Traitement prévenant le cancer du sein ( protéine PARP)

« L’avancée majeure de ces dernières années reste les thérapies ciblées qui permettent de traiter les femmes de façon plus individualisée, grâce à leur profil tumoral », souligne le Dr Marc Espié, oncologue à l’hôpital Saint-Louis, à Paris. Depuis deux ans, un médicament, l’Herceptin®, peut parfois diminuer les doses de chimiothérapie et réduire de moitié les risques de rechute chez les femmes dont les cellules tumorales présentent un récepteur spécifique HER2. En cas d’échec, le lapatinib peut remplacer l’Herceptin®.



Un traitement ciblé efficace, anti-hormonal, peut aussi augmenter les chances de guérison d’une très grande majorité de femmes (plus de 70%) dont la tumeur présente des récepteurs hormonaux. Parmi les médicaments prometteurs, les inhibiteurs de Parp sont en cours de développement pour les tumeurs les plus agressives. Les anti-angiogéniques viennent compléter le panel en privant la tumeur d’oxygène.

(July 5, 2010) — A novel therapy designed to attack tumors in patients with a genetic mutation in either BRCA1 or BRCA2, slowed tumor growth in 85 percent of advanced breast cancer patients treated in a small study, researchers report in the July 6 issue of the Lancet.

Une nouvelle thérapie faite pour attaquer les tumeurs chez les patientes avec soit une mutation génétique en BRCA1 ou en BRCA2 ralentit les tumeurs chez 85% des patientes. selon une étude parue dans Lancet

"That is really an enormous response rate in a population of patients who have received a median of three prior therapies," says study co-author Susan M. Domchek, MD, associate professor of Medicine, University of Pennsylvania School of Medicine, and director of the Cancer Risk Evaluation Program at Penn's Abramson Cancer Center.

C'est un énorme taux de réponse chezs des patientes qui ont reçu en moyenne 3 thérapies

"This is the first time that we have been able to take the genetic reason a person has developed cancer and make it a target," Domchek says. "Most of the time we look at what is going on in the tumor itself and then figure out how to target it. But in this situation, the women all had an inherited mutation in either the BRCA1 or BRCA2 gene and we could exploit that weakness in the tumor. It is a strategy that may cause fewer side effects for patients."

C'est la première fois que nous avons été capable de comprendre la raison génétique du développement du cancer et en faire une cible. La plupart du temps nous regardon ce qui se passe dans la tumeur et nous imaginons comment cibler cette situation. Cette fois , les patientes avaient toutes une mutation génétique soit dans BRCA1 ou BRCA2 et nous pouvions exploité cette faiblesse.CEtte stratégie fait moins d'effets secondaires.

The new agent, called olaparib, inhibits a protein called poly(ADP-ribose) polymerase (PARP). Both PARP and the BRCA proteins are involved in DNA repair. And while cells seem to be able to do without one or the other, inhibiting PARP in a tumor that lacks a BRCA gene is too much for the cells, and causes them to die.

Le nouvel agent appelé olaparib inhibe une protéine appelé poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) Les deux protéines PARP et BRCA sont impliquées dans la réparation de l'ADN. Si la cellule est capable de se passer de l'une ou l'autre, inhiber PARP dans une cellule qui manque de BRCA est trop pour la cellule et cause sa mort.

"If you put too much stress on the cancer cell, it can't take it and it falls apart," Domchek says. Because the non-tumor cells in a patient with an inherited BRCA mutation still retain one normal copy of the BRCA gene, they are relatively unaffected by PARP inhibition. "These drugs may be very potent in tumor cells and much less toxic in normal cells. That is important from the perspective of cancer treatment," Domchek says.

