Études sur la mouche à fruit.

In cancer research, there has been a tendency to differentiate between the genes responsible for tumour development and those that give rise to metastasis and to study these processes separately since the cell functions required for these two mechanisms differ radically. Researchers headed by Jordi Casanova at the Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona) now demonstrate that genes activated during metastasis are also able to initiate primary tumour development, and they explain the molecular mechanism involved. Made using the fly model Drosophila melanogaster, this finding has been published in PloS Genetics this week.

"The results strengthen the notion that was already being put forward in cancer research," explains Jordi Casanova, head of the Development and Morphogenesis in Drosophila lab and CSIC professor. He goes on to say "And that is that the same genes can activate tumour growth and metastasis, and therefore some tumours are conferred metastatic capacity from their very outset."

Two phenomena that share genes

The study is based on the observation that benign human tumours or tumours at stages well before metastasis express some genes associated with this process. "This overlap made us question whether the so-called epithelial-mesenchymal factors -- which activate genes associated with cell movement and migration, which are common in embryo development and are also present in metastasis -- play a role in tumour initiation," says Casanova.

In particular, GATA genes are overexpressed in liver metastasis in colon cancer patients, as well as in several human tumours, such as those of the breast, ovary, pancreas and colon. Jordi Casanova's team examined various genes, among them Serpent (homologue of GATA in Drosophila), and demonstrated that the overexpression of this gene is indeed sufficient to drive tumour growth. In this regard, this gene causes overgrowth of the wing, modifies tissue structure, and activates a series of genetic changes in order to facilitate initial tumour growth.

The fly wing as a model of epithelial tumour

The research was conducted on the fruit fly Drosophila, an established model for studying epithelial tumours. "Once again, studies on Drosophila have contributed to our basic understanding of the behaviour of genes involved in cancer and metastasis, knowledge that will allow cancer researchers to pursue this line further," says the scientist.

Kyra Campbell, first author of the study, former postdoctoral fellow at IRB Barcelona and currently at the University of Sheffield, in the UK, was supported by Xavier Franch-Marro, at the CSIC's Institute of Evolutionary Biology.

This work was supported by the Ministry of the Economy and Competitiveness, through ERDFs, and by the Government of Catalonia.

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Dans la recherche sur le cancer, on a tendance à différencier les gènes responsables du développement tumoral de ceux qui provoquent des métastases et à étudier ces processus séparément puisque les fonctions cellulaires requises pour ces deux mécanismes diffèrent radicalement. Les chercheurs dirigés par Jordi Casanova à l'Institut de Recherche en Biomédecine (IRB Barcelone) démontrent maintenant que les gènes activés pendant la métastase sont également capables d'initier le développement de la tumeur primaire, et ils expliquent le mécanisme moléculaire impliqué. Fabriqué en utilisant le modèle de mouche Drosophila melanogaster, cette découverte a été publiée dans PloS Genetics cette semaine.

"Les résultats renforcent la notion déjà avancée dans la recherche sur le cancer", explique Jordi Casanova, responsable du laboratoire de développement et de morphogenèse chez la drosophile et professeur CSIC. Il poursuit en disant: «Et c'est que les mêmes gènes peuvent activer la croissance tumorale et les métastases, et donc que certaines tumeurs se voient conférer des capacités métastatiques dès le début.

Deux phénomènes qui partagent des gènes

L'étude est basée sur l'observation que des tumeurs humaines bénignes ou des tumeurs à des stades bien avant la métastase expriment certains gènes associés à ce processus. «Ce chevauchement nous a permis de nous demander si les facteurs épithéliaux-mésenchymateux qui activent les gènes associés au mouvement et à la migration des cellules, qui sont courants dans le développement embryonnaire et sont également présents dans les métastases, jouent un rôle dans l'initiation de la tumeur». Casanova.

En particulier, les gènes GATA sont surexprimés dans les métastases hépatiques chez les patients atteints de cancer du côlon, ainsi que dans plusieurs tumeurs humaines, telles que celles du sein, de l'ovaire, du pancréas et du côlon. L'équipe de Jordi Casanova a examiné divers gènes, parmi lesquels Serpent (homologue de GATA chez la drosophile), et a démontré que la surexpression de ce gène est en effet suffisante pour stimuler la croissance tumorale. À cet égard, ce gène provoque une prolifération de l'aile, modifie la structure des tissus et active une série de changements génétiques afin de faciliter la croissance initiale de la tumeur.

L'aile de mouche comme modèle de tumeur épithéliale

La recherche a été menée sur la drosophile, un modèle établi pour l'étude des tumeurs épithéliales. «Une fois de plus, des études sur la drosophile ont contribué à notre compréhension de base du comportement des gènes impliqués dans le cancer et les métastases, des connaissances qui permettront aux chercheurs sur le cancer de poursuivre dans cette voie», explique le scientifique.

Kyra Campbell, premier auteur de l'étude, ancien boursier postdoctoral à l'IRB de Barcelone et actuellement à l'Université de Sheffield, au Royaume-Uni, a été soutenu par Xavier Franch-Marro, à l'Institut de biologie évolutionnaire de la SCCI.

Ce travail a été soutenu par le ministère de l'économie et de la compétitivité, à travers les FEDER, et par le gouvernement de la Catalogne.

Northwestern Medicine scientists have discovered that the catalytic activity of the fly enzyme Trr and mammalian MLL3/MLL4 -- members of the COMPASS family of proteins central to gene expression -- is not required for proper development and viability in flies or gene expression in mammalian cells.

The surprising findings, published October 2 in the journal Nature Genetics, suggest that the enzymatic function may not be as important as the body or the context of the protein complex itself, which has important implications in the understanding of cancer development.

Ali Shilatifard, the Robert Francis Furchgott Professor and chair of biochemistry and molecular genetics at Northwestern University Feinberg School of Medicine, was the senior author of the study. Ryan Rickels, a student in Feinberg's Driskill Graduate Program in Life Sciences, was the first author.

Trr is one of three enzymes that make up the COMPASS family of proteins in Drosophila, the genus that encompasses small fruit flies (humans, by comparison, have six COMPASS members). COMPASS, which was first characterized by Shilatifard almost 16 years ago, catalyzes methylation at a histone location called H3K4 and has since been shown to be critical to gene expression and the regulation of many other processes.

