Bcl-2

The overproduction of the BCL-2 protein is due to a defect in the ribosome, the protein factory of the cell. This defect is found in 10% of the pediatric patients with T-cell leukemia.

Ribosome defects and cancer

"In the past couple of years, it has become clear that ribosome defects play a role in different types of cancer," explains Professor Kim De Keersmaecker, head of the Laboratory for Disease Mechanisms in Cancer at KU Leuven. "In the case of a ribosome defect, the cells still produce proteins but the balance between their quantities is slightly off, which leads to cancer."

Professor De Keersmaecker and Dr. Kim R. Kampen, a postdoc in her lab, were able to delineate the cancer promoting function of a specific ribosome defect that has a severe impact on pediatric patients with T-cell leukemia. The impact of this ribosome defect on T-cell leukemia has never been elucidated before.

Survival proteins

If a cell is too damaged due to ageing or disease, a specific signal induces cell death. But some proteins -- including the protein known as BCL-2 -- can put a stop to cell death. Due to a ribosomal defect, some T-cell leukemia patients produce too much of this cell death preventing protein.

The overproduction of BCL-2 has detrimental effects, says Professor De Keersmaecker. "Cancer cells take advantage of the BCL-2 protein: it helps them to survive under difficult circumstances, including chemotherapy."

Suppressing the survival protein

A drug that suppresses BCL-2 is already used to treat another type of leukemia.

"Clinicians use this drug to treat chronic lymphocytic leukemia. But our research in mice shows that it also suppresses T-cell leukemia with a specific ribosome defect."

Follow-up study

But it's too soon to talk about cure, De Keersmaecker warns. "This hasn't been tested on human beings yet."

"Patients with leukemia often get a drug cocktail, while our study only tested the BCL-2 inhibitor. That's why our follow-up study will focus on a cocktail of this BCL-2 inhibitor and other drugs. For patients with the ribosome defect analyzed in our study, this avenue is definitely worth examining in greater detail."

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La surproduction de la protéine BCL-2 est due à un défaut du ribosome, l'usine de protéines de la cellule. Ce défaut est retrouvé chez 10% des patients pédiatriques atteints de leucémie à lymphocytes T.

Les anomalies du ribosome et le cancer

"Au cours des deux dernières années, il est devenu clair que les défauts du ribosome jouent un rôle dans différents types de cancer", explique le professeur Kim De Keersmaecker, chef du Laboratoire des mécanismes de la maladie du cancer de la KU Leuven. "Dans le cas d'un défaut du ribosome, les cellules produisent encore des protéines mais l'équilibre entre leurs quantités est légèrement diminué, ce qui conduit au cancer."

Le professeur De Keersmaecker et le Dr Kim R. Kampen, postdoctorant dans son laboratoire, ont pu délimiter la fonction de promotion du cancer d'un défaut spécifique du ribosome qui a un impact sévère sur les patients pédiatriques atteints de leucémie à lymphocytes T. L'impact de ce défaut ribosomique sur la leucémie à cellules T n'a jamais été élucidé auparavant.

Protéines de survie

Si une cellule est trop endommagée en raison du vieillissement ou de la maladie, un signal spécifique induit la mort cellulaire. Mais certaines protéines - y compris la protéine connue sous le nom BCL-2 - peuvent mettre un terme à la mort cellulaire. En raison d'un défaut ribosomique, certains patients atteints de leucémie à cellules T produisent une trop grande quantité de cette protéine empêchant la mort cellulaire.

La surproduction de BCL-2 a des effets néfastes, explique le professeur De Keersmaecker. "Les cellules cancéreuses tirent parti de la protéine BCL-2: elle les aide à survivre dans des conditions difficiles, y compris la chimiothérapie."

Suppression de la protéine de survie

Un médicament qui supprime le BCL-2 est déjà utilisé pour traiter un autre type de leucémie.

«Les cliniciens utilisent ce médicament pour traiter la leucémie lymphoïde chronique, mais notre recherche chez la souris montre qu'elle supprime également la leucémie à lymphocytes T avec un défaut spécifique du ribosome.

Étude de suivi

Mais il est trop tôt pour parler de guérison, prévient De Keersmaecker. "Cela n'a pas encore été testé sur les êtres humains."

