. "Pour cela nous avons besoin de nanoparticules qui créent une coque de protection autour des bulles. Les bulles sont injectées dans le sang et circulent dans toutes les parties du corps. Quand ils atteignent la tumeur, les bulles sont ciblées par des ondes ultrasonores pour les faire éclater, libérant les nanoparticules et simultanément la création de petits pores dans les parois des vaisseaux sanguins. Cela permet à de grandes quantités de nanoparticules de s'accumuler dans la tumeur, de se dissoudre  progressivement et de libérer des médicaments chimiothérapeutiques », dit Mørch.

Le projet est prévu pour fonctionner sur deux ans et demi et est financé par le Conseil norvégien de la recherche par l'intermédiaire d'une annonce conjointe faite par le BIOTEK2021 programmes de recherche FORNY et et de la Norwegian Cancer Society.

Rutgers scientists have uncovered biological pathways in the roundworm that provide insight into how tiny bubbles released by cells can have beneficial health effects, like promoting tissue repair, or may play a diabolical role and carry disease signals for cancer or neurodegenerative diseases like Alzheimer's.

In a new study, published in Current Biology, Rutgers scientists isolated and profiled these sub-micron sized cells, known as extracellular vesicles (EVs) in adult C. elegans and identified 335 genes that provide significant information about the biology of EVs and their relationship to human diseases.

They and colleagues from Princeton University, the University of Oxford and Albert Einstein College of Medicine, determined that 10 percent of the 335 identified genes in the roundworm regulate the formation, release, and possible function of the EVs. Understanding how EVs are made, dispersed and communicate with other cells can shed light on the difference between EVs carrying sickness or health.

"These EV's are exciting but scary because we don't know what the mechanisms are that decide what is packaged inside them." said Maureen Barr, lead author and a professor in the Department of Genetics in Rutgers' School of Arts and Sciences. "It's like getting a letter in the mail and you don't know whether it's a letter saying that you won the lottery or a letter containing anthrax."

For decades scientists believed that the EV material released by some human cells -- which can only be seen through high-tech electron microscopes -- was nothing more than biological debris.

While this theory has changed -- with researchers now having a better understanding of the role these EVs play in cancer, infectious diseases and neurodegenerative disorders -- scientists still aren't certain how they are made or why the same parcels can result in different outcomes.

But Barr said using C. elegans, which have many genes similar to humans, Rutgers scientists have identified new pathways that could control the production of EVs and the cargo they carry, including the proteins responsible for polycystic kidney disease, the most commonly inherited disease in humans. The polycystic kidney disease gene products are secreted in tiny EVs from both humans and worms and no one knows why these proteins are in the EVs, she said.

"The knowledge gained from this tiny worm is essential for determining the biological significance of EVs, for understanding their relationship to human diseases like polycystic kidney disease, and for harnessing their potential therapeutic uses, "Barr said.

Because EVs are found in bodily fluids like urine, blood and cerebral spinal fluid, Barr said it is nearly impossible to determine the cellular source from which they are derived. This is why very little is known about how EVs are made and how the molecular cargo is released.

By understanding how a cell makes and packages proteins, lipids and nucleic acids into EVs, Barr said, pharmaceutical treatments and therapies could be developed, for instance, that would prevent cancer cells from producing EVs carrying cargo necessary for tumor growth.

"When we know exactly how they work, scientists will be able to use EVs for our advantage," said Barr. "This means that pathological EVs that cause disease could be blocked and therapeutic EVs that can help heal can be designed to carry beneficial cargo."


---

Les scientifiques Rutgers ont découvert des voies biologiques dans le ver rond qui renseignent sur la façon dont les bulles libérées par des cellules minuscules peuvent avoir des effets bénéfiques pour la santé, comme la promotion de la réparation des tissus, ou peuvent jouer un rôle diabolique et transporter des signaux de la maladie pour les maladies cancéreuses ou neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer.

Dans une nouvelle étude, publiée dans la revue Current Biology, les chercheurs de Rutgers ont isolé et profilé ces cellules de taille submicronique, appelés vésicules extracellulaires (VE) chez l'adulte C. elegans et identifié 335 gènes qui fournissent des informations importantes sur la biologie du VEs et de leur relation avec les maladies humaines.

