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 Groupements des espoirs par stratégie

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Denis
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MessageSujet: Re: Groupements des espoirs par stratégie   Ven 26 Avr 2013 - 7:10

La cancérologie connaît des transformations radicales. Les stratégies thérapeutiques se sont longtemps résumées à l'ablation des organes touchés et à la destruction des cellules malades, avec souvent de graves effets secondaires qui affaiblissaient le patient ou limitaient l’efficacité du traitement. Des approches innovantes apparaissent aujourd'hui. Elles ciblent directement le fonctionnement de la cellule et son environnement immédiat.

L’incidence de cancers ne cesse d’augmenter. D’après les projections de l’OMS, la mortalité dépasserait 13,1 millions de décès par an en 2030. Bien en amont de ces chiffres accablants, au commencement même du processus, il y a ce fait toujours désarmant : le cancer apparaît à partir d’une seule cellule.

La transformation d’une cellule normale en cellule tumorale résulte d’altérations génétiques ou épigénétiques qui dérèglent progressivement les systèmes de division de la cellule (mitose). Celle-ci se met à se reproduire de façon incontrôlée, et cette prolifération donne naissance à une tumeur.

Ces modifications proviennent des interactions entre, d’une part, les facteurs génétiques propres au patient et, d’autre part, des agents cancérogènes extérieurs : cancérogènes physiques, comme le rayonnement ultraviolet ; chimiques, comme l’amiante ou le tabac ; biologiques (infections dues à certains virus, bactéries ou parasites).

Face au cancer, nos défenses naturelles restent passives. Les stratégies thérapeutiques sont donc essentielles. Pendant longtemps, on s’est concentré sur un objectif : la destruction de la cellule cancéreuse. C’est l’enjeu de la chimiothérapie, qui utilise des substances chimiques capables d’interrompre la mitose. Problème, elles touchent également les cellules saines. Depuis une vingtaine d’années, on a fait de grands progrès dans les dosages, les combinaisons et les modalités d’administrations des médicaments. Mais ces progrès trouvent aujourd’hui leurs limites. C’est dans ce contexte que se sont ouvertes de nouvelles voies thérapeutiques.

Raisonner à l’échelle de la cellule : l’essor des thérapies ciblées
La médecine développe aujourd’hui des thérapies de plus en plus précises, dont l’enjeu est de « remettre la cellule au centre du débat », selon les mots de Pierre Cordelier, directeur de recherches à l’INSERM et membre du programme Oncopole. « Le problème majeur de la chimiothérapie, c’est que, comme son nom l’indique, elle est fondée sur la chimie et non sur la connaissance de la cellule. En cela, elle est non spécifique. » C’est précisément ici que se joue une innovation majeure : les chercheurs s’attachent désormais à la particularité de la cellule tumorale – et plus précisément à ce qui fait qu’une cellule active le cancer. C’est sur ce principe que sont fondées les thérapies ciblées.

Au niveau moléculaire, l’idée est de pointer exclusivement ce qui est présent dans la cellule tumorale, afin d’épargner les cellules saines et ainsi d’éviter les effets secondaires. Le traitement visera par exemple une cible moléculaire spécifique, comme le facteur de croissance indispensable à la prolifération cellulaire. Comme l’explique le professeur Hamouda Boussen (Hôpital Abderrahaman Mami, Tunisie), travailler à cette échelle présente de réels avantages : plus grande efficacité à des doses pharmacologiques faibles, toxicité limitée, et la possibilité d’individualiser le traitement selon le profil pathologique et moléculaire du patient.

Aujourd’hui, plus de cinq cents molécules dédiées aux thérapies ciblées sont actuellement en cours de développement dans le monde. Parallèlement émergent des biothérapies ciblées, qui utilisent des produits naturellement présents dans l’organisme mais en les renforçant, en les modifiant ou en les détournant de leur rôle habituel. Dans le cas de cancers hormono-dépendants comme celui de la prostate ou du sein, la biothérapie utilisera ainsi les hormones. Contrairement aux médicaments employés habituellement, la biothérapie ne cherche pas à tuer les cellules cancéreuses mais plutôt à rétablir le fonctionnement cellulaire normal. Il s’agit notamment de les empêcher de proliférer, en ciblant ce qui se passe lors de la division et de la réparation des cellules.

Mais le ciblage n’est pas seulement une affaire de biochimie : on peut aussi associer une biothérapie ciblée à une radiothérapie.

Comme la chirurgie et contrairement à la chimiothérapie, cette dernière est par définition un traitement local. Elle est déjà « ciblée », en quelque sorte. Mais le problème des effets secondaires reste entier. En effet, pour que les rayons X atteignent la zone visée, ils doivent traverser des tissus sains sur lesquels ils ont un effet délétère. C’est dans cette optique que la start-up française Nanobiotix a mis au point ce qui pourrait devenir une avancée majeure dans le traitement du cancer. Le produit, appelé NanoXRay, est fait d’oxyde d’hafnium, qui offre une densité électronique très élevée. L’idée est de le faire absorber par les cellules tumorales – et seulement elles. Sa présence dans une cellule multiplie par 10 000 la probabilité d’absorption des photons, ce qui permet d’améliorer l’efficacité locale de la radiothérapie tout en diminuant la dose reçue par les cellules saines situées autour de la tumeur. Cette technologie, qui vise pratiquement tous les types de cancers, suscite actuellement un vif intérêt (voir vidéo).