Because the human equivalents of Trr -- enzymes called MLL3 and MLL4 -- are highly mutated in many forms of cancer, there has been significant interest in understanding this protein complex and its function during methylation, when Trr deposits a single methyl group at enhancers, influencing whether genes are turned on or off.

Trr itself is indispensable to an organism's viability; when the entire gene is deleted, flies die early in embryogenesis. MLL3 and MLL4 are also required for mammalian development.

In the current study, Shilatifard's lab investigated the outcomes for flies when just the key catalytic function of the Trr gene was knocked out. The investigators made a single inactivating point mutation to the SET domain, the part of the protein that catalyzes the process of methylation.

Previously, it had been assumed that this methylation was critical to the overall function of the enzyme. But what Shilatifard's lab discovered was entirely unexpected.

"When we made this mutation to kill its catalytic activity, we found that it was not lethal to the flies -- in fact, the flies developed just fine, which was really surprising," Rickels said.

The team also investigated creating a version of the enzyme that can implement three methyl marks, instead of one, which hyper-activates the activity of the enzyme. The results were similar, with the flies living normally and experiencing only minimal changes in gene expression and phenotypes.

"We came to the conclusion that this monomethylation at enhancers is apparently not necessary for the enhancer to function under the laboratory conditions -- but rather, another portion of the enzyme is doing the really important function," Rickels said.

The findings open up new avenues for research, as the scientists now investigate the importance of other portions of the Trr protein, as well as run similar experiments with other COMPASS members.

"Things have shifted now. The entire field was focused on this methyl mark; now we have to go for the whole enzyme itself and figure out what it's doing," said Shilatifard, also a professor of pediatrics and a member of the Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University. "What is it about the whole body of the enzyme itself that functions in development and its mutations that can result in cancer? That's what we need to figure out."

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Les scientifiques du Northwestern Medicine ont découvert que l'activité catalytique de l'enzyme volante Trr et mammifère MLL3 / MLL4 - membres de la famille de protéines COMPASS centrale à l'expression des gènes - n'est pas nécessaire pour un développement et une viabilité appropriés dans les mouches ou l'expression des gènes dans les cellules de mammifères .

Les résultats surprenants, publié le 2 octobre dans la revue Nature Genetics, suggèrent que la fonction enzymatique peut ne pas être aussi importante que le corps ou le contexte du complexe de protéines lui-même, ce qui a des implications importantes dans la compréhension du développement du cancer.

Ali Shilatifard, professeur de Robert Francis Furchgott et président de la biochimie et de la génétique moléculaire de la Faculté de médecine Feinberg de l'Université Northwestern, a été l'auteur principal de l'étude. Ryan Rickels, un étudiant au programme de diplômés Driskill de Feinberg en sciences de la vie, a été le premier auteur.

Trr est l'une des trois enzymes qui composent la famille de protéines COMPASS dans le drosophile, le genre qui englobe les petites mouches des fruits (les humains, par comparaison, ont six membres COMPASS). COMPASS, qui a d'abord été caractérisé par Shilatifard il y a près de 16 ans, catalyse la méthylation à un emplacement d'histone appelé H3K4 et a depuis été critique pour l'expression des gènes et la régulation de nombreux autres processus.

Étant donné que les équivalents humains des enzymes Trr appelées MLL3 et MLL4 sont fortement mutés dans de nombreuses formes de cancer, il a été intéressant de comprendre ce complexe de protéines et sa fonction pendant la méthylation, lorsque Trr dépose un seul groupe méthylique chez les amplificateurs, influençant si les gènes sont activés ou désactivés.

Trr lui-même est indispensable à la viabilité d'un organisme; Lorsque le gène entier est supprimé, les mouches disparaissent au début de l'embryogenèse. MLL3 et MLL4 sont également nécessaires pour le développement de mammifères.

Dans l'étude en cours, le laboratoire de Shilatifard a étudié les résultats pour les mouches lorsque seule la fonction catalytique clé du gène Trr a été éliminée. Les chercheurs ont fait une seule mutation ponctuelle au domaine SET, la partie de la protéine qui catalyse le processus de méthylation.

Auparavant, on a supposé que cette méthylation était critique pour la fonction globale de l'enzyme. Mais ce que le laboratoire de Shilatifard a découvert était tout à fait inattendu.

"Lorsque nous avons fait cette mutation pour tuer son activité catalytique, nous avons constaté que ce n'était pas mortel aux mouches - en fait, les mouches se sont développées très bien, ce qui était vraiment surprenant", a déclaré Rickels.

L'équipe a également étudié la création d'une version de l'enzyme qui peut implémenter trois marques de méthyle, au lieu d'une, qui active l'activité de l'enzyme. Les résultats étaient similaires, les mouches vivant normalement et n'éprouvant que des changements minimaux dans l'expression des gènes et les phénotypes.

"Nous sommes venus à la conclusion que cette monométhylation aux amplificateurs n'est apparemment pas nécessaire pour que l'amplificateur fonctionne dans les conditions de laboratoire - mais plutôt, une autre partie de l'enzyme exerce une fonction vraiment importante", a déclaré Rickels.

Les résultats ouvrent de nouvelles avenues pour la recherche, car les scientifiques étudient maintenant l'importance d'autres parties de la protéine Trr, ainsi que des expériences similaires avec d'autres membres de COMPASS.

"Les choses se sont déplacées maintenant. Tout le domaine a été axé sur cette marque de méthyle, maintenant nous devons aller pour l'ensemble de l'enzyme elle-même et comprendre ce qu'il fait", a déclaré Shilatifard, également professeur de pédiatrie et membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de l'Université Northwestern. "De quoi s'agit-il ? de tout le corps de l'enzyme elle-même qui fonctionne dans le développement et ses mutations qui peuvent entraîner un cancer? C'est ce que nous devons trouver".

UNC School of Medicine researchers discovered that the major developmental function of heterochromatin -- a form of tight DNA packaging found in chromosomes -- is likely to suppress activity of virus-like DNA elements known as transposons or "jumping genes," which can otherwise copy and paste themselves throughout the genome, potentially destroying important genes, and causing cancers and other diseases.