The international study enrolled 54 patients in two groups. The first group of 27 women received 400 mg oral olaparib twice daily and the second group of 27 patients received 100 mg oral olaparib twice daily. The higher dose appeared to have more activity against the disease, with one patient (4%) having a complete resolution of her tumor and ten (37%) showing substantial tumor shrinkage. Another 12 (44%) women had stable disease or some tumor shrinkage, but not enough to be considered a partial response by standard criteria. In the low dose group, six (22%) patients showed substantial shrinkage and 12 (44%) had some tumor shrinkage or stable disease.

Although the results look good thus far, Domchek says more clinical trials will be necessary before olaparib or other PARP inhibitors in development will be ready for use in regular practice. "It is important for patients to join those clinical trials because we need to determine how best to use these drugs, on their own or in combination with other agents," she said. "And we need to establish definitively that they are better than other drugs."

The PARP inhibitors are a transition in the field of cancer drug development. "This is a different way of looking at cancer therapeutics," Domchek says. "In oncology, this is really one of the first times that we've seen drugs being developed on the basis of inherited susceptibility -- and that may open up a whole new avenue of drug development."

La mammectomie bilatérale et l’ovariectomie peuvent être proposées à titre préventif aux femmes porteuses du gène BRCA1/2. Une attitude qui pourrait évoluer dans un proche avenir. En effet, de nouveaux agents anticancéreux, les inhibiteurs de la Poly (ADP-Ribose) polymérase (PARP), qui agissent sur les mécanismes de réparation de l’ADN, semblent particulièrement efficaces chez les femmes porteuses de ces mutations, du moins en prévention de récidive controlatérale. On attend les études de phase III.




Dr Dominique-Jean Bouilliez

Nouveau traitement pour le cancer héréditaire du sein



Les chercheurs de l'Université de Stockholm ont, avec des collègues Anglais, découvert une nouvelle voie de traitement pour empêcher le cancer héréditaire du sein. L'article, publié dans le journal Nature, décrit comment l'emploi d'un produit inhibiteur peut spécifiquement tuer des cellules tumorales qui portent le défaut génétique causant le cancer. Ce nouveau traitement cible uniquement les cellules tumorales et ne concerne pas les autres cellules saines. La découverte pourrait aussi conduire à un traitement prophylactique du cancer héréditaire du sein.

Chez la plupart des femmes, les gènes BRCA1 et BRCA2 empêchent la formation des tumeurs du sein, mais certaines femmes ont hérité de mutations dans ces gènes, leur donnant un risque de près de 80 % de développer un cancer du sein.

Les cellules normales se reproduisent en partageant le DNA en deux brins. Avant la replication, les dommages du DNA sont habituellement réparés en utilisant une protéine appelée PARP. Si cette protéine est absente ou inhibée les cellules emploient alors un deuxième mécanisme appelé recombinaison pour réparer les dommages. Les cellules portant les gènes mutés BRCA ne peuvent pas effectuer la recombinaison et comptent donc complètement sur la protéine PARP pour réparer les dommages.

Le nouveau traitement emploie un produit qui empêche PARP de réparer le DNA, faisant de la recombinaison le processus essentiel. La tumeur cancéreuse ne peut pas exécuter la recombinaison et est donc incapable de se reproduire et de créer de nouvelles cellules. La tumeur est alors incapable de croître et tôt ou tard va mourir.

La beauté de ce système est que seules les cellules tumorales manquent de gènes BRCA et donc dépendent complètement de PARP. Les autres cellules du corps ne seront pas affectées par le traitement et continueront à employer la recombinaison pour réparer les erreurs qui surviennent.

Selon le Dr Thomas Helleday, professeur associé à l' Université de Stockholm, "les cellules normales ne requièrent pas le système PARP pour survivre on pourrait employer les inhibiteurs PARP comme traitement prophylactique afin de tuer les cellules BRCA déficientes avant qu'elles ne croissent au delà des tumeurs". Le traitement et son emploi possible comme traitement préventif sont des nouveaux concepts dans la thérapie du cancer. Ils pourraient conduire à révolutionner les nouveaux traitements des femmes ayant un cancer héréditaire du sein dans les 5 prochaines années

Swedish Research Council