Activer les défenses immunitaires en clonant des anticorps
Ce qui fait la force de la plupart des cancers, c’est de ne pas être reconnus comme aberrants par le système immunitaire du sujet malade. C’est pourquoi on développe aujourd’hui des stratégies d’immunothérapie, qui permettent de mobiliser les défenses immunitaires du patient contre sa propre maladie.

Les immunothérapies s’inscrivent dans le champ des biothérapies : on lutte contre le cancer avec du vivant, et à l’échelle de la cellule.

L’enjeu, plus précisément, est de lutter contre le cancer en jouant sur son terrain. Car le cancer manipule, en quelque sorte, nos défenses immunitaires. Quand une tumeur se forme, certains globules blancs (les leucocytes « T » régulateurs) protègent les cellules cancéreuses de l’attaque d’autres globules blancs, qui se trouvent ainsi neutralisés. Cette neutralisation se joue notamment grâce à une molécule présente à la surface des cellules, la protéine CTLA4, qui vient freiner l’action des cellules cytotoxiques. L’immunothérapie consiste précisément à contrecarrer ce phénomène, en ciblant cette protéine.

Comment ? En clonant des anticorps. Cette stratégie s’appuie en effet sur des anticorps monoclonaux, produits en laboratoire à partir d’un clone de cellule (d’où le terme monoclonal). La référence en la matière est l’ipilimumab, utilisé dans le traitement des mélanomes métastatiques. Approuvé par les agences du médicament américaine et européenne, il a des effets spectaculaires sur le taux de survie des patients, qui a doublé.

Les immunothérapie sont utilisées depuis près de 40 ans dans le traitement de certains cancers, comme celui de la vessie. Mais leur généralisation est récente. Actuellement, on compte 23 anticorps monoclonaux sur le marché, et 250 sont en développement. À l’efficacité thérapeutique des traitements contre des tumeurs solides (mélanomes, cancer colorectal, cancer du sein), il faut ajouter un confort accru pour les patients traités. Mais les traitements sont pour le moment très onéreux, et tous ne sont pas encore autorisés.

Nanomédicaments et nanorobots
Tout aussi innovants, les nanomédicaments procèdent d’une approche différente. Pour bien faire comprendre cet enjeu central propre à la cancérologie, Jacques Lambrozo, chef des études cliniques chez EDF, rappelle que la médication, en oncologie, est confrontée aux voies du métabolisme : « Tout passant systématiquement par le foie, les possibilités d’intervention sont en fait assez limitées. Dans un traitement classique, l’action sur la tumeur agit également sur le foie, et cette toxicité thérapeutique est un motif récurrent d’arrêt d’un médicament. » L’enjeu du nano-médicament est précisément d’éviter le foie, et ainsi d’éviter l’imprégnation de l’organisme.

Le biopharmacien Patrick Couvreur, titulaire de la chaire d’Innovation technologique Liliane Bettencourt du Collège de France, explique : « C’est une molécule que l’on encapsule dans une nanoparticule et que l’on administre au patient. Ces particules sont équipées de radars de reconnaissance, soit des anticorps monoclonaux greffés à la surface de ces petites nanoparticules, et capables de reconnaître des marqueurs tumoraux. »

L’intérêt du procédé est triple. Tout d’abord, les tissus sains sont préservés. Ensuite, cela permet une libération prolongée du médicament, contrairement à la radiothérapie, dont les effets secondaires n’autorisent qu’une fenêtre thérapeutique assez étroite. Enfin, le mode de délivrance nanotechnologique de la molécule permet de contourner des mécanismes de résistance, rendant la cellule cancéreuse sensible au principe actif du médicament.

Si les laboratoires travaillent intensément dans ce sens, encore peu de nanomédicaments sont présents sur le marché. On peut citer le Doxil, produit par Alza Corporation et prescrit dans les cas de cancer ovarien réfractaires à la chimiothérapie.

L’approche nanothérapeutique ne se fonde pas nécessairement sur une réaction chimique, comme c’est le cas du nanomédicament. Une technologie cette fois fondée sur l’ADN a été récemment développée par le Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering de Harvard. Annoncée en février 2012, l’idée de l’équipe est de mettre au point un nanorobot à partir d’ADN, capable d’activer le gène-suicide de la cellule via l’apoptose (processus d’autodestruction en réponse à un signal).

Le nanorobot du Wyss Institute


(Ce nanorobot a la forme d’un tonneau. Quand il détecte une cellule cancéreuse, il s’ouvre en deux – comme on le voit sur cette image – pour libérer des molécules qui enverront à la cellule tumorale le signal déclencheur de l’apoptose. Image: Campbell Strong, Shawn Douglas & Gael McGill, Wyss Institute)

Le processus est fondé sur la mécanique du système immunitaire. À l’instar des globules blancs qui circulent dans le corps, se tenant prêts à attaquer l’infection là où elle se développe, le nanorobot serait programmé pour chercher des combinaisons de protéines à la surface de la cellule. Pour l’instant, les chercheurs ont cherché à délivrer des instructions encodées dans des fragments d’anticorps à deux types de cellules cancéreuses : la leucémie et le lymphome. En intervenant directement sur le gène, cette expérimentation a le mérite de circonscrire l’action thérapeutique au plus près.