"Les patients atteints de leucémie reçoivent souvent un cocktail médicamenteux, alors que notre étude n'a testé que l'inhibiteur BCL-2, c'est pourquoi notre étude de suivi portera sur un cocktail de cet inhibiteur BCL-2 et d'autres médicaments. dans notre étude, cette avenue vaut vraiment la peine d'être examinée plus en détail. "

Researchers at the Universities of Tübingen and Konstanz, the Ruhr-Universität Bochum, the Max Planck Institute of Intelligent Systems in Stuttgart, and the German Cancer Research Centers have worked together to gain new insights into a protein network which regulates the programmed break down of cells, also known as apoptosis. These Bcl-2 proteins are difficult to investigate as they exchange between the cell's watery cytoplasm and its oil-like membranes. There are only a few methods which can be used to analyze protein interactions in both environments. With a special type of spectroscopic analysis the team decoded the complex interplay of three components in the network. Their findings are published in the latest Nature Communications.

Cell suicide squad

"Our good health depends on the strict regulation of cell division and cell death," says Dr. Stephanie Bleicken, who has recently moved from the University of Tübingen to Bochum's "Resolv" excellence cluster and the research group for electron paramagnetic resonance spectroscopy. When these mechanisms fail, cancer and neurodegenerative disorders can result. "Apoptosis -- a kind of suicide plan for cells -- is an important safety mechanism for the body to get rid of damaged, aged, or unneeded cells," Bleicken says.

The Bcl-2 protein family determines when apoptosis begins. Some members of the family set off processes in the cell which lead to cellular death, for example by opening pores in the membrane of the mitochondria -- the cell's power plants. These pores release substances which set off apoptosis as an unstoppable process. Other members of the Bcl-2 family prevent the pores opening -- thereby preventing the cellular death process. So interaction between Bcl-2 proteins is key to understanding apoptosis.

A playground for proteins

In a new study the researchers shed light on the coordination of the Bcl-2 network, using fluorescence correlation spectroscopy. In their simplified laboratory model they produced three of the protein network's main components and investigated them in an environment modeling roughly on that of the cell.

Living cells are made up of thousands of different molecules which carry out countless interactions and can set off uncounted reactions," says University of Tübingen's Professor Ana García-Sáez. "In order to understand individual components in this complex network, it helps to observe them initially in a highly simplified environment, to which you can keep adding new components." The researchers analyzed the proteins in environments which simulated the cytoplasm or the mitochondrial membrane.

Different interactions in the membrane and cytoplasm

The proteins' interactions were heavily dependent on their environment. Different interactions were possible in the membranes compared to the cytoplasm. "That was an important finding because the interactions in the membrane are essential in deciding whether apoptosis begins," García-Sáez says. "But this environment is technically much more difficult to investigate than the cytoplasm."

Because the researchers could compare proteins in both environments, they were able to reconcile and incorporate earlier findings which had appeared to yield contradictory results. "The Bcl-2 proteins regulate apoptosis, which in turn is closely linked with diseases such as cancer. Better understanding of the functions of these proteins is critical to achieve a good starting-point for the development of new medications," the researchers say.

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Les chercheurs des universités de Tübingen et Konstanz, de la Ruhr-Universität Bochum, de l'Institut Max Planck de systèmes intelligents à Stuttgart et des Centres allemands de recherche sur le cancer ont travaillé ensemble pour acquérir de nouvelles connaissances sur un réseau de protéines qui régule la rupture programmée des cellules , Également appelée apoptose. Ces protéines Bcl-2 sont difficiles à étudier parce qu'elles échangent entre le cytoplasme aqueux de la cellule et ses membranes huileuses. Il existe seulement quelques méthodes qui peuvent être utilisées pour analyser les interactions protéiques dans les deux environnements. Avec un type particulier d'analyse spectroscopique, l'équipe a décodé l'interaction complexe de trois composantes du réseau. Leurs résultats sont publiés dans la dernière Nature Communications.

Équipe de suicide cellulaire

«Notre bonne santé dépend de la réglementation stricte de la division cellulaire et de la mort cellulaire», a déclaré la Dr Stephanie Bleicken, qui a récemment déménagé de l'Université de Tübingen au groupe d'excellence «Resolv» de Bochum et le groupe de recherche de la spectroscopie de résonance paramagnétique électronique. Lorsque ces mécanismes échouent, le cancer et les troubles neurodégénératifs peuvent en résulter. "L'apoptose - une sorte de plan de suicide pour les cellules - et c'est un mécanisme de sécurité important pour que le corps puisse se débarrasser des cellules endommagées, vieillies ou inutilisées", dit Bleicken.