The discovery, published online in Genes & Development, clarifies the role of this basic feature of cell biology and adds to the scientific understanding of the different steps in heterochromatin formation. Disruption of these steps is associated with numerous diseases, including many cancers. Dissecting the mechanisms that cells use to build heterochromatin will help scientists therapeutically target the affected steps in these diseases, such as how disease-causing transposons can become active in cells.

"The repression of transposon mobilization is necessary to maintain genome stability, and we now think this repression may be the major developmental function of heterochromatin, rather than a role in controlling gene expression and cell proliferation," said Robert Duronio, PhD, professor of biology and genetics and senior author of the study. "This finding was very much unexpected."

Chromatin, essentially, is the spooled structure DNA takes when packaged inside cells. The two broad forms of chromatin are euchromatin, a loose structure normally considered permissive for gene activity and the encoding of proteins; and heterochromatin, a tighter, denser packaging of DNA thought principally to suppress gene activity. The tightest and most stable form of heterochromatin, known as constitutive heterochromatin, is found mostly at the constricted region of chromosomes, which is the region important for chromosome movement during cell division.

Although various functions have been attributed to heterochromatin, these functions have not been easy to confirm with definitive experiments. The standard experimental approach has been to observe what happens when heterochromatin formation is blocked, but the process that triggers the formation of heterochromatin is hard to block precisely.

The current model holds that heterochromatin forms when a protein called histone H3 is chemically modified -- or methylated -- at a key site. In principle, replacing normal histone H3 genes with mutant versions that can't be methylated at the key site would block heterochromatin formation and be an important test of the current model. In practice, however, it is virtually impossible to do this experiment in higher animals such as lab mice.

"Mice, as well as humans, have three different clusters of histone genes on different chromosomes, and so creating genetic manipulations at those different spots is very difficult, especially because there are other essential genes within those histone gene clusters," said Taylor J. R. Penke, a graduate student in the Duronio Lab who was first author of the study.

Fortunately, another standard lab animal, the Drosophila fruit fly, has a more targetable set of histone genes.

"The histone H3 genes we wanted to change are clustered in one location in the genome of a fruit fly, without other essential genes in the cluster, so they can all be removed at once and replaced with mutant histone H3 genes," said Penke.

For the new study, Penke, Duronio, and their colleagues used an advanced Drosophila genetics platform they developed last year to replace these histone H3 genes with mutant versions that don't permit the methylation that triggers heterochromatin formation.

The first surprise was that the Drosophila mutants did not all die before adulthood; about two percent survived. Among the surviving flies, there was a sharp drop in signs of heterochromatin in their chromosomes, especially where the histone H3 methylated proteins are normally concentrated. Moreover, despite the long-held assumption that heterochromatin regulates gene activity, the UNC scientists found that gene expression in the mutants was mostly unchanged, even in the regions where the tight heterochromatin packaging of DNA had been relaxed.

There was one big change in the mutants, however. The regions of their chromosomes that would normally be strongly heterochromatic showed a jump in the activity of transposons. These DNA elements -- whose evolutionary origins are murky but make up large fractions of plant and animal genomes -- have a virus-like tendency to make copies of themselves by snipping themselves out of their original locations and re-inserting themselves elsewhere in the genome. Along with an increase in transposon activity, the team found signs that a key anti-transposon defense mechanism had been activated. That is, levels of piRNA transcripts -- the precursors to small RNA molecules that bind to transposons to block their activity -- were sharply increased.

Although transposons are thought to benefit their hosts in certain circumstances, they clearly can cause harm. Duronio, Penke, and colleagues suspect that the 98 percent mortality among their Drosophila mutants and the high death rate thereafter among surviving flies were due largely to the effects of transposons inserting themselves in the genome and disrupting key genes.

"It seems that the major role for the methylation of histone H3 that triggers this type of heterochromatin is to keep transposons from jumping around and screwing up the genome," Duronio said.

Human histone H3 genes are quite similar to those in Drosophila, suggesting that their function has largely been conserved despite the evolutionary gulf between flies and humans. This suggests that Drosophila is a good model for the study of human histone function.

Understanding better how the genome normally defends itself from transposons should help scientists get a better handle on transposon-related diseases. Transposons can directly trigger cancerous changes in a cell, for example, by disrupting a tumor-suppressor gene or by causing a DNA break that destabilizes a large section of the chromosome. Cases of many other diseases, including hemophilia, have been linked to transposons' disruption of important genes.

"During embryonic and fetal development, there is normally a high-fidelity replication of the genome, and that is a significant mechanism for repressing cancer and other diseases. With studies like these, we're understanding how heterochromatin does its job in that respect," said Duronio, who is also associate dean for research at the UNC School of Medicine.

His lab plans to follow up with further studies of Drosophila histone genes, in particular a set of slightly different histone H3-family genes that exist apart from the main cluster and appear to have a role outside constitutive heterochromatin.

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Des chercheurs ont découvert que la fonction majeure du développement de l'hétérochromatine - une forme d'emballage serrée d'ADN trouvée dans les chromosomes - est susceptible de supprimer l'activité des éléments semblables à des virus ADN appelés transposons ou «gènes sauteurs», qui peuvent autrement se copier et se coller à travers le génome, ce qui pourrait détruire des gènes importants, et provoquer des cancers et d'autres maladies.

La découverte, publiée en ligne dans Genes & Development, clarifie le rôle de cette caractéristique fondamentale de la biologie cellulaire et ajoute à la compréhension scientifique des différentes étapes de la formation de l'hétérochromatine. La perturbation de ces étapes est associée à de nombreuses maladies, y compris de nombreux cancers. Disséquer les mécanismes que les cellules utilisent pour construire l'hétérochromatine aidera les scientifiques à cibler thérapeutiquement les étapes affectées dans ces maladies, telles que la façon dont les transposons pathogènes peuvent devenir actifs dans les cellules.

"La répression de la mobilisation du transposon est nécessaire pour maintenir la stabilité du génome, et nous pensons que maintenant cette répression peut être la fonction de développement majeur de l'hétérochromatine, plutôt qu'un rôle dans le contrôle de l'expression des gènes et la prolifération cellulaire», a déclaré Robert Duronio, PhD, professeur de biologie et de la génétique et auteur principal de l'étude. "Cette découverte était très inattendu."