Thérapies géniques : des promesses et des risques
Utiliser l’ADN contre le cancer, modifier la cellule, utiliser des moyens géniques pour éliminer un oncogène ou rétablir des anti-oncogènes, telles sont les bases de la thérapie génique. L’un de ses objectifs est de corriger le mauvais fonctionnement des gènes : autant que possible, plutôt que de détruire les cellules cancéreuses, on tente de rétablir leur fonctionnement normal. Petit rappel : les informations nécessaires au bon fonctionnement de tout organisme sont inscrites dans chacune de nos cellules. Elles sont portées par l’ADN et doivent être copiées fidèlement lors de chaque division cellulaire. La moindre erreur dans ce processus peut conduire à la génération de sous-populations cellulaires capables de proliférer de façon incontrôlée dans l’organisme. En bref, une cellule devient cancéreuse à la faveur d’une erreur de recopiage de son génome.

La thérapie génique consiste à « éduquer » la cellule cancéreuse. L’idée est de lui injecter un gène, soit pour remplacer le gène déficient qu’elle contient, soit pour fabriquer une substance capable de rendre la cellule toxique pour l’organisme, et donc identifiable par les lymphocytes responsables de l’immunité antitumorale.

Pour injecter ce gène, il faut un transporteur, qui peut être… un virus. Pierre Cordelier, responsable scientifique du premier essai clinique de thérapie génique dans le cancer du pancréas, explique le principe : « Le virus entre dans la cellule, et se sert d’elle pour assurer la production de ses propres protéines et ainsi, la tue ou la met en dormance. Vu que nous savons ce qui est essentiel à son entrée dans le noyau de la cellule, nous utilisons le virus comme le vecteur du gène que l’on veut induire. Ce sont des OGM, en fait. »

Sur ce principe, Nathalie Cartier, chercheuse à l’INSERM et de formation pédiatrique, a réalisé une avancée majeure en 2009 dans le traitement des leucodystrophies. À l’aide d’un vecteur viral dérivé du HIV (désactivé et donc inoffensif), il a été possible d’entrer dans les cellules et apporter un gène thérapeutique : « Cela a été la première thérapie génique réussie à l’aide de ce virus et nous avons soigné quatre enfants avec un recul qui va jusqu’à six ans pour les deux premiers enfants traités. » L’objectif de son équipe est aujourd’hui de réaliser un essai plus large en Europe et aux Etats-Unis.

En matière de thérapie génique, les plus grosses avancées actuelles ont lieu aux Etats-Unis, en France, en Grande-Bretagne et en Italie. En 2013, on compte 2000 essais conduits chez des patients, dont 1200 aux Etats-Unis, 500 en Europe et 300 dans le reste du monde. Si deux ou trois produits sont actuellement commercialisés sous formes de fioles à injecter, de nombreux essais en sont encore au stade précoce (tests de faisabilité et de tolérance).

Cette approche n’est pas sans risque, comme le note Jacques Lambrozo : « Les cancers n’ont pas tous la même signature moléculaire, et il n’est pas certain que l’anomalie soit toujours sur l’ADN : il y a là donc problème de ciblage. De plus et surtout, toute interaction avec l’ADN est risquée. Sur des patients n’ayant pas encore eu d’enfants, par exemple, cette méthode paraît pour le moins périlleuse. »

Un nouveau défi : le micro-environnement du cancer
Quelles sont les perspectives d’avenir ? Les stratégies innovantes évoquées dans cette article sont axées autour de l’un des deux grands mécanismes du développement du cancer : les anomalies de régulation de gènes et l’emballement des cellules. Depuis cinq ans, la recherche fondamentale et clinique s’attache à l’autre mécanisme : le micro-environnement du cancer. C’est le défi primordial des prochaines années.

La progression d’une tumeur ne dépend malheureusement pas que de la masse de cellules qui la forme, mais aussi des cellules saines autour d’elle. La tumeur crée aussi des vaisseaux sanguins (on parle d’angiogénèse) qui auront pour fonction de la nourrir. « Nous devons mieux comprendre le rôle des cellules saines et des vaisseaux sanguins en contact avec la tumeur », explique Urszula Hibner, dont le laboratoire de l’Institut de génétique moléculaire de Montpellier étudie l’impact du micro-environnement dans le cancer du foie.

De nouveaux traitements ciblent ainsi non plus les tumeurs, mais les vaisseaux qui les nourrissent. De nombreux médicaments sont en cours de développement, certains sont en passe d’être commercialisés ou sont déjà autorisés, comme l’Avastin (PDF). Celui-ci est fabriqué à partir d’un anticorps monoclonal qui inhibe le signal de besoin de sang, et qui arrête ainsi la formation des nouveaux vaisseaux sanguins. On l’administre par voie intraveineuse dans certains types de cancers (rein et poumon notamment), en association avec une chimiothérapie. Selon Pierre Cordelier, cette méthode a de l’avenir du côté du redoutable cancer du pancréas, formé à 20% de cellules cancéreuses et à 80% de micro-environnements atteints.

Que conclure de ce bref tour d’horizon ? Tout d’abord, on ne parle plus du cancer, mais bien des cancers. Les progrès immenses des thérapies ciblées, la combinaison des méthodes, la promesse de plus en plus crédible de « thérapies à la carte » administrées selon les sous-catégories d’un cancer de même localisation, sont déjà en passe d’améliorer considérablement le confort du malade durant son traitement. Sa guérison repose quant à elle sur une série de nouvelles approches prometteuses (nanomédicaments, nanorobots, thérapie génique, micro-environnement).