La famille de protéines Bcl-2 détermine quand l'apoptose commence. Certains membres de la famille ont déclenché des processus dans la cellule qui ont conduit à la mort cellulaire, par exemple en ouvrant des pores dans la membrane des mitochondries - les centrales énergétiques de la cellule. Ces pores libèrent des substances qui déclenchent l'apoptose comme un processus imparable. D'autres membres de la famille Bcl-2 empêchent l'ouverture des pores, empêchant ainsi le processus de décès cellulaire. Ainsi, l'interaction entre les protéines Bcl-2 est essentielle pour comprendre l'apoptose.

Une aire de jeux pour les protéines

Dans une nouvelle étude, les chercheurs ont mis en lumière la coordination du réseau Bcl-2, en utilisant la spectroscopie de corrélation de fluorescence. Dans leur modèle de laboratoire simplifié, ils ont produit trois composantes principales du réseau de protéines et les ont étudiées dans un environnement modélisant à peu près celui de la cellule.

Les cellules vivantes sont constituées de milliers de molécules différentes qui mènent d'innombrables interactions et peuvent déclencher des réactions non escomptées », explique Ana García-Sáez, professeur de l'Université de Tübingen." Afin de comprendre les composants individuels dans ce réseau complexe, cela permet de les observer Initialement dans un environnement hautement simplifié, auquel vous pouvez continuer à ajouter de nouveaux composants ". Les chercheurs ont analysé les protéines dans des environnements qui ont simulé le cytoplasme ou la membrane mitochondriale.

Différentes interactions dans la membrane et le cytoplasme

Les interactions des protéines étaient fortement dépendantes de leur environnement. Différentes interactions étaient possibles dans les membranes par rapport au cytoplasme. "Ce fut une conclusion importante car les interactions dans la membrane sont essentielles pour décider si l'apoptose commence", a déclaré García-Sáez. "Mais cet environnement est techniquement beaucoup plus difficile à enquêter que le cytoplasme".

Étant donné que les chercheurs pouvaient comparer les protéines dans les deux environnements, ils ont réussi à concilier et à incorporer des résultats antérieurs qui semblaient donner des résultats contradictoires. "Les protéines Bcl-2 régulent l'apoptose, qui à son tour est étroitement liée à des maladies telles que le cancer. Une meilleure compréhension des fonctions de ces protéines est essentielle pour obtenir un bon point de départ pour le développement de nouveaux médicaments", affirment les chercheurs.

Researchers at St. Jude Children's Research Hospital have uncovered a new pathway for mitochondrial cell death that involves the protein BCL-2 ovarian killer otherwise known as BOK. The discovery, which is described online in the journal Cell, may lead to new ways to trigger cell death in some types of cancer cells.

"The newly discovered mechanism for mitochondrial cell death is by the effector protein BOK which is normally targeted for destruction at the endoplasmic reticulum," said Doug Green, Ph.D., chair of the St. Jude Department of Immunology and corresponding author of the study. "This pathway of molecular events appears to be intrinsically tied to the levels of stress experienced by the cell and ensures the rapid, programmed destruction of both the cell and its contents."

Cell death is a mechanism used by multicellular organisms to help them survive by removing infected, damaged or unwanted cells. Mitochondria are known as the energy-generating organelles of the cell. However, they may also activate cell death under certain conditions and assist in the removal of damaged cells from the body.

The mitochondrial pathway of cell death (apoptosis) starts by permeabilization of the mitochondrial outer membrane which becomes peppered with small holes. The leakage of proteins like cytochrome c and other molecules from the space between the inner and outer membranes of the mitochondria into the cytosol activates caspase proteases and sets in motion a series of reactions that lead to the rapid demise of the cell.

"BOK is an effector of mitochondrial apoptosis that appears to work in a different way to known proteins that initiate mitchondrial cell death," said Fabien Llambi, Research Laboratory Specialist at St. Jude and the first author of the paper. "The stability of BOK appears to be directly related to the amount of cellular stress experienced within the endoplasmic reticulum."

The researchers revealed that BOK is controlled at the level of protein stability by components of the Endoplasmic Reticulum Associated Degradation or ERAD pathway. ERAD is a quality control mechanism that helps to detect and eliminate damaged and often unfolded proteins.

