La réactivation du gène p53 serait une grande avancée.

One major hallmark of cancer cells is their ability to adapt to stressful conditions such as nutrient deprivation. Rapidly growing tumor cells must compete for the ever-diminishing supply of nutrients in the surrounding environment to survive and proliferate. Targeting these adaptive mechanisms represents a promising approach for cancer therapeutics.

Sanford Prebys Medical Discovery Institute (SBP) researchers recently discovered an alternative metabolic pathway that might be used by cancer cells to survive nutrient deprivation. As reported May 3 in the journal Molecular Cell, two proteins belonging to the PI5P4K family of enzymes -- PI5P4K? and PI5P4K? -- are critical for a process called autophagy, which provides nutrients to starving cells by recycling cellular compartments. According to the authors, targeting these proteins to disrupt autophagy in cancer cells is an exciting therapeutic strategy that could minimize toxicity.

"The importance of this alternative pathway has been obscure since the discovery of these enzymes by the Lewis Cantley laboratory 20 years ago," says senior study author Brooke Emerling, Ph.D., assistant professor in the Cancer Metabolism and Signaling Networks Program at SBP. "Our study identifies a novel regulatory step in the process of autophagy and sheds light on the anti-cancer potential of PI5P4K inihibitors."

Surviving stress

Cells that are deprived of nutrients can maintain sufficient energy levels by degrading and recycling unnecessary or dysfunctional cellular components. This survival mechanism, known as autophagy, also plays key roles in a variety of processes such as development and aging, and is often perturbed in various diseases including neurodegenerative disorders, skeletal muscle myopathies, heart disease, liver disease and cancer.

During autophagy, cellular components such as abnormal molecules or damaged organelles are first sequestered within vesicles known as autophagosomes. These vesicles then fuse with organelles called lysosomes, which contain enzymes that break down various molecules. Even though tight control of autophagy is key to survival, relatively little is known about the signaling molecules that regulate this essential process.

In the new study, Emerling and Lewis Cantley, Ph.D., of Weill Cornell Medical College discovered that the PI5P4K family of enzymes, whose biological functions were previously unclear, plays a critical role in autophagy during times of metabolic stress. Deletion of the genes encoding the two most active enzymes in this pathway, Pip4k2a and Pip4k2b, in the liver of mice caused an accumulation of lipid droplets and autophagic vesicles during fasting. Similar changes were observed in nutrient-starved worms lacking the PI5P4K ortholog.

Additional experiments revealed what caused these autophagy defects. Nutrient-starved cells lacking Pip4k2a, Pip4k2b, and the tumor suppressor protein p53 showed evidence that autophagosomes could not successfully fuse with lysosomes. This impairment reduced the supply of nutrients such as glutathione and amino acids in addition to key cellular metabolites including Acetyl-CoA. "Taken together, the findings reveal a novel, evolutionarily conserved pathway that enhances the ability of multicellular organisms to digest lipids and survive starvation during periods of food deprivation," Emerling says.

Starving tumors

In a study published in the journal Cell in 2013, Emerling and Cantley found that a subset of breast cancers express high levels of PI5P4K? and PI5P4K?. They also showed that these enzymes are essential for the growth of p53-deficient breast cancer cells. Moreover, deficiency in Pip4k2a and Pip4k2b dramatically reduced tumor formation and increased tumor-free survival in mice lacking p53. But at the time, it was not clear exactly how PI5P4Ks promoted the growth of p53-deficient cancer cells.

The new study sheds light on this question, suggesting that these enzymes enhance the ability of cancer cells to adapt to nutrient scarcity commonly found in the tumor microenvironment. Collectively, the studies suggest that PI5P4K inhibitors could effectively treat cancers with mutations in p53 by interfering with autophagy.

However, additional research is needed to dissect the distinct roles of the PI5P4Ks and their relationship with p53 in tumor metabolism. Emerling's lab is now focused on determining the role of the PI5P4K enzymes in p53-deficient cancers, especially the triple-negative breast cancer subgroup, which is associated with a poor prognosis due to the lack of effective targeted therapies.

"Given the high frequency of p53 mutations in human cancers, and how difficult it is to directly target p53 with drugs, our findings provide vital information for developing successful PI5P4K inhibitors for p53-mutant cancers," Emerling says. "These enzymes are extremely druggable, so it is exciting to think that targeting them with novel compounds could be an effective therapy for cancer and other autophagy-related conditions."

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Une caractéristique majeure des cellules cancéreuses est leur capacité à s'adapter à des conditions stressantes telles que la privation de nutriments. Les cellules tumorales à croissance rapide doivent rivaliser pour l'approvisionnement en nutriments toujours décroissant dans le milieu environnant pour survivre et proliférer. Cibler ces mécanismes adaptatifs représente une approche prometteuse pour la thérapeutique du cancer.

Les chercheurs du Sanford Prebys Medical Discovery Institute (SBP) ont récemment découvert une voie métabolique alternative qui pourrait être utilisée par les cellules cancéreuses pour survivre à la privation de nutriments. Comme indiqué le 3 mai dans la revue Molecular Cell, deux protéines appartenant à la famille des enzymes PI5P4K - PI5P4K2C et PI5P4Kgamma - sont critiques pour un processus appelé autophagie, qui fournit des nutriments aux cellules affamées en recyclant les compartiments cellulaires. Selon les auteurs, cibler ces protéines pour perturber l'autophagie dans les cellules cancéreuses est une stratégie thérapeutique excitante qui pourrait minimiser la toxicité.