Reste à éclairer quels problèmes de sécurité soulèvent ces nouvelles voies thérapeutiques. En attendant, le meilleur traitement du cancer serait encore de savoir le prévenir. À la réduction des comportements à risque par des politiques nationales de prévention s’ajoute un défi majeur de recherche fondamentale : comprendre les tout premiers mécanismes à l’origine de dérèglement des cellules, et améliorer les capacités à prédire quels sont les patients conduits à développer la maladie.


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Denis
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MessageSujet: Combinaison de deux thérapies.   Ven 2 Avr 2010 - 11:49

(1er avril 2010) - Depuis plusieurs années, les chercheurs ont mis au point une nouvelle approche pour le traitement du cancer qui utilise les virus pour infecter tuer les cellules cancéreuses tout en épargnant les cellules normales. Des données récentes ont indiqué que cette approche, qui est connu comme virothérapie oncolytique, a du potentiel.


Maintenant, Richard Vile et ses collègues, à la Clinique Mayo, Rochester, ont trouvé que cette approche peut être combiné avec un traitement standard clinique pour fournir une régression substantielle et un traitement de tumeurs chez les souris, les amenant à penser que cette approche combinatoire pourrait être un énorme bénéfice pour les humains.

Les tumeurs qui se développent à une certaine taille doivent former de nouveaux vaisseaux sanguins parce qu'elles sont de plus en plus à la poursuite et la propagation vers d'autres sites. L'une des molécules qui contrôle cette croissance de nouveaux vaisseaux sanguins, la molécule VEGF, est la cible de médicaments utilisés pour traiter plusieurs formes de cancer. Dans cette étude, les auteurs ont constaté que la modulation de la signalisation VEGF, par exemple, de façon transitoire, l'arrêt du traitement anti-VEGF chez la souris dans les cellules cancéreuses qui expriment des niveaux élevés de VEGF, a permis aux cellules tumorales que les vaisseaux sanguins soient ciblés et tués par les virus.

Cette approche vise les cellules tapissant les vaisseaux sanguins tumoraux, plutôt que certains types spécifiques de cellules tumorales, les auteurs suggèrent que cette approche combinatoire thérapique pourrait être utilisée pour traiter un large éventail de cancers.
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MessageSujet: Re: Groupements des espoirs par stratégie   Lun 15 Fév 2010 - 17:25

Cancer du poumon : l'espoir des traitements ciblés





Les médecins peuvent désormais offrir une thérapeutique spécifique à chaque patient grâce une meilleure identification des caractéristiques propres de la tumeur.

Le traitement du cancer avancé du poumon est en train d'amorcer un virage fondamental, si l'on en croit les spécialistes, réunis le mois dernier pour un récent colloque organisé à Paris par l'Intergroupe francophone de cancérologie thoracique (IFCT) à l'initiative de son président, le D r Bernard Milleron. «Depuis la découverte de la chimiothérapie par sels de platine au milieu des années 1970, nous avions peu de moyens d'attaquer ce cancer, témoigne le Pr Jacques Cadranel, organisateur du colloque, mais depuis quelques années, nous assistons à une véritable révolution thérapeutique.»

La nouveauté est venue d'une meilleure connaissance de la biologie des cellules cancéreuses. Ce qui a permis de découvrir des biomarqueurs spécifiques dans certaines formes et d'y répondre par des traitements ciblés. L'idée est d'identifier les caractéristiques propres à chaque tumeur pour leur offrir une thérapeutique spécifique.

Un exemple phare de biomarqueur est celui du REGF, le récepteur au facteur de croissance épidermique. La mutation du gène dans certaines tumeurs du poumon les rendent encore plus sensibles à des médicaments déjà connus, tels que l'Iressa du laboratoire AstraZeneca ou le Tarceva du laboratoire Roche. Ces produits, conçus pour cibler ce récepteur, appartiennent à la classe des inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI).

L'étude française Ermetic a ainsi confirmé l'intérêt de cette approche chez plus de 500 patients qui avaient déjà reçu une ou plusieurs chimiothérapies. Financée par l'Institut national du cancer (Inca), elle a montré que le nombre de patients en vie plus de 21 mois après le diagnostic était multiplié par 3 à condition que leur tumeur porte la mutation du REGF. «Pour la première fois en France, précise Jacques Cadranel, de l'hôpital Tenon à Paris, des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé ont pu bénéficier en routine d'un test génétique de leur cancer avec à la clé un traitement adapté.»
Médecine personnalisée



En outre, deux vastes études cliniques réalisées à l'étranger et publiées en 2009 ont montré que ces TKI donnaient de meilleurs résultats que la chimiothérapie en première intention. «Dans ces études, le nouveau traitement, s'il n'a pas guéri les malades, a cependant permis de doubler leur espérance de vie», confirme Jacques Cadranel.
Fin janvier, l'Iressa est devenu disponible en pharmacie pour cette indication et ce type de malade. En octobre, l'Inca a débloqué 1,5 million d'euros pour financer le test du gène du REGF de 10 000 patients chaque année. Cet examen sur biopsie sera effectué chez les malades dont la tumeur a la plus grande probabilité de porter la mutation, c'est-à-dire les femmes, les personnes d'origine asiatique, les porteurs d'une forme du cancer appelée «adénocarcinome»…