The scientists were also able to show that BOK works independently of BAK and BAX, two other members of the BCL-2 family of proteins that regulate and contribute to mitochondrial cell death.

"The fate of the cell during stress appears to be intricately wired to the signaling pathways, such as the BOK pathway we have discovered, that trigger mitochondrial cell death," added Green. "Our work also suggests that cancer cells expressing high levels of BOK may be particularly sensitive to inhibitors that target the proteasome or the ERAD pathway."

The development of specific inhibitors that target the ERAD pathway could provide useful alternatives to some of the known proteasome inhibitors that stop the growth of cancer cells. Some proteasome inhibitors affect multiple targets in ways that do not meet the desired level of specificity. An ERAD inhibitor might overcome this drawback. Further work is needed to identify suitable protein targets that would be amenable to this type of interference.


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Des chercheurs de l'Hôpital St. Jude Children ont découvert une nouvelle voie pour la mort cellulaire mitochondriale qui implique la protéine ovarienne BCL-2 tueuse autrement connu comme BOK. La découverte, qui est décrit en ligne dans la revue Cell, peut conduire à de nouvelles façons de déclencher la mort cellulaire dans certains types de cellules cancéreuses.

"Le mécanisme nouvellement découvert pour la mort cellulaire mitochondriale se produit par la protéine BOK qui est normalement ciblé pour la destruction au réticulum endoplasmique», a déclaré Doug vert, Ph.D., président du Département de St. Jude of Immunology et auteur de l'étude. "Cette voie d'événements moléculaires semble être intrinsèquement lié aux niveaux de stress subi par la cellule et assure une rapide destruction programmée de la cellule à la fois et son contenu."

La mort cellulaire est un mécanisme utilisé par les organismes multicellulaires pour les aider à survivre en retirant les cellules infectées, endommagées ou indésirables. Les mitochondries sont connus comme les organites de production d'énergie de la cellule. Cependant, elles peuvent également activer la mort cellulaire dans certaines conditions et aider à l'élimination des cellules endommagées du corps.

La voie mitochondriale de la mort cellulaire (apoptose) commence par perméabilisation de la membrane mitochondriale externe qui devient parsemée de petits trous. La fuite de protéines telles que le cytochrome c et d'autres molécules dans l'espace entre les membranes interne et externe des mitochondries dans le cytosol active les proteases caspase et met en mouvement une série de réactions qui conduisent à la disparition rapide de la cellule.

"BOK est un effecteur de l'apoptose mitochondriale qui semble fonctionner d'une manière différente des protéines connues qui déclenchent la mort cellulaire mitchondrial», a déclaré Fabien Llambi, spécialiste de la recherche de laboratoire à St. Jude et le premier auteur du papier. "La stabilité de BOK semble être directement liée à la quantité de stress cellulaire connu dans le réticulum endoplasmique."

Les chercheurs ont révélé que BOK est contrôlé au niveau de la stabilité des protéines par des composants de la dégradation réticulum endoplasmique associé ou voie ERAD. ERAD est un mécanisme de contrôle de qualité qui permet de détecter et d'éliminer les protéines endommagées et souvent dépliée.

Les scientifiques ont également pu montrer que BOK fonctionne indépendamment de BAK et BAX, deux autres membres de la famille Bcl-2 de protéines qui régulent et contribuent à la mort cellulaire mitochondriale.

«Le sort de la cellule au cours du stress semble être étroitement câblé aux voies de signalisation, tels que la voie BOK, que nous avons découvert, et qui déclenchent la mort cellulaire mitochondriale», a ajouté Green. «Notre travail suggère également que les cellules cancéreuses exprimant des niveaux élevés de BOK peuvent être particulièrement sensibles aux inhibiteurs qui ciblent le protéasome ou la voie ERAD."

Le développement d'inhibiteurs spécifiques ciblant la voie de ERAD pourrait fournir des alternatives utiles à certains des inhibiteurs de protéasome connus qui empêchent la croissance des cellules cancéreuses. Certains inhibiteurs de protéasome affectent plusieurs cibles d'une manière qui ne respectent pas le niveau de spécificité souhaitée. Un inhibiteur de l'ERAD pourrait remédier à cet inconvénient. Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour identifier des protéines cibles appropriées qui se prêteraint à ce type d'interférence.