La chromatine, essentiellement, est la structure  que prend l'and lorsqu'il est emballé à l'intérieur des cellules. Les deux grandes formes de chromatine sont l'euchromatine, une structure lâche normalement considéré comme permissive pour l'activité des gènes et le codage des protéines; et hétérochromatine, un emballage plus dense de l'ADN plus serré pensé principalement supprimer l'activité des gènes. La forme plus serré et le plus stable de l'hétérochromatine, connu sous le nom hétérochromatine constitutive, se trouve surtout dans la région resserrée des chromosomes, qui est la région importante pour le mouvement des chromosomes lors de la division cellulaire.

Bien que différentes fonctions ont été attribuées à l'hétérochromatine, ces fonctions n'ont pas été facile à confirmer avec des expériences définitives. L'approche expérimentale normal a été d'observer ce qui se passe lorsque la formation de l'hétérochromatine est bloqué, mais le processus qui déclenche la formation de l'hétérochromatine est difficile à arrêter avec précision.

Le modèle actuel tient à ce que les formes de l'hétérochromatine quand une protéine appelée histone H3 est modifiée chimiquement - ou méthylée - sur un site clé. En principe, le remplacement de gènes d'histone H3 normales avec les versions mutantes qui ne peuvent être méthylés sur le site clé pourrait bloquer la formation de l'hétérochromatine et un test important du modèle actuel. En pratique, cependant, il est pratiquement impossible de faire cette expérience chez les animaux supérieurs tels que des souris de laboratoire.

"Les souris, ainsi que les humains, ont trois groupes différents de gènes histones sur différents chromosomes, et créer des manipulations génétiques à ces différents endroits est très difficile, en particulier parce qu'il ya d'autres gènes essentiels au sein de ces groupes de gènes d'histone», a déclaré Taylor JR Penke , un étudiant diplômé dans le Duronio Lab qui fut le premier auteur de l'étude.

Heureusement, un autre animal de laboratoire standard, la mouche des fruits Drosophila, a un ensemble plus ciblé de gènes d'histones.

"Les gènes d'histone H3 que nous voulions changer sont regroupés en un seul endroit dans le génome d'une mouche à fruits, sans d'autres gènes essentiels dans le cluster, de sorte qu'ils peuvent tous être enlevés à la fois et remplacés par des gènes d'histone H3 mutantes», a déclaré Penke.

Pour la nouvelle étude, Penke, Duronio, et leurs collègues ont utilisé une plate-forme génétique de Drosophila avancée qu'ils ont développé l'année dernière pour remplacer ces gènes d'histone H3 avec les versions mutantes qui ne permettent pas la méthylation et qui déclenchent la formation de l'hétérochromatine.

La première surprise a été que les drosophiles mutants ne sont pas tous morts avant l'âge adulte; environ deux pour cent ont survécu. Parmi les mouches survivantes, il y avait une forte baisse des signes d'hétérochromatine dans leurs chromosomes, en particulier où les protéines méthylés d'histone H3 sont normalement concentrées. En outre, malgré l'hypothèse de longue date que l'hétérochromatine régule l'activité des gènes, les scientifiques UNC ont constaté que l'expression des gènes dans les mutants est quasiment stable, même dans les régions où l'emballage hétérochromatine serré de l'ADN avait été assoupli.

Il y avait un grand changement dans les mutants, cependant. Les régions de leurs chromosomes qui seraient normalement fortement hétérochromatique ont montré un saut dans l'activité des transposons. Ces éléments d'ADN - dont les origines de l'évolution sont troubles, mais qui constituent de grandes fractions du génome de plantes et d'animaux - ont une tendance de type virale à faire des copies d'eux-mêmes par eux-mêmes en se tirant hors de leur emplacement d'origine et en se réinsérant ailleurs dans le génome . Avec une augmentation de l'activité de transposon, l'équipe a trouvé des signes qu'un mécanisme de défense anti-transposon clé avait été activé. Autrement dit, les niveaux de transcription Pirna - les précurseurs de petites molécules d'ARN qui se lient aux transposons pour bloquer leur activité - ont fortement augmenté.

Bien que les transposons sont censés bénéficier à leurs hôtes, dans certaines circonstances, ils peuvent clairement causer des dommages. Duronio, Penke, et ses collègues soupçonnent que la mortalité de 98 pour cent chez les mutants drosophiles et le taux élevé de mortalité par la suite chez les mouches survivantes étaient dues en grande partie aux effets d'insertions de transposons dans le génome et perturbation des gènes clés.

"Il semble que le rôle majeur de la méthylation de l'histone H3 qui déclenche ce type de hétérochromatine est d'empêcher les transposons de sauter autour et défaire le génome", a déclaré Duronio.

Les gènes histone H3 humains sont assez semblables à ceux de la drosophile, suggérant que leur fonction a été en grande partie conservée malgré la grande évolution entre les mouches et les humains. Cela suggère que la drosophile est un bon modèle pour l'étude de la fonction histone humaine.

Mieux comprendre comment le génome se défend normalement des transposons devrait aider les scientifiques à obtenir un meilleur contrôle sur les maladies liées aux transposons. Les transposons peuvent déclencher directement des changements cancéreux dans une cellule, par exemple, en perturbant un gène suppresseur de tumeur ou en provoquant une rupture de l'ADN qui déstabilise une grande partie du chromosome. Les cas de beaucoup d'autres maladies, y compris l'hémophilie, ont été liés à la perturbation des gènes importants par les transposons.

«Au cours du développement embryonnaire et foetal, il y a normalement une réplication haute fidélité du génome, ce qui est un mécanisme important pour réprimer le cancer et d'autres maladies. Avec des études comme celles-ci, nous font comprendre comment l'hétérochromatine fait son travail à cet égard, »dit Duronio, qui est également vice-doyen à la recherche à l'UNC School of Medicine.

Son laboratoire prévoit un suivi avec d'autres études sur les gènes des histones de drosophiles, en particulier sur un ensemble de gènes légèrement différents la famille des histones H3 qui existent en dehors du groupe principal et semblent avoir un rôle en dehors de la hétérochromatine constitutive.