L'approche ciblant une anomalie génétique tumorale spécifique s'avère plus efficace, avec moins d'effets indésirables graves que la chimiothérapie. Elle est cependant plus coûteuse, tant par ses traitements - un mois sous Iressa coûte plus de 2 000 euros - que par l'examen moléculaire approfondi des tumeurs qu'elle exige. Elle préfigure le basculement progressif vers une médecine personnalisée, qui tiendra compte à la fois du patient et de son type de cancer. Mais pour les spécialistes, l'arrivée des TKI a d'ores et déjà amorcé une nouvelle ère. Certes, les premiers résultats peuvent sembler encore limités. Mais des progrès pas à pas qui s'additionnent finiront par transformer le pronostic. On l'espère.
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Denis
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MessageSujet: Re: Groupements des espoirs par stratégie   Dim 14 Jan 2007 - 12:26

L'immunothérapie, comme on désigne cette nouvelle avenue thérapeutique, contribue actuellement à la guérison de certains cancers de la vessie, du sein et de la lymphe. Qui plus est, maints essais cliniques sont en cours pour éprouver l'efficacité de diverses autres «vaccinations anticancéreuses» concoctées pour contrer notamment les cancers du , de la , du , du et de la

Quand on évoque la vaccination, on pense tout de suite à sa fonction préventive, celle qu'exerce par exemple le nouveau vaccin permettant de prévenir le cancer du col de l'utérus. Mais cet exemple demeurera probablement l'exception, car cette forme de cancer est une des rares à être engendrées par un virus, en l'occurrence le Papilloma virus humain.

Les spécialistes de l'immunologie ont toutefois rapidement compris que la vaccination pouvait aussi servir à combattre un cancer déjà présent dans l'organisme. En plus d'être exempts des terribles effets secondaires de la chimiothérapie, les vaccins dits thérapeutiques ont le grand avantage de s'attaquer non seulement aux cellules tumorales matures mais aussi aux cellules souches cancéreuses, souvent à l'origine des récidives. D'autant que la radiothérapie et la chimiothérapie n'arrivent pas à éliminer ces cellules dormantes qui prolifèrent très peu, fait remarquer Claude Perreault, titulaire de la Chaire de recherche en immunologie à l'Institut de recherche en immunologie et en cancérologie (IRIC) de l'Université de Montréal.

Les traitements classiques s'attaquent spécifiquement aux cellules qui se divisent rapidement, parmi lesquelles figurent non seulement les cellules tumorales matures mais aussi les cellules des cheveux, les cellules sanguines et celles qui tapissent le tube digestif, ce qui explique le fait que les patients soumis à ces thérapies perdent leurs cheveux, souffrent de nausées et voient leur système immunitaire s'affaiblir considérablement.

De plus, le système immunitaire dispose d'une diversité de mécanismes et d'armes pour tuer les cellules anormales, qui ont ainsi plus de mal à échapper à une attaque du système immunitaire qu'à l'assaut d'un médicament, soulève M. Perreault. Par ailleurs, souligne-t-il ensuite, le système immunitaire garde en mémoire (pendant plus de 60 ans) le visage des intrus qu'il a combattus. Ainsi, si une cellule cancéreuse qui aurait survécu à une immunothérapie se mettait soudainement à proliférer, les cellules T du système immunitaire qui se souviendraient d'elle se chargeraient de l'éliminer promptement.

Au cours de notre vie, le système immunitaire tue dans l'oeuf maints cancers, nous apprend Claude Perreault. Mais certains d'entre eux parviennent néanmoins à déjouer très tôt nos défenses immunitaires en sécrétant des molécules qui paralysent notre arsenal immunitaire. Or c'est là la grande difficulté sur laquelle buttent les chercheurs dans le développement des immunothérapies du cancer. «Nous devons vacciner quelqu'un contre une tumeur qui, pour croître, a neutralisé la réponse immunitaire dirigée contre elle», précise le scientifique.

Mécanisme d'action

L'immunothérapie consiste avant tout à provoquer une réaction immunitaire contre les cellules cancéreuses. Pour y parvenir, il est nécessaire d'introduire dans la circulation sanguine du patient une molécule appartenant aux cellules tumorales -- appelée antigène tumoral -- afin d'alerter le système immunitaire, qui l'identifiera comme une cible à abattre et mobilisera alors ses différents bataillons de cellules et d'anticorps pour que ceux-ci procèdent à l'extermination de toutes les cellules qui portent cette molécule, en l'occurrence les cellules tumorales.

Les chercheurs ont imaginé plusieurs façons d'introduire l'antigène tumoral dans le sang des patients à traiter. L'une d'elles consiste à enchâsser cet antigène tumoral, voire le gène responsable de sa synthèse, dans un virus qu'on injecte ensuite aux patients, explique Rafick-Pierre Sékaly, professeur à l'Université de Montréal et directeur scientifique du Réseau canadien pour l'élaboration de vaccins et d'immunothérapies (CANVAC). On espère que le système immunitaire reconnaîtra ces virus circulant dans le sang comme des intrus à éliminer et qu'il mobilisera alors ses troupes pour les diriger contre la tumeur qui présente à sa surface l'antigène véhiculé par le virus. L'équipe du Dr Gerald Baptist, du Centre de cancer Segal à l'Hôpital général juif de Montréal, a récemment expérimenté cette approche pour traiter le cancer colorectal et s'apprête à l'employer de nouveau pour combattre certains cancers du sein.

Pour s'assurer que l'antigène tumoral rejoigne vraiment les cellules de l'immunité, les scientifiques tentent aussi de l'insérer directement dans les cellules dendritiques tirées du sang du patient. Ces cellules, dites présentatrices d'antigène, exhibent à leur surface l'antigène tumoral dans le but de sensibiliser à cet antigène les lymphocytes T -- qui forment un des principaux régiments de choc dans la guerre immunitaire contre les indésirables -- et ainsi de les engager dans une bataille contre les cellules tumorales.