Spanish and German researchers have successfully seen for the first time the pores, shaped like rings and crescent moons, that the Bax protein perforates in mitochondrial membranes. This advance has been achieved thanks to super-resolution microscopy and may help find the "holy grail" of cell suicide, a crucial process in preventing cancer.

Death is essential for life, at least at the cellular level. Organ development relies to a large extent on there being a perfect balance between cells that are growing and dividing and those that are dying. In order for this to occur, cells programme their own destruction through a process called apoptosis, or cell suicide. If any fault arises in this programmed death, cells proliferate in an uncontrolled manner, and cancer can be caused.

The complex mechanism of apoptosis is governed by a family of proteins, Bcl-2 proteins, which form a large network of molecular interactions to regulate the permeabilisation of the outer membrane of the mitochondria, the powerhouse of the cell. This step is considered to be the point of no return in cell suicide, and is mediated in the last instance by the Bax protein, an essential member of the Bcl-2 family whose function is to perforate the membrane.

When the cell is stressed by apoptotic stimuli, Bax activates its killer instinct, encrusting on the mitochondrial membrane and recruiting other Bax units to form large clusters. Finally, these break the mitochondrial outer membrane by making a hole or pore, which allows the release of proteins such as cytochrome c from the intermembrane space into the extracellular environment to culminate the suicide process.

"The mechanism that the Bax protein follows to irreversibly damage the cell is still unknown; in fact, the existence of these pores has not until now been free of polemic, as nobody had succeeded in observing them in the mitochondria of cells," the Spanish biochemist Raquel Salvador-Gallego, a researcher at the University of Tübingen (Germany) and co-author of the paper, explained.

But seeing is believing. This biochemist and colleagues at her university and several other German research centres have managed to visualise the nanometric structures behind Bax organisation during apoptosis, with the help of super-resolution microscopes. The paper is the cover article of this week's edition of 'The EMBO Journal'.

"Surprisingly, we have been able to observe very defined Bax structures across the mitochondria, shaped like rings, arcs and lines. These are typical of the protein in its active form and are only present when the cell is dying," Salvador-Gallego stresses.

The team, coordinated by another Spanish researcher, Ana García-Sáez, has verified that these ring and arc structures are able to perforate artificial membranes which mimic the lipid composition of mitochondria. This leaves no doubt that they are closely linked to the function of the Bax protein during apoptosis.

The biochemist summarises that this paper "proposes a new mechanism of Bax action and confirms the existence of these pores, giving us an important piece in solving the puzzle of apoptosis."

Another article appears in the same journal, a study led by Stefan Jakobs of the University Medical Center of Göttingen (Germany), which confirms with complementary super-resolution techniques the existence of Bax rings which may potentially also link with Bak proteins, another member of the Bcl-2 family.

"How the two killer proteins Bax and Bak form the putative 'apoptotic pore' that is responsible for irrevocably damaging mitochondria leading to cell death is considered the 'holy grail' of apoptosis research," writes Dr Grant Dewson of the University of Melbourne (Australia), also in 'The EMBO Journal'. He concludes: "These two studies provide tantalising evidence of ring and crescent moon-shaped 'apoptotic pores."


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Des chercheurs espagnols et allemands ont vu avec succès pour la première fois les trous, en forme de bagues et des croissants de lune, que la protéine Bax perfore dans les membranes mitochondriales. Cette avance a été atteint grâce à un nanoscope et peut aider à trouver le «Saint Graal» de suicide cellulaire, un processus crucial dans la prévention du cancer.

La mort est essentielle à la vie, au moins au niveau cellulaire. Le développement des organes repose dans une large mesure de l'existence sur équilibre parfait entre les cellules qui grandissent et se divisent et celles qui sont en train de mourir. Pour que cela se produise, les cellules programment leur propre destruction par un processus appelé apoptose, ou suicide cellulaire. Si un défaut apparaît dans cette mort programmée, les cellules prolifèrent de manière incontrôlée, et le cancer peut être causé.

Le mécanisme de l'apoptose est complexe et régi par une famille de protéines appelées Bcl-2, des protéines qui forment un grand réseau d'interactions moléculaires pour réguler la perméabilisation de la membrane externe de la mitochondrie, la centrale électrique de la cellule. Cette étape est considérée comme le point de non-retour dans le suicide de la cellule, et est médiée en dernier lieu par la protéine Bax, un membre essentiel de la famille Bcl-2 dont la fonction est de perforer la membrane.