Human papillomavirus (HPV) is one of the most common sexually transmitted infections in the United States and has been identified as a primary cause of cervical cancer in women. Now, an international team of researchers led by the University of Missouri has completed studies on fruit flies with a condition that mimics a form of HPV-induced cancer. The fly models the team developed may help scientists understand the underlying mechanism by which this virus can cause cancer as well as identify potential drug treatments. The study appears in PLoS Pathogens.

"This is the first model of an HPV-induced cancer in fruit flies," said Bing Zhang, professor of biological sciences in the MU College of Arts and Science. "This new model will help scientists understand the molecular and biochemical pathways involved in tumor growth and malignancy caused by HPV as well as screen for potential drug targets."

Previous studies conducted in human cells and in mice have shown that the virus enters the body through the skin and produces several oncoproteins, which are proteins that can transform a normal cell into a tumor cell. One of these viral oncoproteins, called E6, plays an important role during the later stages of tumor formation and metastasis.

In the study, led by Mojgan Padash, a postdoctoral fellow at the University of Missouri, the researchers introduced the viral E6 oncoprotein and a human protein that is necessary for E6-induced cancer into fruit flies. The proteins caused severe abnormalities in the epithelial, or skin, cells of the fruit flies. The researchers also show reduced levels of the same suite of proteins targeted by E6 in humans. Further experiments done in human cell lines with the fruit fly version of the E6-targeted proteins yielded similar results, providing additional evidence that E6 works the same in flies as it does in humans.

Although cellular abnormalities resulted, the scientists found that the E6 proteins were not sufficient enough to cause tumors in flies. Since it is thought that mutations in a human oncoprotein, called Ras, may contribute to E6-mediated tumor development in humans, the researchers introduced this third protein into the flies. With all three proteins present, the flies developed malignant tumors that metastasized.

"The take home message is that the same key molecular players that underlie HPV E6-mediated cancer in humans do the same things in flies," Padash said. "Practically speaking, this means we can now use this fly model to identify other essential components that contribute to E6-mediated tumorigenesis, which has the potential to translate into therapies for HPV-induced cancers."

"The model that has been developed has been used to identify other essential pathways that contribute to E6-driven malignancy," said Lawrence Banks, head of the Tumor Virology group at the International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology in Trieste, Italy, and a coauthor of the study. "The power of this model is that it can be used now to screen for inhibitors of other pathways, which have the potential to translate into therapies for HPV-induced cancer."

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Le virus du papillome humain (VPH) est l'une des infections les plus courantes sexuellement transmissibles aux États-Unis et a été identifiée comme une cause principale du cancer du col de l'utérus chez les femmes. Maintenant, une équipe internationale de chercheurs dirigée par l'Université du Missouri a réalisé une étude sur les mouches à fruits avec une condition qui imite une forme de cancer induit par le VPH. Les modèles de mouche l'équipe développé peut aider les scientifiques à comprendre le mécanisme sous-jacent par lequel ce virus peut causer le cancer ainsi qu'identifier des traitements potentiels. L'étude paraît dans PLoS Pathogens.




"Ceci est le premier modèle d'un cancer induit par le VPH dans les mouches des fruits», a déclaré Bing Zhang, professeur de sciences biologiques dans le Collège MU des Arts et des Sciences. «Ce nouveau modèle aidera les scientifiques à comprendre les voies moléculaires et biochimiques impliqués dans la croissance tumorale et la malignité causées par le VPH, et servira aussi de test pour les cibles potentielles de médicaments."




Des études antérieures menées dans les cellules humaines et chez la souris ont montré que le virus pénètre dans le corps à travers la peau et produit plusieurs oncoprotéines, des protéines capables de transformer une cellule normale en une cellule tumorale. L'un de ces oncoprotéines virales, appelé E6, joue un rôle important au cours des étapes ultérieures de la formation de tumeurs et les métastases.




Dans l'étude, dirigée par Mojgan Padash, un stage postdoctoral à l'Université du Missouri, les chercheurs ont introduit l'oncoprotéine E6 virale et une protéine humaine qui est nécessaire pour le cancer induit par E6 dans les mouches des fruits. Les protéines ont provoqué de graves anomalies dans les celules épithéliales, ou la peau des mouches à fruits. Les chercheurs montrent également des niveaux réduits de la même suite de protéines ciblées par E6 chez l'homme. D'autres expériences réalisées dans des lignées cellulaires humaines avec la version de la mouche à fruits des protéines E6 ont donné des résultats similaires, fournissant une preuve supplémentaire que E6 fonctionne de la même manière chez les mouches qu'il le fait chez l'homme.




Bien que les anomalies cellulaires ont abouti, les scientifiques ont constaté que les protéines E6 ne sont pas suffisantes pour provoquer des tumeurs chez les mouches. On pense que des mutations dans une oncoprotéine humaine, appelée Ras, peuvent contribuer au développement d'une tumeur induite par E6 chez les humains, les chercheurs ont introduit cette troisième protéine dans les mouches. Avec les trois protéines présentes, les mouches ont développé des tumeurs malignes qui ont métastasé.




"Le message à retenir est que les mêmes acteurs moléculaires qui sous-tendent le cancer HPV médié par E6 chez les humains font les mêmes choses dans les mouches», a déclaré Padash. "En pratique, cela signifie que nous pouvons maintenant utiliser ce modèle de la mouche pour identifier d'autres éléments essentiels qui contribuent à la tumorigenèse médiée par E6, qui a le potentiel de se traduire par des thérapies pour les cancers induits par le HPV."




«Le modèle qui a été développé a été utilisé pour identifier d'autres voies essentielles qui contribuent à la malignité conduite par E6», a déclaré Lawrence Banks, chef du groupe de Virologie de la tumeur au Centre international pour le génie génétique et la biotechnologie à Trieste, en Italie, et un co-auteur de l'étude. "La puissance de ce modèle est qu'il peut être utilisé à présent pour cribler des inhibiteurs d'autres voies, qui sont susceptibles de se traduire par des thérapies pour le cancer induit par VPH."

What does Brad Pitt have in common with a fruit fly? His Hollywood hairstyles cover a prominent cowlick -- the swirl of hair that that is caused by a patterning mechanism also active in our two-winged friends -- that similarly feature "polarized" hair patterns.