Les lymphocytes T sapent le cancer en l'assaillant sur deux fronts, explique Claude Perreault. Cytotoxiques, ils empoisonnent d'une part les cellules cancéreuses dans un véritable corps-à-corps. D'autre part, ils relâchent une protéine -- l'interféron -- qui bloque l'angiogenèse tumorale, soit la formation du réseau de vaisseaux sanguins destiné à nourrir la tumeur et à favoriser sa croissance.

En collaboration avec le professeur Sékaly, l'équipe de Gerald Baptist mène actuellement des essais cliniques visant à éprouver une immunothérapie comportant la manipulation des cellules dendritiques pour battre en brèche un cancer du rein. La thérapie débute par une intervention consistant à extraire du sang des patients les rares cellules dendritiques auxquelles on ajoute l'ADN de la tumeur rénale avant de procéder à leur multiplication en laboratoire. Ces cellules chargées du code génétique de la tumeur sont ensuite réintroduites dans le sang du patient, où elles synthétiseront les multiples antigènes tumoraux et les présenteront aux lymphocytes T, qui devraient alors amorcer la lutte contre les cellules cancéreuses.

Au Centre hospitalier universitaire de Québec (CHUQ), l'urologue et cancérologue Yves Fradet commencera sous peu une étude analogue portant sur le cancer de la prostate. Cette fois-ci, les scientifiques introduiront dans les cellules dendritiques des patients -- ayant subi une ablation de la prostate ou une radiothérapie mais dont l'indice PSA s'élève malgré l'administration d'une hormonothérapie -- un peptide, nomméMUC-1 qui est présent à la surface des cellules tumorales de plusieurs types de cancers de la prostate ainsi que du sein, du pancréas et de l'intestin. «Nous avons accroché à ce peptide des sucres qui se retrouvent également dans les cellules cancéreuses en espérant que la combinaison de ces deux éléments augmente la réponse immunologique chez le patient», explique le chercheur, précisant que la protéine induit généralement l'activation d'un premier mécanisme immunitaire tandis que les sucres provoquent la production d'anticorps. Pour Yves Fradet, les vaccins de l'avenir devront être composés de plusieurs antigènes tumoraux différents, car les cellules cancéreuses se modifient constamment. «[Ces cellules] changent de personnalité en exprimant de nouveaux antigènes à leur surface. Ce comportement des cellules cancéreuses nous cause de grandes difficultés car, dans l'immunothérapie actuelle, nous n'attaquons habituellement qu'un seul antigène», souligne-t-il.
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MessageSujet: Re: Groupements des espoirs par stratégie   Ven 30 Déc 2005 - 9:45

Des traitements spécifiques par stratégie:



Les diphosphonates dans le traitement des métastases osseuses

IMMUNOTHERAPIE CLASSIQUE
L'immunothérapie passive non spécifique
-Intérféron

-Interleukine

L'immunothérapie active non spécifique
-BCG intra-vésical

LES TRAITEMENTS CIBLES
Réflexion sur les thérapeutiques 'spécifiques'

Les anticorps monoclonaux
-Trastuzumab (Herceptin™)

-Rituximab (Mabthera™)

-Alemtuzumab (Mabcampath™)

-Cetuximab (Erbitux™)

Les petites molécules actives
-STI-571 ou Imatinib mesylate (Glivec™)

-Gefitinib (Iressa™)

-Erlotinib (Tarceva™)

TRAITEMENT ANTI-ANGIOGENIQUE
-Bevacizumab (Avastin™)

-Thalidomide

TRAITEMENT ANTI-PROTEASOME
-Bortezomib (Velcade™)

D'autres traitement 'innovants' viendront probablement rejoindre cette liste incomplète au cours des mois et années prochains. Certaines données sont probablement incomplètes, mais j'essaierai d'être à jour au fur et à mesure des publications
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MessageSujet: Re: Groupements des espoirs par stratégie   Jeu 29 Déc 2005 - 16:17

Les thérapies ciblées représentent une des développements les plus excitants dans le champ de l'oncologie, cela inclue

-les inhibiteurs d'angiogenèse
-les stimulateurs d'apoptoses
-les inbiteurs de signal de transduction (empêche les processus de communication/signalisation à l'intérieur des cellules)
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MessageSujet: Re: Groupements des espoirs par stratégie   Mar 14 Juin 2005 - 8:32

Ceci est un autre article sur le même thème datant aussi de 2004. Il est plus détaillé je crois.


La thérapie génique

Le cancer est dû à un dysfonctionnement de certains gènes. La thérapie génique peut intervenir à ce niveau, en remplaçant un gène défectueux, responsable de la maladie, par un gène intact.
Rappelons que les gènes codent pour des protéines. Ainsi, en modifiant l'information génétique contenue dans une cellule, la thérapie génique permet d'empêcher l'action des protéines qui activent la prolifération anarchique de cellules ou permet de restaurer les fonctions des protéines, absentes des cellules cancéreuses, qui contrôlent la division cellulaire.

La technique peut se résumer en 4 étapes :
-identifier et isoler le gène à transférer, appelé « transgène »
-l'insérer dans un vecteur : celui-ci correspond au moyen de transport du « gène médicament ». Il s'agit généralement d'un virus (adénovirus, rétrovirus) inactivé c'est-à-dire rendu inoffensif.
-injecter le virus ainsi modifié dans des cultures de cellules prélevées sur le malade
-ré-administrer les cellules au patient au niveau de l'organe où elles avaient été initialement prélevées.