«L'importance de cette voie alternative était obscure depuis la découverte de ces enzymes par le laboratoire Lewis Cantley il y a 20 ans», explique Brooke Emerling, Ph.D., professeure adjointe au Programme des réseaux de cancérologie et de signalisation du cancer à la SBP. . "Notre étude identifie une nouvelle étape réglementaire dans le processus de l'autophagie et met en lumière le potentiel anticancéreux des inhibiteurs de PI5P4K."

Survivre au stress

Les cellules qui sont privées de nutriments peuvent maintenir des niveaux d'énergie suffisants en dégradant et recyclant les composants cellulaires inutiles ou dysfonctionnels. Ce mécanisme de survie, connu sous le nom d'autophagie, joue également un rôle clé dans divers processus tels que le développement et le vieillissement, et est souvent perturbé dans diverses maladies, notamment les maladies neurodégénératives, les myopathies du muscle squelettique, les maladies cardiaques, les maladies du foie et le cancer.

Pendant l'autophagie, les composants cellulaires tels que les molécules anormales ou les organites endommagés sont d'abord séquestrés dans des vésicules appelées autophagosomes. Ces vésicules fusionnent ensuite avec des organites appelés lysosomes, qui contiennent des enzymes qui décomposent diverses molécules. Même si un contrôle strict de l'autophagie est la clé de la survie, on en sait relativement peu sur les molécules de signalisation qui régulent ce processus essentiel.

Dans la nouvelle étude, Emerling et Lewis Cantley, Ph.D., de Weill Cornell Medical College ont découvert que la famille d'enzymes PI5P4K, dont les fonctions biologiques étaient auparavant peu claires, joue un rôle critique dans l'autophagie pendant les périodes de stress métabolique. La délétion des gènes codant pour les deux enzymes les plus actives dans cette voie, Pip4k2a et Pip4k2b, dans le foie des souris a provoqué une accumulation de gouttelettes lipidiques et de vésicules autophagiques pendant le jeûne. Des changements similaires ont été observés chez des vers dépourvus de nutriments dépourvus de l'orthologue PI5P4K.

Des expériences supplémentaires ont révélé ce qui a causé ces défauts d'autophagie. Des cellules privées de nutriments et dépourvues de Pip4k2a, Pip4k2b et de la protéine suppresseur de tumeur p53 ont montré que les autophagosomes ne pouvaient pas fusionner avec succès avec les lysosomes. Cette déficience a réduit l'apport de nutriments tels que le glutathion et les acides aminés en plus des métabolites cellulaires clés, y compris l'acétyl-CoA. "Pris ensemble, les résultats révèlent une nouvelle voie, conservée évolutionnairement qui améliore la capacité des organismes multicellulaires à digérer les lipides et survivre à la famine pendant les périodes de privation alimentaire", dit Emerling.

Tumeurs affamées

Dans une étude publiée dans la revue Cell en 2013, Emerling et Cantley ont découvert qu'un sous-ensemble de cancers du sein exprime des niveaux élevés de PI5P4K2C et PI5P4Kgamma. Ils ont également montré que ces enzymes sont essentielles pour la croissance des cellules cancéreuses du sein déficientes en p53. De plus, une déficience en Pip4k2a et en Pip4k2b a considérablement réduit la formation de tumeurs et augmenté la survie sans tumeur chez les souris dépourvues de p53. Mais à l'époque, il n'était pas clair comment PI5P4Ks a favorisé la croissance des cellules cancéreuses déficientes en p53.

La nouvelle étude met en lumière cette question, suggérant que ces enzymes améliorent la capacité des cellules cancéreuses à s'adapter à la pénurie de nutriments que l'on trouve couramment dans le microenvironnement tumoral. Collectivement, les études suggèrent que les inhibiteurs de PI5P4K pourraient traiter efficacement les cancers avec des mutations dans p53 en interférant avec l'autophagie.

Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour disséquer les rôles distincts des PI5P4Ks et leur relation avec p53 dans le métabolisme des tumeurs. Le laboratoire d'Emerling se concentre maintenant sur la détermination du rôle des enzymes PI5P4K dans les cancers déficients en p53, en particulier le sous-groupe du cancer du sein triple négatif, associé à un mauvais pronostic dû au manque de thérapies ciblées efficaces.

"Compte tenu de la fréquence élevée des mutations p53 dans les cancers humains, et de la difficulté de cibler directement p53 avec des médicaments, nos résultats fournissent des informations vitales pour le développement d'inhibiteurs efficaces de PI5P4K pour les cancers mutants p53", explique Emerling. "Ces enzymes sont extrêmement médicamentables, il est donc excitant de penser que les cibler avec de nouveaux composés pourrait être une thérapie efficace contre le cancer.

A new study published in Nature, conducted by an alliance between industry and academia involving the University of Liverpool, highlights a new approach to targeting key cancer-linked proteins, thought to be 'undruggable'.

The majority of cancers have a faulty or inactive gene, p53, which allows them grow out of control. The p53 gene is from a class of genes called tumour suppressors. Normally, they limit cell growth by monitoring how quickly cells divide into new cells, repairing damaged DNA, and controlling when a cell dies. When a tumour suppressor gene is mutated, cells grow uncontrollably and may eventually form a mass called a tumour.

Despite its important role in cancer, attempts to target p53 directly have been unsuccessful.

A multidisciplinary research collaboration involving the Universities of Liverpool and Oxford, the Medical Research Council's Laboratory for Molecular Biology in Cambridge, Cancer Research UK and US based, Forma Therapeutics aimed to find a solution to this problem.

The researchers looked at a specialised system, the ubiquitin-proteasome system, which regulates the turnover of a range of proteins, including p53.