They et ses collègues ont déterminé que 10 pour cent des 335 gènes identifiés dans l'ascaris régulent la formation, le dégagement et la fonctionnement possible des vesicules extracellaires. Comprendre comment les VEs sont faites, comment elles se dispersent et elles peuvent communiquer avec d'autres cellules, pourrait faire la lumière sur la différence entre les VEs transportant la maladie ou la santé.

"Ces VEs sont passionnantes, mais effrayantes parce que nous ne savons pas quels sont les mécanismes qui décident ce qui est emballé à l'intérieur." a déclaré Maureen Barr, auteur principal et professeur au Département de génétique dans 'école Rutgers des Arts et des Sciences. "C'est comme avoir une lettre à la poste et vous ne savez pas si il est une lettre disant que vous avez gagné à la loterie ou une lettre contenant de l'anthrax."

Pendant des décennies, les scientifiques croyaient que le matériau EV libéré par certaines cellules humaines - qui ne peuvent être vus à travers les microscopes électroniques high-tech - était rien de plus que des débris biologique.

Bien que cette théorie ait changé - avec des chercheurs ayant maintenant une meilleure compréhension du rôle de ces véhicules électriques jouent dans le cancer, les maladies infectieuses et les troubles neurodégénératifs - les scientifiques ne sont pas encore certains comment ils sont faits ou pourquoi les mêmes colis peuvent aboutir à des résultats différents .

Mais Barr dit qu'en utilisant le C. elegans, qui ont de nombreux gènes similaires avec les humains, les scientifiques de Rutgers ont identifié de nouvelles voies qui pourraient contrôler la production des VEs et la cargaison qu'ils transportent, y compris les protéines responsables de la maladie polykystique des reins, la maladie la plus couramment hérité chez les humains. Les produits des gènes de la maladie polykystique des reins sont sécrétées dans de minuscules VEs à partir des êtres humains et des vers et personne ne sait pourquoi ces protéines sont dans les VEs, dit-elle.

"Les connaissances acquises à partir de ce petit ver est essentielle pour déterminer la signification biologique des VEs, pour comprendre leur relation avec les maladies humaines comme la maladie polykystique des reins, et pour exploiter leurs utilisations thérapeutiques potentielles», a dit Barr.

Parce que les VEs sont trouvés dans les fluides corporels tels que l'urine, le sang et le liquide céphalorachidien, Barr a dit qu'il est presque impossible de déterminer la source cellulaire à partir de laquelle ils sont dérivés. Ceci est la raison pour laquelle on sait très peu sur la façon dont les VEs sont fabriqués et comment la cargaison moléculaire est libéré.

En comprenant comment une cellule fabrique et emballe les protéines, des lipides et des acides nucléiques dans les VEs, a dit Barr, les traitements et thérapies pharmaceutiques pourraient être développés, par exemple, on pourrait empêcher les cellules cancéreuses de produire des VEs transportant des marchandises nécessaires à la croissance de la tumeur.

"Quand on saura exactement comment ils fonctionnent, les scientifiques seront en mesure d'utiliser des VEs pour notre avantage», dit Barr. "Cela signifie que les VEs pathologiques qui causent la maladie pourraient être bloquée et les VEs thérapeutiques qui peuvent aider à guérir pourront être conçus pour transporter des marchandises bénéfiques."

A new technique developed at Caltech that uses gas-filled microbubbles for focusing light inside tissue could one day provide doctors with a minimally invasive way of destroying tumors with lasers, and lead to improved diagnostic medical imaging.

The primary challenge with focusing light inside the body is that biological tissue is optically opaque. Unlike transparent glass, the cells and proteins that make up tissue scatter and absorb light. "Our tissues behave very much like dense fog as far as light is concerned," says Changhuei Yang, professor of electrical engineering, bioengineering, and medical engineering. "Just like we cannot focus a car's headlight through fog, scientists have always had difficulty focusing light through tissues."

To get around this problem, Yang and his team turned to microbubbles, commonly used in medicine to enhance contrast in ultrasound imaging.