Le vecteur est un élément important dans la réussite de cette technique car c'est lui qui permet l'introduction du « gène thérapeutique » dans la cellule-cible.

La recherche doit encore progresser car l'utilisation de vecteurs viraux présente le risque de donner des réactions immunitaires. Pour les éviter, des vecteurs inertes dont la structure se rapprochent de celle de la membrane cellulaire ont été mis au point. Mais il subsiste encore des problèmes en terme d'efficacité.


Les applications de la thérapie génique sont larges. En voici quelques-unes :
-pallier à l'absence d'un gène « suppresseur de tumeur »
-contrer le fonctionnement d'un oncogène sur-exprimé
-introduire un gène assurant la synthèse d'une protéine stimulant le système immunitaire
-intégrer un « gène-suicide » tuant les cellules cancéreuses


Cette classe thérapeutique est en cours d'investigation. Aujourd'hui, elle ne peut pas être prescrite en dehors d'essais cliniques.
Malgré les perspectives thérapeutiques très encourageantes qu'offre la thérapie génique, de nombreux problèmes restent à résoudre avant de pouvoir envisager l'utilisation de cette méthode comme traitement chez l'homme.




L'anti-angiogenèse :

Qu'est-ce que l'angiogenèse ?

L'angiogenèse proprement-dite est un mécanisme qui assure le développement de nouveaux vaisseaux par bourgeonnement d'un réseau de capillaires pré-existant. Ce processus est contrôlé par des facteurs de croissance pro-angiogéniques (qui favorisent ce développement) et anti-angiogéniques (qui inhibent ce développement).

C'est la tumeur elle-même qui sécrète des substances qui vont stimuler la croissance des capillaires.

Les chercheurs ont découvert que le développement de cette vascularisation au niveau de la tumeur est indispensable pour sa croissance et pour la dissémination des métastases par la voie sanguine.
Plusieurs types de tumeurs semblent dépendants de l'angiogenèse.


Le principe de l'anti-angiogenèse

Pour se développer et grandir, les tumeurs cancéreuses ont besoin, comme tous les tissus, d'être vascularisées. Les nouveaux vaisseaux sanguins irriguent la tumeur et lui apportent les aliments dont elle a besoin.

L'anti-angiogenèse est une nouvelle stratégie thérapeutique qui consiste à asphyxier les cellules malades et à les priver de leur approvisionnement nutritif en s'opposant à leur vascularisation. Sans apport sanguin, les cellules meurent.

De nombreux médicaments agissant sur ce principe ont été découverts et pourraient offrir une thérapeutique alternative ou complémentaire aux traitements actuels. Ces produits sont en cours d'investigation et ne peuvent pas être utilisés en dehors d'essais cliniques.

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L'immunologie :

Qu'est-ce que l'immunologie ?

Deux termes sont essentiels à la compréhension des processus immunologiques :

-Antigène : ce sont généralement des protéines qui sont présentes à la surface des éléments étrangers à notre organisme ( virus, bactéries, ...). Leur introduction dans notre corps va provoquer une réaction immunitaire (réaction cellulaire, production d'anticorps) qui a pour but de les éliminer.

-Anticorps : ce sont des protéines sécrétées par les lymphocytes B, cellules immunitaires, qui neutralisent les antigènes et nous protègent de ces derniers.

Le système immunologique a pour but de défendre l'organisme contre l'intrusion d'organismes étrangers : bactéries, virus, parasites. Il fonctionne également contre les cellules cancéreuses qui présentent à leur surface des antigènes tumoraux.


Les lymphocytes sont des cellules immunitaires très importantes. Il en existe deux familles :

-Les lymphocytes T, supports de l'immunologie cellulaire. Les lymphocytes T ou tueurs détruisent les cellules identifiées comme étrangères en reconnaissant à leur surface les antigènes dirigés contre eux. Les lymphocytes T se fixent sur ces antigènes et détruisent la cellule qui les porte. Ceci induit alors une prolifération de lymphocytes T, prêts à combattre le même antigène.

-Les lymphocytes B : ce sont eux qui sécrètent les anticorps. Ces derniers reconnaissent de façon spécifique les antigènes portés par la bactérie ou la cellule malade et les neutralisent. La présence de ces antigènes dans notre corps va induire la prolifération de lymphocytes B sécrétant les anticorps dirigés contre ces antigènes.

Un élément étranger présente plusieurs types d'antigènes à sa surface. L'organisme peut fabriquer pour se défendre une multitude d'anticorps car un anticorps est toujours spécifique du même antigène.

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L'immunologie donne naissance à plusieurs orientations de recherche en cancérologie :




Les anticorps monoclonaux :
Les anticorps monoclonaux sont appelés ainsi car ils présentent, tous, la même spécification vis-à-vis d'un antigène donné et sont produits par un clone.

Comment sont fabriqués les anticorps monoclonaux ?

Ils sont généralement obtenus à partir de cellules de souris (appelées cellules murines).