Focusing on one enzyme in the system, USP7, the researchers were able to develop two small molecule inhibitors and show how they exploit a unique binding site in the enzyme. When applied to cancer cells they lead to a cascade of events that ultimately elevate p53 and promote normal control mechanisms.

The multi-disciplinary team of experts was brought together by Cancer Research UK's Therapeutic Discovery Laboratories in 2013.

Michael Clague, Professor of Cellular and Molecular Physiology, University of Liverpool's Institute of Translational Medicine, said: "This study provides a proof of principle for a new drug targeting strategy. It opens up opportunities for manipulating proteins relevant to cancer, which have previously been considered out of reach."

Dr Tim Hammonds, Deputy Director, Cancer Research UK Cancer Research Technologies, said: "Our alliance model of bringing together the best academics, our own laboratories and leading industry partners means that we can take novel and bold approaches to tackling some of the biggest challenges in cancer."

Dr Andrew Turnbull, one of the lead researchers at the Cancer Research UK Therapeutic Discovery Laboratories, said: "Our study shows that we can target these 'undruggable' proteins by specifically targeting the enzymes that control them. Combining this revelation with detailed three-dimensional structures of these enzymes, and their potential targets, means this could be the starting point to develop drugs that target them and the proteins they control."

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Une nouvelle étude publiée dans Nature, menée par une alliance entre l'industrie et le milieu universitaire impliquant l'Université de Liverpool, met en évidence une nouvelle approche pour cibler les protéines clés liées au cancer, considérées comme «undruggables».

La majorité des cancers ont un gène p53 défectueux ou inactif qui leur permet de devenir hors de contrôle. Le gène p53 provient d'une classe de gènes appelés suppresseurs de tumeurs. Normalement, ils limitent la croissance cellulaire en surveillant la rapidité avec laquelle les cellules se divisent en nouvelles cellules, en réparant l'ADN endommagé et en contrôlant le moment où une cellule meurt. Lorsqu'un gène suppresseur de tumeur est muté, les cellules se développent de manière incontrôlable et peuvent éventuellement former une masse appelée tumeur.

Malgré son rôle important dans le cancer, les tentatives de cibler directement p53 ont été infructueuses.

Une collaboration de recherche multidisciplinaire impliquant les universités de Liverpool et d'Oxford, le Laboratoire de biologie moléculaire du Medical Research Council à Cambridge, Cancer Research UK et la société américaine Forma Therapeutics, visait à trouver une solution à ce problème.

Les chercheurs ont examiné un système spécialisé, le système ubiquitine-protéasome, qui régule le renouvellement d'une gamme de protéines, y compris p53.

En se concentrant sur une enzyme du système, USP7, les chercheurs ont pu développer deux inhibiteurs de petites molécules et montrer comment ils exploitent un site de liaison unique dans l'enzyme. Lorsqu'ils sont appliqués aux cellules cancéreuses, ils conduisent à une cascade d'événements qui finissent par faire croitre p53 et promouvoir des mécanismes de contrôle normaux.

L'équipe multidisciplinaire d'experts a été rassemblée par Therapeutic Discovery Laboratories de Cancer Research UK en 2013.

Michael Clague, professeur de physiologie cellulaire et moléculaire à l'Institut de médecine translationnelle de l'Université de Liverpool, a déclaré: "Cette étude fournit une preuve de principe pour une nouvelle stratégie de médicaments. Cela ouvre la porte à la manipulation de protéines considérées comme hors de portée. "

Le Dr Tim Hammonds, directeur adjoint du Cancer Research UK Cancer Research Technologies, a déclaré: «Notre modèle d'alliance réunissant les meilleurs universitaires, nos propres laboratoires et nos principaux partenaires industriels nous permet d'adopter des approches originales et audacieuses pour relever certains des plus grands défis. dans le cancer. "

Le Dr Andrew Turnbull, l'un des principaux chercheurs des Laboratoires de recherche thérapeutique de Cancer Research au Royaume-Uni, a déclaré: «Notre étude montre que nous pouvons cibler ces protéines« undruggable » en ciblant spécifiquement les enzymes qui les contrôlent. En combinant cette révélation avec l'image en 3D des structures de ces enzymes, et de leurs cibles potentielles signifie que cela pourrait être le point de départ pour développer des médicaments qui ciblent ces enzymes et les protéines qu'elles contrôlent. "

Researchers have identified a new mechanism that the tumor suppressor protein p53 uses to trigger cell death via apoptosis and have shown how the process could be harnessed to kill cancer cells. St. Jude Children's Research Hospital scientists led the study, which appears today in the scientific journal Molecular Cell.

Investigators showed how p53 acts in the cytoplasm to trigger cell death by binding to and activating a protein called BAX. Using the tools of structural biology, researchers discovered the process involves a shape change in one of p53's amino acids that serves as the "switch" to activate BAX and trigger the suicide or apoptotic pathway. The scientists also identified the enzyme in the cytoplasm that promotes the change that controls the "switch."

P53 is widely known for its role in cancer prevention. The protein, or the pathway that controls p53's function, are inactivated in most cancers. P53 is best known for working in the cell nucleus as a transcription factor, regulating apoptosis by controlling expression of specific genes, including those involved in apoptosis.

P53 also exists in the cytoplasm. Previous research by St. Jude investigators and others suggested that p53 works there through the BAX protein to trigger programmed cell death or apoptosis. Until now, however, the mechanism involved was unknown.