The gas-filled microbubbles are encapsulated by thin protein shells and have an acoustic refractive index--a property that affects how sound waves propagate through a medium--different from that of living tissue. As a result, they respond differently to sound waves. "You can use ultrasound to make microbubbles rapidly contract and expand, and this vibration helps distinguish them from surrounding tissue because it causes them to reflect sound waves more effectively than biological tissue," says Haowen Ruan, a postdoctoral scholar in Yang's lab.

In addition, the optical refractive index of microbubbles is not the same as that of biological tissue. The optical refractive index is a measure of how much light rays bend when transitioning from one medium (a liquid, for example) to another (a gas).

Yang, Ruan, and graduate student Mooseok Jang developed a novel technique called time-reversed ultrasound microbubble encoded (TRUME) optical focusing that utilizes the mismatch between the acoustic and optical refractive indexes of microbubbles and tissue to focus light inside the body. First, microbubbles injected into tissue are ruptured with ultrasound waves. By measuring the difference in light transmission before and after such an event, the Caltech researchers can modify the wavefront of a laser beam so that it is focuses on the original locations of the microbubbles. The result, Yang explains, "is as if you're searching for someone in a dark field, and suddenly the person lets off a flare. For a brief moment, the person is illuminated and you can home in on their location."

In a new study, published online November 24, 2015, in the journal Nature Communications, the team showed that their TRUME technique could be used as an effective "guidestar" to focus laser beams on specific locations in a biological tissue. A single, well-placed microbubble was enough to successfully focus the laser; multiple popping bubbles located within the general vicinity of a target functioned as a map for the light.

"Each popping event serves as a road map for the twisting light trajectories through the tissue," Yang says. "We can use that road map to shape light in such a way that it will converge where the bubbles burst."

If TRUME is shown to work effectively inside living tissue--without, for example, any negative effects from the bursting microbubbles--it could enable a range of research and medical applications. For example, by combining the microbubbles with an antibody probe engineered to seek out biomarkers associated with cancer, doctors could target and then destroy tumors deep inside the body or detect malignant growths much sooner.

"Ultrasound and X-ray techniques can only detect cancer after it forms a mass," Yang says. "But with optical focusing, you could catch cancerous cells while they are undergoing biochemical changes but before they undergo morphological changes."

The technique could take the place of other of diagnostic screening methods. For instance, it could be used to measure the concentrations of a protein called bilirubin in infants to determine their risk for jaundice. "Currently, this procedure requires a blood draw, but with TRUME, we could shine a light into an infant's body and look for the unique absorption signature of the bilirubin molecule," Ruan says.

In combination with existing techniques that allow scientists to activate individual neurons in lab animals using light, TRUME could help neuroscientists better understand how the brain works. "Currently, neuroscientists are confined to superficial layers of the brain," Yang says. "But our method of optical focusing could allow for a minimally invasive way of probing deeper regions of the brain."

The paper is entitled "Optical focusing inside scattering media with time-reversed ultrasound microbubble encoded (TRUME) light."


---


Une nouvelle technique développée à Caltech qui utilise des microbulles remplies de gaz pour focaliser la lumière à l'intérieur du tissu pourrait un jour fournir aux médecins un moyen minimalement invasif de détruire des tumeurs avec des lasers, et conduire à l'amélioration de l'imagerie médicale de diagnostic.

Le principal défi pour focaliser la lumière à l'intérieur du corps est que le tissu biologique est optiquement opaque. Contrairement au verre transparent, les cellules et les protéines qui composent les  tissus dispersent et absorbent la lumière. "Nos tissus se comportent comme un épais brouillard dans la mesure où la lumière est concerné," dit Changhuei Yang, professeur de génie électrique, le génie biologique et l'ingénierie médicale. "Tout comme nous ne pouvons pas concentrer le phare d'une voiture à travers le brouillard, les scientifiques ont toujours eu de la difficulté à concentrer la lumière à travers les tissus."

Pour contourner ce problème, Yang et son équipe se sont tournés vers des microbulles, couramment utilisé en médecine pour améliorer le contraste en imagerie par ultrasons.