In new research led by Michigan State University and featured in the current issue of Scientific Reports, researchers have discovered that these polarity genes, which do more than create cowlicks, are regulated by a tumor suppressor protein. On the macro scale, their presence can be seen in feather and fish scale patterns. On the cellular level, they are directly regulated by a cancer protein, the retinoblastoma tumor suppressor protein.

Tumor suppressors, such as retinoblastoma, are guardians of our cells that control cell division, DNA repair and cellular suicide signals -- all are important tools in fighting cancer. In examining genes that have the retinoblastoma protein associated with them on the chromosomes, Sandhya Payankaulam, lead author and MSU research assistant professor, discovered that polarity genes in the fruit fly Drosophila are controlled by retinoblastoma protein.

"We know that the retinoblastoma protein controls cell division, policing the activity of oncogenes, genes that can potentially cause cancer, but our study suggests that this protein also may control cell migration, which is thrown out of whack by diseases such as cancer," said Payankaulam, who works in David Arnosti's and Bill Henry's biochemistry and molecular biology labs.

Most cells in our body show a polarized organization that is important to carry out specialized functions, such as transporting nutrients across cells of the gut, sticking to each other to provide support and making larger scale patterns seen in hair, such as cowlicks.

Polarity specifies the front and rear end of a cell, which is absolutely essential for proper migration from one place during development. Control of this migration is lost when cancer cells move about the body during metastasis, at which point the disease becomes difficult to treat.

"A great deal of research on cell polarity is directed toward understanding how polarity proteins interact with each other in cells," Arnosti said. "Until now, people neglected the regulation of polarity genes, thinking them to be regulated in a rather humdrum manner similar to 'housekeeping' genes that are devoted to basic cellular functions. Our work challenges this view and raises an important question relevant to development of new cancer diagnosis and therapies."

Cancer diagnosis and therapies in people, of course. Since fruit flies are essentially tiny people with wings, in terms of genetics, these model organisms can play a key role in advancing human medicine. From analysis of data from human cells, the researchers believe that retinoblastoma plays a similar role in humans, possibly contributing to cancer metastasis.

Payankaulam showed that the fruit fly retinoblastoma protein regulates the polarity genes important for this process, and loss of the fly protein induced misoriented wing hairs, generating an unkempt appearance.

With collaborators at the University of Toronto, the team showed that such defects in establishment of polarity also were found in other tissues, indicating that retinoblastoma protein has a general responsibility for polarity regulation.


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Qu'est-ce que Brad Pitt a en commun avec une mouche à fruits? Ses coiffures Hollywood s'apparente à la forme d'une langue de vache ? un cowlick (langue de vache ?!) de premier plan - le tourbillon de cheveux qui est causée par un mécanisme de mise en forme est également actif dans nos amis à deux ailes - qui se comportent de façon similaire aux modèles de cheveux "polarisées".

Dans une nouvelle étude menée par l'Université d'Etat du Michigan et en vedette dans le numéro actuel de rapports scientifiques, les chercheurs ont découvert que ces gènes de polarité, qui font plus que de créer des cowlicks, sont régis par une protéine suppresseure de tumeur. A l'échelle macro, leur présence peut être vu dans plumes et les écailles de poissons. Au niveau cellulaire, elles sont directement fixées par une protéine qui a rapport avec le cancer, la protéine suppresseure de tumeur, rétinoblastome.

Les suppresseures de tumeurs, comme le rétinoblastome, sont les gardiens de nos cellules qui contrôlent la division cellulaire, la réparation d'ADN et des signaux de suicide cellulaire - tous sont des outils importants dans le cancer de combat. En examinant les gènes qui ont la protéine du rétinoblastome associé avec elles sur les chromosomes, Sandhya Payankaulam, auteur principal et MSU professeur assistant de recherche, a découvert que les gènes de polarité dans le drosophile sont contrôlés par la protéine du rétinoblastome.

«Nous savons que la protéine du rétinoblastome contrôle la division cellulaire, la police l'activité des oncogènes, des gènes qui peuvent potentiellement causer le cancer, mais notre étude suggère que cette protéine peut également contrôler la migration des cellules, ce qui devient hors de contrôle dans des maladies telles que le cancer," dit Payankaulam, qui travaille en biochimie et biologie moléculaire laboratoires de David Arnosti et Bill Henry.

La plupart des cellules de notre corps montrent une organisation polarisée qui est importante pour exercer des fonctions spécialisées, telles que le transport des nutriments à travers les cellules de l'intestin, de coller les uns aux autres pour fournir un soutien et de faire de plus grands modèles d'échelle vu dans les cheveux, tels que les cowlicks (langue de vache ?)

La polarité spécifie l'extrémité avant et à l'arrière d'une cellule, ce qui est absolument essentiel pour la migration correcte d'un endroit au cours du développement. Le contrôle de cette migration est perdue lorsque les cellules cancéreuses se déplacent sur le corps pendant la métastase, à tel point que la maladie devient difficile à traiter.

"Une grande partie de la recherche sur la polarité cellulaire est dirigée vers la compréhension de la façon dont les protéines de polarité interagissent les uns avec les autres dans les cellules", a déclaré Arnosti. «Jusqu'à présent, les gens ont négligé la régulation des gènes par la polarité, pensant qu'ils étaient réglementés d'une manière assez banale similaire aux gènes "d'entretien ménager" qui sont consacrés à des fonctions cellulaires de base. Notre travail conteste ce point de vue et soulève une question importante concernant le développement de nouveau diagnostic et les thérapies contre le cancer. "

Le diagnostic du cancer et des traitements chez les personnes, bien sûr. Parce que les mouches des fruits sont essentiellement des gens minuscules avec des ailes, en termes de génétique, ces organismes modèles peuvent jouer un rôle clé dans la promotion de la médecine humaine. De l'analyse des données à partir de cellules humaines, les chercheurs pensent que la rétinoblastome joue un rôle similaire chez l'homme, qui peut contribuer à des métastases du cancer.

Payankaulam a montré que pour la mouche à fruits, la protéine du rétinoblastome régule les gènes importants pour ce processus de polarité, et la perte de la protéine de mouche des poils d'aile induite, générant une apparence négligée.