"These results expand our understanding of the different ways p53 modulates cell behavior. The findings also raise the possibility of killing tumor cells using small molecules to trigger BAX-dependent apoptosis," said Richard Kriwacki, Ph.D., a member of the St. Jude Department of Structural Biology. Kriwacki and Douglas Green, Ph.D., chair of the St. Jude Department of Immunology, are co-corresponding authors.

The findings represent more than a decade of research by the Green and Kriwacki laboratories into how p53 acts in the cytoplasm to modulate apoptosis.

"The p53 protein is almost universally regarded as working in the nucleus and was thought to have no function in other parts of the cell," Green said. "Our study provides the first biophysical insights into how p53 can have another function, one with important consequences for cancer."

Like up to half of all proteins, p53 includes both structured and disordered regions. Investigators showed that both play a role in BAX activation in the cytoplasm.

The process starts when a structured region of p53 region known as the DNA-binding domain binds to BAX. That sets the stage for the unstructured region of p53 to form a second bond, which activates BAX and triggers apoptosis. "There were no previous reports of this disordered region of p53 binding to BAX, so the finding that this region was the key to BAX activation was a total surprise," Kriwacki said. A "disordered region" of a protein is a segment that does not adopt a single shape but remains flexible and constantly switches between different shapes until it encounters a partner like BAX.

The disordered p53 segment included the amino acid proline, which can change between two shapes, particularly in the presence of the enzyme Pin1. Using a structural technique called NMR spectroscopy researchers showed that the proline shape change promotes the p53 binding and activation of BAX.

St. Jude researchers hope insights from this study will help them develop small molecules that can mimic the shape "switch" and trigger apoptosis in tumor cells. "That's a future direction of this research," Kriwacki said.

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Les chercheurs ont identifié un nouveau mécanisme que la protéine p53 qui supprime les tumeurs qui est utilisé pour déclencher la mort cellulaire par apoptose et ils ont montré comment le processus pourrait être exploité pour tuer les cellules cancéreuses. Des scientifiques de l'Hôpital pour enfants St.Jude ont dirigé l'étude, qui paraît aujourd'hui dans la revue scientifique Molecular Cell.

Les investigateurs ont montré comment p53 agit dans le cytoplasme pour déclencher la mort cellulaire en se liant à l'activation d'une protéine appelée BAX. En utilisant les outils de la biologie structurale, les chercheurs ont découvert le processus implique un changement de forme dans l'un des acides aminés de p53 qui sert de "switch" pour activer BAX et déclencher le suicide ou voie apoptotique. Les scientifiques ont également identifié l'enzyme dans le cytoplasme qui favorise le changement qui commande le «commutateur».

P53 est largement connu pour son rôle dans la prévention du cancer. La protéine, ou la voie qui contrôle la fonction de p53, est inactivée dans la plupart des cancers. P53 est surtout connu pour travailler dans le noyau de la cellule comme un facteur de transcription, pour réguler de l'apoptose en contrôlant l'expression de gènes spécifiques, y compris ceux qui sont impliqués dans l'apoptose.

P53 existe également dans le cytoplasme. Des recherches antérieures par des chercheurs de St.Jude et autres ont suggéré que p53 y travaille à travers la protéine BAX pour déclencher la mort cellulaire programmée ou apoptose. Jusqu'à présent, cependant, le mécanisme mis en jeu était inconnu.

"Ces résultats élargissent notre compréhension des différentes façons avec lesquelles p53 permet de moduler le comportement des cellules. Les résultats soulèvent aussi la possibilité de tuer les cellules tumorales à l'aide de petites molécules pour déclencher l'apoptose dépendante de BAX", a déclaré Richard Kriwacki, Ph.D., membre de la St . Jude Département de biologie structurale. Kriwacki et Douglas Green, Ph.D., président du St. Jude Département d'immunologie, sont co-auteurs correspondantes.

Les résultats représentent plus d'une décennie de recherche par les laboratoires Green et Kriwacki sur la façon dont agit p53 dans le cytoplasme pour moduler l'apoptose.

"La protéine p53 est presque universellement considérée comme travaillant dans le noyau et on a pensé qu'elle n'avait aucune fonction dans d'autres parties de la cellule," dit M. Green. «Notre étude fournit les premières indications sur la façon dont p53 peut avoir une autre fonction, une fonction avec des conséquences importantes pour le cancer."

Comme la moitié de toutes les protéines, p53 comprend deux régions une structurée et une désordonnée. Les investigateurs ont montré que toutes les deux jouent un rôle dans l'activation de Bax dans le cytoplasme.

Le processus commence au moment où une région structurée de région p53 connu sous le nom de domaine de liaison à l'ADN se lie à BAX. Cela ouvre la voie à la région non structurée de p53 pour former une seconde liaison, qui active BAX et déclenche l'apoptose. "Il n'y avait pas de précédents rapports de cette région désordonnée de p53 qui se liait à BAX, alors la conclusion que cette région est la clé de l'activation de Bax a été une surprise totale", a déclaré Kriwacki. Une "région désordonnée» d'une protéine est un segment qui ne reprend pas une seule forme, mais reste souple et bascule constamment entre différentes formes jusqu'à ce qu'il rencontre un partenaire comme BAX.

Le segment désordonné de p53 comprend l'acide aminé proline, qui peut changer entre deux formes, en particulier en présence de l'enzyme Pin1. En utilisant une technique appelée structure de spectroscopie RMN, les chercheurs ont montré que le changement de forme de proline favorise la liaison de p53 et de l'activation de Bax.

St. Jude chercheurs espèrent que les renseignements venant de cette étude pourront les aider à développer de petites molécules qui peuvent imiter la forme "switch" et déclencher l'apoptose dans les cellules tumorales. "Voilà une orientation future de cette recherche», a déclaré Kriwacki.