Les microbulles remplies de gaz sont encapsulées par de minces coques protéiques et ont un indice de réfraction acoustique - une propriété qui affecte la manière dont se propagent les ondes sonores à travers un milieu - différente de celle d'un tissu vivant. En conséquence, ils répondent différemment aux ondes sonores. "Vous pouvez utiliser les ultrasons pour faire se contracter et se développer les microbulles rapidement, et cette vibration permet de les distinguer des tissus environnants, car elle les amène à réfléchir les ondes sonores plus efficacement que tissus biologiques," dit Haowen Ruan, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Yang.

En outre, l'indice de réfraction optique de microbulles ne sont pas la même que celle du tissu biologique. L'indice de réfraction optique est une mesure de combien de rayons lumineux coude lors de la transition d'un milieu (un liquide, par exemple) à un autre (un gaz).

Yang, Ruan, et l'étudiant diplômé Mooseok Jang ont développé une nouvelle technique appelée échographie inversée dans le temps de microbulles (Trume)  qui utilise le décalage entre l'acoustique et les indices de réfraction optique de microbulles et des tissus pour focaliser la lumière à l'intérieur du corps. Tout d'abord, microbulles injectées dans le tissu sont rompues aux ultrasons. En mesurant la différence de transmission de lumière avant et après un tel événement, les chercheurs peuvent modifier le front d'onde d'un faisceau laser de sorte qu'il soit centré sur les emplacements d'origine des microbulles. Le résultat, explique Yang, "est que si vous êtes à la recherche de quelqu'un dans un champ sombre, et soudain, la personne laisse allumer des fusées éclairantes. Pendant un bref moment, la personne est allumé et vous pouvez savoir son emplacement."

Dans une nouvelle étude, publiée en ligne le 24 Novembre, 2015, dans la revue Nature Communications, l'équipe a montré que cette technique de Trume pourrait être utilisé comme un "guidestar" efficace pour concentrer les faisceaux laser sur des emplacements spécifiques dans un tissu biologique. Un seul, microbulles bien placé avait assez pour réussir à focaliser le laser; plusieurs bulles popping situés dans le voisinage général d'une cible fonctionnaient comme une carte pour la lumière.

"Chaque événement "poppant" sert de feuille de route pour les trajectoires de lumière à travers le tissu», dit Yang. "Nous pouvons utiliser cette feuille de route pour façonner la lumière d'une manière telle qu'elle converge où les bulles éclatent."

Si Trume demontr pouvoir travailler efficacement à l'intérieur des tissus vivants - sans, par exemple, les effets négatifs de la rupture des microbulles - il pourrait permettre à un éventail de la recherche et les applications médicales. Par exemple, en combinant les microbulles avec une sonde d'anticorps conçu pour rechercher des biomarqueurs associés au cancer, les médecins pourraient cibler et détruire les tumeurs profondes à l'intérieur du corps ou de détecter les tumeurs malignes beaucoup plus tôt.

"Les techniques d'échographie et de rayons X ne peuvent détecter le cancer après il forme une masse», dit Yang. "Mais avec optique de focalisation, vous pourriez attraper les cellules cancéreuses alors qu'ils subissent des changements biochimiques, mais avant qu'ils ne subissent des changements morphologiques."

La technique pourrait prendre la place de l'autre des méthodes de dépistage de diagnostic. Par exemple, il pourrait être utilisé pour mesurer les concentrations d'une protéine appelée bilirubine chez les nourrissons pour déterminer leur risque de jaunisse. "Actuellement, cette procédure nécessite un prélèvement de sang, mais avec Trume, nous avons pu briller une lumière dans le corps d'un nourrisson et de regarder pour la signature unique d'absorption de la molécule de bilirubine," dit Ruan.

En combinaison avec les techniques existantes qui permettent aux scientifiques pour activer les neurones individuels chez les animaux de laboratoire en utilisant la lumière, Trume pourrait aider les neuroscientifiques à mieux comprendre comment le cerveau fonctionne. "Actuellement, les neuroscientifiques sont confinés dans les couches superficielles du cerveau», dit Yang. "Mais notre méthode d'optique de focalisation pourrait permettre une façon minimalement invasive de sonder les régions profondes du cerveau."

Le document est intitulé «optique de focalisation à l'intérieur de milieux diffusants avec inversion temporelle ultrasons microbulles codé (Trume) la lumière."