Avec des collaborateurs de l'Université de Toronto, l'équipe a montré que de tels défauts dans l'établissement de la polarité ont également été trouvés dans d'autres tissus, indiquant que la protéine du rétinoblastome a une responsabilité générale pour la régulation de la polarité.

Tumours kill off surrounding cells to make room to grow, according to new research from the University of Cambridge. Although the study was carried out using fruit flies, its findings suggest that drugs to prevent, rather than encourage, cell death might be effective at fighting cancer – contrary to how many of the current chemotherapy drugs work.

The idea that different populations of cells compete within the body, with winners and losers, was discovered in the 1970s and is thought to be a ‘quality control’ mechanism to rid the tissue of damaged or poorly-performing cells. With the discovery that genes involved in cancer promote this process, scientists have speculated that so-called ‘cell competition’ might explain how tumours grow within our tissues.

Now, researchers at the Wellcome Trust/Cancer Research UK Gurdon Institute, University of Cambridge, have used fruit flies genetically manipulated to develop intestinal tumours to show for the first time that as the tumour grows and its cells proliferate, it kills off surrounding healthy cells, making space in which to grow. The results of the study, funded by Cancer Research UK, are published in the journal Current Biology.

Dr Eugenia Piddini, who led the research, believes the finding may answer one of the longstanding questions about cancer. “We know that as cancer spreads through the body – or ‘metastasises’ – it can cause organ failure,” she says. “Our finding suggests a possible explanation for this: if the tumour kills surrounding cells, there will come a point where there are no longer enough healthy cells for the organ to continue to function.”

The cancer cells encourage a process known as apoptosis, or ‘cell death’, in the surrounding cells, though the mechanism by which this occurs is currently unclear and will be the subject of further research.

By manipulating genetic variants within the surrounding cells to resist apoptosis, the researchers were able to contain the tumour and prevent its spread. This suggests drugs that carry out the same function – inhibiting cell death – may provide an effective way to prevent the spread of some types of cancer. This is counter to the current approach to fighting cancer: most current drugs used in chemotherapy encourage cell death as a way of destroying the tumour, though this can cause ‘collateral damage’ to healthy cells, hence why chemotherapy patients often become very sick during treatment.

In fact, some drugs that inhibit cell death are already being tested in clinical trials to treat conditions such as liver damage; if proven to be safe, they may provide options for potential anti-cancer drugs. However, further research is needed to confirm that this approach will be suitable for treating cancer.

“It sounds counterintuitive not to encourage cell death as this means you’re not attacking the tumour itself,” says Dr Eugenia Piddini. “But if we think of it like an army fighting a titan, it makes sense that if you protect your soldiers and stop them dying, you stand a better chance of containing – and even killing – your enemy.”

The work, which was carried out by postdoctoral researcher Saskia Suijkerbuijk and colleagues in the Piddini group, used fruit flies because they are much simpler organisms to study than mammals; however, many of the genes being studied are conserved across species – in other words, the genes, or genes with an identical or very similar function, are found in both the fruit fly and mammals.

Dr Alan Worsley, senior science information officer at Cancer Research UK, said: “Tumours often need to elbow healthy cells out of the way in order to grow. This intriguing study in fruit flies suggests that if researchers can turn off the signals that tell healthy cells to die, they could act as a barrier that boxes cancer cells in and stunts their growth. We don’t yet know if the same thing would work in patients, but it highlights an ingenious new approach that could help to keep early stage cancers in check.”

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Les tumeurs tuent les cellules environnantes pour faire de la place pour se développer, selon une nouvelle étude de l'Université de Cambridge. Bien que l'étude ait été réalisée en utilisant les mouches des fruits, ses résultats suggèrent que des médicaments pour prévenir, plutôt que d'encourager, la mort cellulaire pourraient être efficaces pour lutte contre le cancer - contrairement à la façon dont nombre de médicaments de chimiothérapie actuels agissent.

L'idée que les différentes populations de cellules sont en concurrence dans le corps, avec des gagnants et des perdants, a été découvert dans les années 1970 et est considéré comme un mécanisme de «contrôle qualité» pour débarrasser le tissu des cellules endommagées ou peu performants. Avec la découverte que les gènes impliqués dans le cancer promeuvent ce processus, les scientifiques ont émis l'hypothèse que ce qu'on appelle «la compétition cellulaire» pourrait expliquer comment les tumeurs se développent au sein de nos tissus.

Maintenant, les chercheurs du Wellcome Trust / Cancer Research UK Gurdon Institute, Université de Cambridge, ont utilisé des mouches à fruit génétiquement manipulées pour développer des tumeurs intestinales pour montrer pour la première fois que lorsque la tumeur se développe et ses cellules prolifèrent et tuent les cellules saines environnantes , ce qui fait d'espace pour que la tumeur puisse grandir. Les résultats de l'étude, financée par le Cancer Research UK, sont publiés dans la revue Current Biology.

Le dr Eugenia Piddini, qui a dirigé la recherche, estime que le résultat peut répondre à une des questions de longue date sur le cancer. «Nous savons que le cancer se propage à travers le corps - ou qu'il « métastase »- il peut causer une défaillance d'organe," dit-elle. "Notre découverte suggère une explication possible à cela: si la tumeur tue les cellules environnantes, il arrivera un moment où il n'y a plus assez de cellules saines pour l'organe de continuer à fonctionner."

Les cellules cancéreuses encourage un processus appelé apoptose, ou «mort cellulaire», dans les cellules environnantes, bien que le mécanisme par lequel cela se produit actuellement reste dans le flou et fera l'objet de nouvelles recherches.

En manipulant des variants génétiques dans les cellules environnantes pour résister à l'apoptose, les chercheurs ont été en mesure de contenir la tumeur et d'empêcher sa propagation. Cela suggère des médicaments qui exerceraient la même fonction - inhibant la mort cellulaire - pourraient fournir un moyen efficace pour prévenir la propagation de certains types de cancer. Ceci est contraire à l'approche actuelle de la lutte contre le cancer: la plupart des médicaments actuels utilisés en chimiothérapie encouragent la mort cellulaire comme un moyen de détruire la tumeur, bien que cela peut causer des «dommages collatéraux» pour les cellules saines, c'est donc pourquoi les patients chimiothérapie deviennent souvent très malade pendant le traitement .