Même chose à partir d'un article en français


Des chercheurs américains de l’Université de l’Indiana ont découvert le rôle central d'une protéine, la clathrine, dans le processus d'activation de la suppression des cellules tumorales. Déjà connue pour jouer un rôle primordial dans l’endocytose, mécanisme qui permet à une molécule de grande taille ou à un virus de pénétrer dans une cellule, la clathrine aurait la capacité de stimuler la suppression des tumeurs.

Ces recherches ont étudié, à l’aide de la cristallographie aux rayons X, les mécanismes permettant le passage de la protéine de sa forme trimère à sa forme monomère.

C'est ainsi que les chercheurs ont découvert que, lorsque cette protéine changeait de forme, elle était capable, à la seule condition d'être présente dans le noyau cellulaire, d’activer la protéine p53, capable de bloquer la formation de tumeurs. Cette protéine est un facteur de transcription qui régule l'expression d'un gène et intervient dans des fonctions cellulaires importantes. Elle joue notamment un rôle clé dans la réparation des lésions de l'ADN.

Cette découverte ouvre de nouvelles pistes de recherche qui devraient déboucher sur des moyens d'actions thérapeutiques très efficaces contre les cancers…

Jan. 11, 2013 — Newly published research by Indiana University structural biologist Joel Ybe and colleagues identifies a "topology switch" in the protein clathrin, the function of which may shed light on molecular processes involved in tumor suppression.

The paper, available in and featured on the front cover of the Jan. 16, 2013, issue of FEBS Letters, a journal of the Federation of European Biochemical Societies, could broaden scientists' understanding of the importance of clathrin and potentially lead to new strategies for controlling cancer.

"This is a totally unexpected but wonderful finding," Ybe said. "It has exciting implications for understanding the role that clathrin may play in the growth or suppression of tumors."

Ybe is a senior research scientist in the Department of Molecular and Cellular Biochemistry in the IU College of Arts and Sciences. Co-authors of the paper are postdoctoral researchers Sarah Fontaine and Xiaoyan Lin; IU chemist Todd Stone; Sanjay Mishra, formerly at IU and now at Vanderbilt University; and Jay Nix of Lawrence Berkeley National Laboratory.

Typically found in a three-legged form called a trimer, clathrin is best understood for its role in endocytosis, the process by which cells absorb proteins and other molecules. But recent research has suggested that clathrin in a one-legged form, or monomer, may have a role in suppressing tumors. Ybe and his team show how a "switch" in clathrin can be flipped to produce non-trimeric clathrin molecules.

"Clathrin is known to function as a trimer in receptor-mediated endocytosis, but the existence of the monomeric form and its role in tumor suppression is less well-accepted," said Alexandra Ainsztein, who oversees membrane trafficking grants at the National Institute of General Medical Sciences of the National Institutes of Health. "By providing evidence for a model in which a molecular shift de-trimerizes clathrin and changes its cellular distribution, this work will spur further research into unanticipated roles for this important molecule in healthy and diseased cells."

In endocytosis, trimeric clathrin molecules bind together to form molecular packages that allow other substances to enter cells. Several years ago, researchers in Japan published evidence that clathrin can also serve as an activator of the protein p53, a known tumor suppressor.

For the activation to take place, clathrin and p53 must both be present in the cell's nucleus. The catch is that clathrin molecules cannot penetrate the nucleus in their usual, three-legged form. To enter, the three-legged clathrin molecule must be altered or "de-trimerized."

Using X-ray crystallography, Ybe and his team discovered a "topology switch" in the clathrin molecule. They showed they could break the switch by mutating one key amino acid that is part of the switch. The result: Clathrin was "detrimerized"; three-legged molecules were broken into one-legged ones.

Experimenting with both cancer and non-cancer cells, the researchers found the three-legged clathrin only in the cytoplasm of the cells, not the nucleus. But with the "switch" broken, clathrin formed monomers and was also present in the nucleus, where it could potentially activate tumor suppression.

Ybe said the results point to the need for additional research to better understand the structure and function of clathrin and the role it plays in cellular processes, including those involved in cancer. With the clathrin "switch" identified, researchers can attempt to better understand how it can be activated, with the goal of developing new therapies for suppressing the growth of tumors. Ybe has a patent pending on the idea to use the mutated form of clathrin to stimulate the natural anti-cancer activities of human cells.


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De nouvelles recherches publiées par Joël EBA et ses collègues identifient un "interrupteur topologie" dans la protéine clathrine, laquelle pourrait avoir une fonction dans les processus moléculaires impliqués dans la suppression des tumeurs.

Le document, disponible en anglais et présenté sur la couverture du 16 janvier 2013, de FEBS Letters, un journal de la Fédération des sociétés européennes de biochimie, pourrait élargir la compréhension des scientifiques sur l'importance de la clathrine et potentiellement conduire à de nouvelles stratégies pour commander le cancer.

"C'est une découverte tout à fait inattendue, mais merveilleuse", a déclaré EBA. "Cela a des implications intéressantes pour comprendre le rôle que peut jouer la clathrine dans la croissance ou la suppression des tumeurs."

EBA est un chercheur scientifique principal au Département de biochimie moléculaire et cellulaire au Collège des Arts et Sciences de l'université d'Indiana.