Lorsque la cellule est souligné par des stimuli apoptotiques, Bax active son instinct de tueur, incrustant sur la membrane mitochondriale et recrute d'autres unités Bax pour former de grands groupes. Enfin, ceux-ci brisent la membrane externe mitochondriale en faisant un trou ou pore, ce qui permet la libération de protéines telles que le cytochrome c à partir de l'espace intermembranaire dans l'environnement extracellulaire pour aboutir au processus de suicide.

"Le mécanisme que la protéine Bax suit pour endommager irréversiblement la cellule est encore inconnue, en fait, l'existence de ces pores n'a pas jusqu'à présent a été sans polémique, car personne avait réussi à les observer dans les mitochondries des cellules," les Espagnols biochimiste Raquel Salvador-Gallego, un chercheur à l'Université de Tübingen (Allemagne) et co-auteur de l'étude, a expliqué.

Mais voir pour le croire. Ce biochimiste et ses collègues de son université et plusieurs autres centres de recherche allemands ont réussi à visualiser les structures nanométriques derrière organisation Bax en cours d'apoptose, avec l'aide de microscopes super-résolution. Le papier est l'article de couverture de l'édition de cette semaine de "The EMBO Journal.

«Étonnamment, nous avons pu observer des structures Bax très définies dans les mitochondries, en forme de bagues, des arcs et des lignes. Ceux-ci sont typiques de la protéine sous sa forme active et ne sont présents que lorsque la cellule est en train de mourir», souligne Salvador-Gallego .

L'équipe, coordonnée par un autre chercheur espagnol, Ana García-Sáez, a vérifié que ces structures cycliques et arc sont capables de perforer des membranes artificielles qui imitent la composition lipidique de la mitochondrie. Cela ne laisse aucun doute qu'ils sont étroitement liés à la fonction de la protéine Bax cours de l'apoptose.

Le biochimiste résume que ce document "propose un nouveau mécanisme d'action Bax et confirme l'existence de ces pores, nous donnant un élément important dans la résolution de l'énigme de l'apoptose."

Un autre article apparaît dans le même journal, une étude menée par Stefan Jakobs du Centre Université de médecine de Göttingen (Allemagne), qui confirme avec des techniques complémentaires de super-résolution l'existence d'anneaux Bax qui peuvent potentiellement créer un lien aussi avec des protéines Bak, un autre membre de la famille Bcl-2.

"Comment les deux protéines tueuses Bax et Bak forment le« pores apoptotique 'putative qui sont responsables d'endommager irrémédiablement les mitochondries conduisant à la mort cellulaire est considéré comme le «Saint Graal» de la recherche sur l'apoptose, "écrit le Dr Grant Dewson de l'Université de Melbourne (Australie ), également dans "The EMBO Journal. Il conclut: «Ces deux études fournissent des preuves de l'anneau et du Croissant  de pores apoptotiques en forme de lune."

Lung cancer researchers at Winship Cancer Institute of Emory University have discovered a novel strategy to exploit apoptosis, a form of programmed cell death, for the treatment of lung cancer. The protein Bcl-2 is a known target for cancer treatment since it allows cancer cells to evade cell death via apoptosis.


Lead study author Xingming Deng, MD, PhD, a Winship cancer biologist, and his colleagues have discovered an entirely new class of compounds that act by binding to the BH4 domain of Bcl-2 to inhibit its function. The binding of the potential drug results in Bcl-2 being converted from its role of providing survival advantage to cancer cells to that of promoting death of cancer cells. Though this strategy was primarily studied in lung cancer models, it could be widely applicable to other cancer types as well. The findings were published online in the journal Cancer Cell.

"Discovery of the Bcl2 BH4 antagonist as the way to promote cancer cell death may provide a new weapon against lung cancer," says Deng, who is also an associate professor in Emory's Department of Radiation Oncology.

"This potential drug identified by Dr. Deng and our Winship team may accelerate our success against lung and other cancers. We are now testing this molecule further in preparation for future testing among eligible patients," says co-author Walter J. Curran, Jr., MD, Winship's executive director

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Les chercheurs sur le cancer du à Winship Cancer Institute de l'Université Emory ont découvert une nouvelle stratégie pour exploiter l'apoptose, une forme de mort cellulaire programmée, pour le traitement du cancer du . La protéine Bcl-2 est une cible connue pour le traitement du cancer car elle permet aux cellules cancéreuses de se soustraire à la mort cellulaire via l'apoptose.