En fait, certains médicaments qui inhibent la mort cellulaire sont déjà testés dans des essais cliniques pour traiter des conditions telles que des dommages au foie; si avérés sûrs, ils peuvent fournir des options de médicaments potentiels contre le cancer. Cependant, d'autres recherches sont nécessaires pour confirmer que cette approche serait adapté pour le traitement du cancer.

"Il semble paradoxal de ne pas encourager la mort des cellules, car cela signifie que vous n'attaquez pas la tumeur elle-même," explique le Dr Eugenia Piddini. "Mais si nous pensons à cela comme à une armée lutte contre un titan, il est logique que si vous protégez vos soldats et les arrêter de mourir, vous avez une meilleure chance de contenir - et même tuer - votre ennemi."

Dans le travail, qui a été réalisé par le chercheur postdoctoral Saskia Suijkerbuijk et ses collègues dans le groupe Piddini, les mouche à fruits utilisées sont des organismes beaucoup plus simples à étudier que les mammifères; Cependant, la plupart des gènes étudiés sont conservées à travers les espèces - en d'autres termes, les gènes, ou des gènes ayant une fonction identique ou très similaire se trouvent à la fois dans la mouche des fruits et des mammifères.

Dr Alan Worsley, scientifique principal responsable de l'information au Cancer Research UK, a déclaré: "Les tumeurs ont souvent besoin de tasser les cellules saines sur leur chemin afin de se développer. Cette étude intrigante chez la drosophile suggère que si les chercheurs peuvent éteindre les signaux qui indiquent aux cellules saines de mourir, ils pourraient agir comme une barrière à laquelle les cellules cancéreuses se heurteraient et cela entraverait leur croissance. Nous ne savons pas encore si la même chose pourrait fonctionner chez les patients, mais cela met en évidence une nouvelle approche ingénieuse qui pourrait aider à garder les cancers à un stade précoce et sous contrôle. "

Une étude sur la mouche à fruit révèle comment différents chemins cellulaires font pour activer la prolifération des cellules qui résulteront dans la croissance organisée des ailes de la mouches. Les chemins cellulaires impliqués dans ce processus sont conservés chez l'humain et lorsqu'ils sont altérés donnent différnts cancers incluant celui du de la et celui du


(May 5, 2008) — A study performed by researchers at the Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona) on the fruit fly, Drosophila melanogaster, unveils how distinct signaling pathways operate between neighboring cells in order to activate the cell proliferation machinery that results in the organized growth of the fly wing. The signaling pathways involved in this process are also conserved in humans, and when altered in diverse tissues give rise to the appearance of different types of cancer, including cancer of the colon and skin, and leukemia. The study has been undertaken in the Cell and Development Biology Laboratory headed by ICREA Research Professor, Marco Milán, at IRB Barcelona.

Les chercheurs ont démontré que Notch et Wnt exercent leur contrôle sur la division celllulaire à travers deux gènes, le proto-oncogèn dMyc et le micro ARN bantam. Régul par Notch et Wnt/wingless(sans aile...?) ces 2 gènes se servent d'un troisième le E2F pour activer la division cellulaire. "Tous les composants étaient connus mais nous avons clarifié l'ordre dans la cascade d'évêments et l'interaction des éléments qui régulent le développement de l'aile" explique Hector Herranz.

The researchers have shown that the Notch and Wnt/Wingless signaling pathways exert control over the cell division machinery through two gene effectors, the proto-oncogen dMyc and the micro-RNA bantam. Regulated by Notch and Wnt/Wingless, these two genes instruct another gene, E2F, to activate the cell division machinery. "All the components were already known but we have clarified the order in the signaling cascade and the interaction between the molecular elements that regulate proliferation for the correct development of the wing", explains Héctor Herranz, first author of the article.

Les maladies comme le cancer ne peuvent être comprises sans tenir comte des différents éléments moléculaires et la façon dont tout cela s'intègre.

Marco Milán: "Diseases like cancer cannot be understood without taking into account how the distinct molecular elements are integrated".

Notch et Wnt joue un rôle dans le développement de l'embryon, la croissance, le dveloppement et la tranformaton des cellules en différents types de cellules spécialisées. L'intérêt de cette étude c'est que ces deux chemins cellulaires sont hautement conservés chez l'humain.

Notch and Wnt/Wingless play a key role in embryo development, cell growth (proliferation) and the transformation of cells into specialized types (differentiation). The interesting feature is that these two pathways are highly conserved in humans and when mutations arise tumors appear. The fruit fly wing is a vital experimental model to find future biomedical applications. Marco Milán goes on to say, "this finding could provide clues about how to repress the cell proliferation signals in cancer".

The context is relevant

Furthermore, the research has elucidated the relationship between Notch and Wnt/Wingless in the control of proliferation and the development of the fly wing. In fact, Notch has a repressor function, that is to say, when it is activated the cell division machinery is arrested. Only when Wnt/Wingless starts to work is Notch silenced, thereby triggering the cascade of genes that allow proliferation. “Notch works in this context as a tumor suppressor”, explains Milán, “while Wnt/Wingless acts as an oncogen, that is, by canceling the action of Notch it allows the cell division machinery to operate”. But the fundamental point for the researchers is that Notch and Wnt/Wingless can interchange their roles depending on the context in which they are operating because the true executors of the action are the genes that these proteins regulate, in this case dMyc and bantam.

Researchers ask how, for example, in function of the tissue that is affected, Notch can serve as a “tumor suppressor” or as an oncogene. The conclusions drawn from this study, point to effectors being regulated by this pathway. “We have highlighted the importance of the context in which these signaling pathways work and that knowledge about the underlying regulatory elements is crucial to understand how a certain function is performed”, explains Herranz.

According to Milán, diseases like cancer cannot be understood without taking into account how the distinct elements are integrated: that is to say, crosstalk between neighboring cells, effector genes and cell cycle machinery. “Now we must look for similarities in vertebrates and humans to see whether these elements work in the same way in diseases”, concludes.

Reference article: A Wingless and Notch double-repression mechanism regulates G1-S transition in the Drosophila wing. Héctor Herranz, Lidia Pérez, Francisco A. Martín, and Marco Milán. EMBO J, 2008 (e-pub ahead of print)

Adapted from materials provided by Institute for Research in Biomedicine.