Trouvée généralement sous une forme à trois pattes appelée trimère, la clathrine est mieux comprise pour son rôle dans l'endocytose, le processus par lequel les cellules absorbent des protéines et d'autres molécules. Mais des recherches récentes ont suggéré que la clathrine dans une forme unijambiste, ou monomère, pourrait jouer un rôle dans la suppression des tumeurs. EBA et son équipe montrent comment une "switch" dans la clathrine peut être retournée pour produire les molécules non trimères de clathrine.

"Clathrine est connu pour fonctionner comme un trimère dans endocytose, mais l'existence de la forme monomérique et son rôle dans la suppression des tumeurs est moins bien acceptée", a déclaré Alexandra Ainsztein, qui supervise les travaux subventionnés à l'Institut National des Sciences médicales de l'Institut National de la Santé. "En fournissant des preuves pour un modèle dans lequel il y a un changement moléculaire de clathrine qui modifie sa distribution cellulaire, ce travail suscitera d'autres recherches pour des rôles inattendus pour cette molécule importante dans les cellules saines et malades."

Dans l'endocytose, les molécules trimères de clathrine sont reliés de manière à former des paquets moléculaires qui permettent à d'autres substances d'entrer dans les cellules. Il ya plusieurs années, des chercheurs japonais avaient publiée une preuve que la clathrine pouvait aussi servir comme un activateur de la protéine p53, un suppresseur de tumeurs connu.

Pour que l'activation ait lieu, la clathrine et p53 doivent tous deux être présents dans le noyau des cellules. Le hic, c'est que les molécules de clathrine ne peuvent pas pénétrer dans le noyau dans leur forme habituelle à trois pattes. Pour entrer, la molécule à trois pattes clathrine doit être modifié ou «dé-trimérisés."

En utilisant la cristallographie aux rayons X, EBA et son équipe a découvert une "switch topologie" dans la molécule de clathrine. Ils ont montré qu'ils pouvaient briser le commutateur en mutant un acide aminé essentiel qui fait partie de l'interrupteur. Le résultat: la clathrine a été "detrimerizé"; les trois pattes se sont changés en une seule.

Expérimentant avec les cellules cancéreuses et les cellules non cancéreuses, les chercheurs ont trouvé la clathrine à trois pattes seulement dans le cytoplasme des cellules, et non dans le noyau. Mais avec les "switch" cassés, les monomères se sont formés et la protéine était également présente dans le noyau, d'où elle pourrait activer la suppression des tumeurs.

EBA dit que les résultats soulignent la nécessité de recherches supplémentaires pour mieux comprendre la structure et la fonction de la clathrine et le rôle qu'elle joue dans les processus cellulaires, y compris dans le cancer. Avec la "switch" de clatherine identifiée, les chercheurs peuvent tenter de mieux comprendre comment elle peut être activée dans le but de développer de nouvelles thérapies pour supprimer la croissance des tumeurs. EBA a déposé un brevet sur l'idée d'utiliser la forme mutée de la clathrine naturelle pour stimuler les activités anti-cancéreuses des cellules humaines.

Pour se défendre contre le cancer et limiter la propagation des tumeurs, le corps humain utilise normalement un gène, le P-53. Une protéine qui neutralise cette défense naturelle vient d'être identifiée.

Les chercheurs qui ont fait cette découverte espèrent que cette avancée aidera à combattre le cancer.

Plusieurs spécialistes, dont Roger Leng, de l'Université de l'Alberta, ont démontré qu'une protéine appelée UBE4B neutralise le gène P-53 dans de nombreux cancers. Elle empêche donc le corps de se défendre contre la progression des tumeurs.

Maintenant que cette molécule a été identifiée, Robert Leng espère développer un médicament pour l'empêcher de se répandre dans le corps des patients atteints de cancer.

Les cancers du , du et du pourraient être les premiers concernés, mais mettre au point et prouver l'efficacité d'un médicament prendra du temps, prévient le chercheur.

(June 23, 2009) — Researchers at Children's Hospital Boston have isolated a potent inhibitor of tumor metastasis made by tumor cells, one that could potentially be harnessed as a cancer treatment. Their findings were published in the online Early Edition of the Proceedings of the National Academy of Sciences during the week of June 22.

Les chercheurs ont isolé un inhibiteur de métastases produit par les cellules de la tumeur qui pourrait conduire à un traitement contre le cancer.

Metastasis—the migration of cancer cells to other parts of the body—is one of the leading causes of death from cancer, and there is no approved therapy for inhibiting or treating metastases. Randoph S. Watnick, PhD, an assistant professor in the Vascular Biology Program at Children's, has been finding that metastatic tumors prepare landing places in distant organs for their metastases, by secreting certain proteins that encourage tumor growth and attract feeder blood vessels. Now, he and his colleagues show that non-metastatic tumors secrete a protein called prosaposin -- which inhibits metastasis by causing production of factors that block the growth of blood vessels.

Les métastases sont une des cause principale de mort par cancer et il n'y a pas à ce jour de thérapie pour les contrer. Les tumeurs préparent elles-mêmes la place ou elles vont aller se reproduire dans les organes distants en secrétant certaines protéines qui encourage la croissance de la tumeur et attirent des vaisseaux sanguins. Une équipe de chercheurs a trouvé une protéine appelée prosaposine qui inhibe les métastases en causant la production de facteurs qui bloquent les croissance des vaisseaux sanguins.

Cells from localized prostate and breast tumors, which didn't metastasize, secreted high levels of prosaposin, they found, while metastatic tumors secreted very little. When the researchers injected mice with tumor cells that were known to be highly metastatic, but to which they had added prosaposin, lung metastases were reduced by 80 percent and lymph node metastases were completely eliminated, and survival time was significantly increased. Conversely, when they suppressed prosaposin expression in tumor cells, they saw more metastases.