L'auteur principal de l'étude Xingming Deng, MD, PhD, un biologiste Winship du cancer , et ses collègues ont découvert une toute nouvelle classe de moléculess qui agissent en se liant au domaine BH4 de Bcl-2 pour inhiber sa fonction. La liaison des résultats potentiels de médicaments dans Bcl-2 est converti à partir de son rôle d'avantage de survie pour les cellules cancéreuses à celle de promouvoir la mort des cellules cancéreuses. Bien que cette stratégie a été principalement étudié dans des modèles de cancer du poumon, il pourrait être largement applicable à d'autres types de cancer aussi. Les résultats ont été publiés en ligne dans la revue Cancer Cell.

«La découverte de Bcl2, l'antagoniste BH4, comme le moyen de promouvoir la mort des cellules cancéreuses peut fournir une nouvelle arme contre le cancer du poumon», dit Deng, qui est également professeur associé au Département d'Emory de radio-oncologie.

"Ce médicament potentiel identifié par le Dr Deng et notre équipe Winship peut accélérer notre succès contre les cancers du poumon et d'autres. Nous testons actuellement cette molécule en outre en préparation de futurs essais chez les patients éligibles," dit le co-auteur Walter J. Curran, Jr ., MD, directeur exécutif de Winship

Mise à jour janvier 2015

BACKGROUND: Increased expression of the bcl-2 gene has been observed in prostate cancer cells after androgen withdrawal and has been associated with the development of androgen independence and chemoresistance. The objective of this study was to determine whether antisense Bcl-2 oligodeoxynucleotides could enhance paclitaxel cytotoxicity and delay androgen-independent progression. METHODS: Northern and western blot analyses were used to measure changes in Bcl-2 expression in mouse Shionogi tumor cells after treatment with antisense Bcl-2 oligodeoxynucleotides and/or paclitaxel. Growth inhibition and induction of apoptotic cell death were assessed with the use of standard methods. All P values are two-sided. RESULTS: Treatment of Shionogi tumor cells with 500 nM antisense Bcl-2 oligodeoxynucleotides decreased expression of Bcl-2 messenger RNA (mRNA) by approximately 85%. Paclitaxel treatment induced Bcl-2 protein phosphorylation but did not alter Bcl-2 mRNA expression. Antisense Bcl-2 oligodeoxynucleotide treatment substantially enhanced paclitaxel chemosensitivity in a dose-dependent manner. Characteristic apoptotic DNA laddering and cleavage of poly(adenosine diphosphate-ribose) polymerase were demonstrated only after combined treatment. Adjuvant in vivo administration of antisense Bcl-2 oligodeoxynucleotides and micellar paclitaxel following castration resulted in a statistically significant delay of androgen-independent, recurrent tumors compared with administration of either agent alone (P<.001, Mantel-Cox log-rank test). Combination therapy also statistically significantly inhibited the growth of established hormone-refractory tumors compared with treatment with either agent alone (P<.001, Student's t test). CONCLUSIONS. Combined treatment with antisense Bcl-2 oligodeoxynucleotides and paclitaxel could be a novel and attractive strategy to inhibit progression to androgen-independent disease as well as growth of hormone-refractory prostate cancer through deprivation of Bcl-2 function.





CONTEXTE: L'augmentation de l'expression du gène bcl-2 a été observée dans les cellules cancéreuses de la après le retrait des androgenes et a été associé au développement de l'indépendance aux androgènes et la chimiorésistance. L'objectif de cette étude était de déterminer si l'antisens des oligodésoxynucléotides Bcl-2 pourraient améliorer la cytotoxicité de paclitaxel et retarder la progression de l'androgéno-indépendance.

MÉTHODES: Des analyses ont été utilisés pour mesurer les changements dans l'expression de Bcl-2 dans les cellules tumorales de souris Shionogi après traitement avec l'antisens Bcl-2 et / ou paclitaxel. L'inhibition de la croissance et l'induction de mort cellulaire par apoptose a été évaluée à l'aide de procédés standard.

Résultats: Le traitement des cellules tumorales de Shionogi avec 500 nM antisens Bcl-2 diminue l'expression de l'arn messager Bcl-2 (ARNm) d'environ 85%. Le traitement de paclitaxel Bcl-2 a induit la phosphorylation des protéines, mais ne modifie pas l'expression de l'ARNm de Bcl-2. L'Antisens Bcl-2 a sensiblement améliorée la chimiosensibilité de paclitaxel d'une manière dépendante de la dose.