Des cellules de la prostate ou du sein qui n'ont pas métastasées ont secrété de hauts niveaux de prosapine tandis que celles qui ont métastasé en secrètent de très petites quantité. Quand les chercheurs ont injectrés des cellules cancéreuses hautement métastasiques à des souris auxquelles ils avaient ajouter de la prosaposine, les métastases aux poumons et dans les nodules lymphomiques ont été complètement éliminées et le temps de survie a augmenté signifiactivement. Quand ils suppriment la prosaposine dans l'expression des tumeurs, les métastases augmentent.

When prosaposin was directly injected into mice that had also received an injection of tumor cells, the tumor cells formed virtually no metastases in the lung, or, if they did, formed much smaller colonies. These mice lived at least 30 percent longer than mice not receiving prosaposin.

Quand la prosaposine a été injecté directement dans les souris qui avaient reçu aussu une injection de cellules cancéreuses, les tumeurs n'ont formé virtuellement aucune métastase dans les poumons et lorsqu'elles l'ont fait les colonies étaient plus petites. Ces souris ont vécu 30% plus longtemps que celles qui n'avaient pas reçu de prosaposine.

Watnick and colleagues also demonstrated that prosaposin stimulates activity of the well-known tumor suppressor p53 in the connective tissue (stroma) surrounding the tumor. This in turn stimulated production of thrombospondin-1, a natural inhibitor of blood vessel growth (angiogenesis), both in the tumor stroma and in cells at the distant location.

Watnick et ses collègues ont aussi démontré que la prosaposine stimules l'activité du gène p53 bien connue pour être suppresseur de tumeurs. Ce qui stimules la production de thrombospodine-1 un inhibiteur naturel de l'angiogenèse dans le lieu initial de la tumeur et dans le lieu de la métastase.

"Prosaposin, or derivatives that stimulate p53 activity in a similar manner in the tumor stroma, might be an effective way to inhibit the metastatic process in humans," says Watnick.

La prosaposine ou ses dérivés qui stimules p53 de manière similaire dans la tumeur pourrait être efficace pour controler les métastases

If this bears out, Watnick envisions treating cancer patients for their primary tumor, and concurrently giving them drugs to prevent metastases or slow their growth. "While we may not be able to keep patients from getting cancer, we can potentially keep them metastasis-free," he says.

Initially, Watnick's scientific interest was focused on metastatic cancer cells; he hoped to use proteomics techniques to isolate different proteins that steered metastases to different parts of the body (explaining, for example, why lung cancer often metastasizes to bone, or prostate cancer to liver). But the late Judah Folkman, MD, founder of the Vascular Biology program at Children's, encouraged him to focus on the metastasis inhibitor -- prosaposin. "You might have a drug right here," he told Watnick.

A patent has been filed by Children's Hospital Boston on the discovery. The hospital's Technology and Innovation Development Office is in active discussions to license prosaposin for commercial development.

The study was funded by the Gackstatter Foundation, a grant from the National Aeronautics and Space Administration and a Breast Cancer Innovator Award from the Department of Defense.

(June 21, 2009) — Scientists in Michigan and California are reporting an advance toward development of a new generation of drugs that treat disease by orchestrating how genes in the body produce proteins involved in arthritis, cancer and a range of other disorders. Acting like an "on-off switch," the medications might ratchet up the production of proteins in genes working at abnormally low levels or shut off genes producing an abnormal protein linked to disease.

Des scientifiques rapportent une avancée dans le développement d'une nouvelle génération de médicaments qui traitent la maladie en orchestrant la manière dont les gènes produisent ou non des protéines dans le coprs. Agissant comme une "switch" on et off les médicaments augmentent la production de protéines qui sont à un trop bas niveaux ou au contraire arrêtent la production de protéines produites en trop grand nombre.

In the study, Anna K. Mapp and colleagues discusses molecules that cause genes to be active and churn out proteins — so-called transcriptional activators. That's because they control a key process known as transcription, in which instructions coded in genes produce proteins. Malfunctions in these activators could lead to altered transcription patterns that lead to disease. For example, variations in the tumor suppressor gene p53 are found in more than half of all human cancers.

Les swicth en question sont nommés "activateurs transcriptionnels". Ils agissent sur la transcription des protéines, processus qui peut occasionner le cancer lorsqu'il ne fonctionne pas correctement.

Mapp describes discovery of a group of molecules that could be used to help scientists better understand transcription. Known as activator artificial transcriptional activation domains, these small molecules mimic natural activators and could provide insights on how mistakes in gene regulation result in various diseases. "Evidence suggests that these small molecules mimic the function and mechanism of their natural counterparts and present a framework for the broader development of small molecule transcriptional switches," Mapp states.


Mapp a découvert un groupes de molécules qui peut être utilisé pour aider les scientifiques àà mieux comprendre la transcription des protéines. Connu sous le nom de "artificiel transcripteur d'acticvation de domaines" ces petites molécules peuvent fournir des renseignements sur la manière dont les erreurs de transcription aboutissent à des malaldies et serviront de cadre pour générer une nouvelle switch de transcription.

Parfois après avoir sué pour traduire l'article je le retrouve le lendemain dans un bien meilleur français que j'ai produit, c'est le cas ici:


Un gène protecteur, le p53, désactivé au sein des tumeurs cancéreuses, peut être rétabli dans ses fonctions et lutter contre la rumeur, selon deux études publiées aujourd’hui.