CONCLUSIONS. Le traitement combiné avec antisens Bcl-2 et paclitaxel pourrait être une nouvelle stratégie attrayante pour inhiber la progression de la maladie androgéno-indépendante ainsi que la croissance du cancer de la prostate hormono-résistant grâce à la privation de la fonction de Bcl-2.

texte original concernant oblimersen (Il y en a peut-être un plus détaillé encore...)


Randomized Phase III Trial of Fludarabine Plus Cyclophosphamide With or Without Oblimersen Sodium (Bcl-2 antisense) in Patients With Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia
Susan O'Brien,* Joseph O. Moore, Thomas E. Boyd, Loree M. Larratt, Aleksander Skotnicki, Benjamin Koziner, Asher A. Chanan-Khan, John F. Seymour, R. Gregory Bociek, Steve Pavletic, and Kanti R. Rai
From The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Duke University Medical Center, Durham, NC; Yakima Regional Cancer Care Center, Yakima, WA; Cross Cancer Institute, Edmonton, AB, Canada; Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellonskiego, Cracow, Poland; Instituto Argentino de Diagnostico y Tratamiento SA, Buenos Aires, Argentina; Roswell Park Cancer Institute, Buffalo; Long Island Jewish Medical Center, New Hyde Park, NY; Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Victoria, Australia; and University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE.


* To whom correspondence should be addressed. E-mail: sobrien@mdanderson.org


Purpose: Expression of Bcl-2 protein is associated with chemotherapy resistance and decreased survival in chronic lymphocytic leukemia (CLL). We evaluated whether oblimersen would improve response to chemotherapy in patients with relapsed or refractory CLL.

Patients and Methods: Patients had received at least one prior fludarabine-containing regimen and were stratified on the basis of prior fludarabine response, number of prior regimens, and duration of response to last prior therapy. Patients were randomly assigned to 28-day cycles of fludarabine 25 mg/m2/d plus cyclophosphamide 250 mg/m2/d administered intravenously for 3 days with or without oblimersen 3 mg/kg/d as a 7-day continuous intravenous infusion (beginning 4 days before chemotherapy) for up to six cycles. The primary end point was the proportion of patients who achieved complete response (CR) or nodular partial response (nPR).

Results: Of 241 patients randomly assigned, CR/nPR was achieved in 20 (17%) of 120 patients in the oblimersen group and eight (7%) of 121 patients in the chemotherapy-only group (P = .025). Achievement of CR/nPR was correlated with both an extended time to progression and survival (P < .0001). In patients who remained sensitive to fludarabine, oblimersen was associated with a four-fold increase in the CR/nPR rate and a significant survival benefit (P = .05). Oblimersen was frequently associated with thrombocytopenia and, rarely, tumor lysis syndrome and cytokine release reactions; the incidence of opportunistic infections and second malignancies was similar in both groups.

Conclusion: The addition of oblimersen to fludarabine plus cyclophosphamide significantly increases the CR/nPR rate in patients with relapsed or refractory CLL (particularly fludarabine-sensitive patients), as well as response duration among patients who achieve CR/nPR.

Des chercheurs disent que le premier médicament antisens à être testé dans le cas de la leucémie chronique lymphocitaire a été un succès dans la phase III des essais cliniques.

Un médicament antisens implique qu'un bout d'ADN peut arrêter la fonction d'un gène. Le médicament à l'étude, oblimersen (Genasense), fournit des bénéfices pour une catégorie de patients - ceux qui sont encore sensible au fludarabine, un médicament de chimio souvent utilisé pour soigner le cancer."On a découvert que l'oblimersen améliores la sensiblité à la chimiothérapie aussi nous pensons que ça mérite d'être plus étudié dans la population de patients souffrant de leucémie lymphocitaire chronique." dit-il.

"Les résultats sont logiques puisque oblimersen est fait pour travailler avec la chimio" dit l'auteur de l'étude, le docteur Susan O'Brien de l'université du Texas    

La leucémie lymphocitaire chronique, un cancer du sang et de la moelle des os, est le second type le plus commun chez les adultes.

Cette étude apparait sur l'édition ( plus tôt sur le web) du 20 mars du Journal of Clinical Oncology.