Selon deux études menées indépendamment, publiées aujourd’hui dans la revue Nature, le gène suppresseur de tumeur p53 peut être utilisé comme arme contre les cancers. Ce gène est souvent surnommé ‘’gardien du génome’’, car lorsque l’ADN d’une cellule est endommagé, il produit des protéines qui permettent de le réparer ou bien de se débarrasser de la cellule. Les mutations du gène p53, qui perd alors ses fonctions de sentinelle, sont les plus fréquemment rencontrées dans les cellules cancéreuses. D’où l’idée de réactiver le gène p53 pour lutter contre les tumeurs.

Deux équipes américaines ont testé cette idée sur des souris. Leurs résultats sont très intéressants. L’équipe de Scott Lowe (Cold Spring Harbor Laboratory/HHMI) et celle de Tyler Jacks (MIT) ont travaillé avec des souris génétiquement modifiées chez lesquelles le gène p53 était inactif. Cependant, grâce au mécanisme de l’ARN interférent, les chercheurs pouvaient réactiver le gène en donnant un médicament aux souris.

De fait, lorsque p53 a été réactivé, des tumeurs cancéreuses déjà très avancées ont régressé chez les souris. Dans certains cas elles ont quasiment disparu. Cela montre que les tumeurs conservent un signal permettant de déclencher le gène p53 et qu’elles restent sensibles à son action.

La protéine p53 agit différemment en fonction de la tumeur. Chez les souris atteintes de lymphomes, des cancers du sang, p53 déclenche la mort des cellules (apoptose). Chez celles atteintes de tumeurs du foie, p53 stoppe leur développement (sénescence). Dans ce cas-là, c’est un mécanisme de nettoyage enclenché par le système immunitaire inné qui expliquerait la réduction de la tumeur, avancent Scott Lowe et ses collègues.

Ces résultats suggèrent que la réactivation du gène p53 permettrait de lutter contre des tumeurs, même avancées. Cependant, un obstacle majeur se dresse sur cette nouvelle voie thérapeutique : la capacité des cellules cancéreuses à muter, à s’adapter et à devenir résistantes. Un autre article publié en décembre dans la revue Cell montrait également que la restauration de p53 réduisait les lymphomes. Mais au cours de leurs travaux, Gerard Evans (University of California) et ses collègues ont vu apparaître chez les souris de petites tumeurs, malgré l’expression de p53.

Cécile Dumas
Sciences et Avenir.com
(25/01/07)

January 24, 2007


Réactiver un gène qui normalement supprime la croissance des tumeurs peut être une façon efficace de traiter les cancers.


Le gène appelé p53 est un des meilleurs suppresseur de tumeurs qui arrête les cellulles endommagés de se diviser. Dans la majorité des cancers humains ce gene ne fonctionne pas bien. Maintenant, toutefois, des équipes de scientifiques aux États-unis ont montrés que réactiver ce gène, ou en restorer la fonction, peut réduire certains types de tumeurs chez les souris ou les faire disparaitre totalement.


"Si nous pouvons trouver des médicaments qui restorent la fonction de p53 dans les tumeurs humaines ou ce chemin cellulaire est bloqué, cela pourrait être un traitement efficace pour différents cancers." a dit David Kirsch du MIT.

Un manquement de p53 est une parmi plusieurs mutations qui permet au cancer de se développer. Mais le gène est un joueur majeur dans la maladie parce qu'il contrôle un chemin cellulaire, ou une chaîne d'évênements, qui aide les cellules à gérer l'ADN endommagé.


"Si les souris et les hommes répondent de la même manière à la restauration de p53 cela pourrait être une avancée important pour vaincre le cancer" a dit Andrea Ventura.


Le rôle de p53 est connu depuis plusieurs années mais jusqu'à tout récemment les scientifiques n'avaient pas les outils génétiques pour faire le genre d'étude qu'ils viennent de réaliser et qui est rapporté.

Quand le p53 travaille il contrôle le cycle de la cellule et s'assurent que les cellules mutantes se détruisent elles-mêmes et ne se divisent pas d'une façon incontrôlée pour causer des tumeurs. Si le gène est muté ou inactif le mécanisme de contrôle ne marche pas.


Les scientifiques du MIT ont utilisé des souris génétiquement modifié qui avaient des tumeurs cancéreuses et un p53 inactivé qui pouvait se remettre en marche par un produit chimique particulier.


Après qu'ils ont restauré la fonction du gène chez les rats la plupart des tumeurs ont diminués de grosseur de 40 à 100%.


"Nous avons montré que si nous restaurons la fonction du gène dans la tumeur qui est déja grosse et établie nous pouvons réduire cette tumeur dans la très grande majorité des cas." dit Ventura.

Dans un autre article dans le journal, Scott Lowe de New-York et son groupe a utilisé une technique appelé l'interférence d'ARN chez les souris et est arrivé au même résultat.



Réactiver le p53 n'a pas endommagé les cellules saines chez les rats aussi n'importe quel médicament développé pour restaurer l'activité du gène de produira pas d'effets toxiques.


Les deux équipes de scientifiques, qui ont regardé différents types de tumeurs chez les souris ont trouvé que ce n'étaient pas tous les cancers qui répondaient de la même façon . Chez les souris avec un lymphome, un cancer des cellules blanches, les celllules cancéreuses mouraient vraiment rapidement.


Mais pour des souris avec un sarcome,  un cancer des tissus mous, les cellules canécreuses venaient à un stade de veillesse avancée ou arrêtaient de croitre quand le p53 était réactivé.


L'équipe de Lowe a regardé pour le cancer du foie et a vu aussi un état de veillesse des cellules mais les cellules arrêtées étaient éliminés rapidement par le système immunitaire.