Le principe de leur production peut se décomposer en plusieurs étapes :
-Immunisation d'une souris par injection de l'antigène pour stimuler la production d'anticorps spécifiques
-Isolement, à partir de la rate de l'animal, des lymphocytes B, cellules productrices d'anticorps
-Culture de ces cellules productrices d'anticorps avec des cellules tumorales.
-Fusion cellulaire : les cellules productrices d'anticorps sont fusionnées avec les cellules tumorales pour former une cellule hybride ou « hybridome » capable de sécréter l'anticorps.
-Clonage des hybridomes producteurs d'anticorps (un clone est constitué de cellules qui ont toutes les mêmes propriétés et qui dérivent toutes d'une même cellule-mère)
-Isolement des anticorps produits par ce clone. Ce sont les anticorps monoclonaux .

Cette technique permet de fabriquer des quantités illimitées d'anticorps identiques qui se fixeront tous sur le même antigène.
Ces anticorps monoclonaux maximisent les défenses immunitaires pour lutter contre le cancer. Ils sont capables d'aller chercher la cible (c'est-à-dire la cellule cancéreuse) au milieu de millions d'autres cellules.


Deux méthodes ont été explorées :

-Créer un anticorps qui marquerait les cellules malades permettant ainsi leur destruction par les lymphocytes T

-Utiliser l'anticorps monoclonal comme véhicule pour transporter des doses mortelles de médicaments ou une toxine bactérienne dans les cellules cancéreuses.

Cette technique a encore des difficultés à surmonter comme :
-Améliorer la spécificité et la sensibilité des anticorps utilisés : il faudrait trouver un anticorps très sélectif, à forte affinité pour les cellules malades et se fixant peu sur les cellules saines.
-Trouver un antigène tumoral présent sur toutes les cellules malades. En effet, du fait de l'hétérogénéité tumorale, certaines cellules cancéreuses ne possèdent plus l'antigène.



L'utilisation thérapeutique de l'immunologie cellulaire : la vaccination anti-tumorale
Contrairement aux traitements par anticorps monoclonaux fondés sur l'administration de molécules immunes qui ne sont pas celles du patient, le principe de la vaccination permettrait de déclencher activement une réaction immunitaire chez le malade.



Notre système immunitaire permet de détruire les cellules anormales mais les cellules tumorales sont capables de transmettre aux lymphocytes T de faux messages qui empêcheraient ces derniers de les reconnaître.

Le but de la vaccination serait d'aider notre système immunitaire à fabriquer des lymphocytes T capables de détruire les cellules cancéreuses.

Quel vaccin ?

Plusieurs stratégies sont à l'étude pour déterminer celle qui aboutirait à une immunisation optimale :
-une des voies consiste à utiliser une protéine antigénique et à l'injecter directement au malade. Ceci permettrait la stimulation des lymphocytes T indispensables pour le déclenchement et le maintien de la réponse immunitaire.

-une alternative est d'utiliser les cellules dendritiques, autres cellules du système immunitaire, qui présentent très bien les antigènes aux lymphocytes T. Ces cellules sont modifiées pour qu'elles possèdent les antigènes tumoraux ; puis, elles sont ré-administrées au patient pour mobiliser le système immunitaire.

-une dernière possibilité consiste à utiliser des virus codant pour les antigènes tumoraux et à les injecter directement aux patients.

Des essais cliniques sont actuellement en cours.
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Denis
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MessageSujet: Groupements des espoirs par stratégie   Jeu 5 Mai 2005 - 14:18

Je mets ce texte afin de démêler de quoi il est question dans certains articles.


Bien entendu, la chimiothérapie anticancéreuse continuera de progresser au cours des prochaines années comme elle n'a jamais cessé de le faire au cours des trente dernières années mais d'autres pistes se sont ouvertes, toutes prometteuses et qui ont pour nom thérapie génique, anti-angiogenèse ou immunologie.





La thérapie génique : intervenir dès l'origine du cancer
La thérapie génique consiste à intervenir en quelque sorte sur le programme informatique qui, contenu dans les gènes, autrement dit les chromosomes, commande la multiplication des cellules.
C'est donc remplacer un gène défectueux, notamment en raison d'une mutation, par un gène de remplacement, apporté dans la cellule par un vecteur, en général un fragment de virus.

La thérapie génique offre plusieurs facettes : pallier à l'absence d'un gène répressif, dit « suppresseur de tumeur », introduire un gène programmé pour tuer les cellules cancéreuses (on parle de gène-suicide) ou un gène stimulant les défenses immunitaires.

Intellectuellement, toutes ces pistes sont très prometteuses mais la recherche est sans doute plus longue et plus compliquée que ce que certains ont pu laisser entendre il y a quelques années.
Ceci s'explique par le fait qu de nombreux gènes interviennent dans le cancer alors que la thérapie génique n'a pas encore maîtrisé les maladies qui font intervenir un seul gène.

L'anti-angiogenèse
L'angiogenèse, c'est littéralement la naissance de nouveaux vaisseaux destinés à irriguer la tumeur.
Cette angiogenèse est sous l'influence de substances sécrétées par les cellules cancéreuses (des facteurs de croissance vasculaire, notamment le VEGF), lesquelles assurent ainsi leur existence mais aussi leur développement en favorisant la croissance de ces petits vaisseaux qui vont leur apporter l'oxygène et les nutriments nécessaires.
L'anti-angiogenèse consiste à développer des substances qui vont bloquer ce processus et donc priver la tumeur de ses moyens d'existence.

Vaccination et anticorps monoclonaux
Notre système immunitaire repose sur des petits soldats, les globules blancs, programmés pour tuer tous les corps étrangers (antigènes) à l'organisme auxquels ils appartiennent. Pour cela, les globules blancs sécrètent des anticorps, un anticorps étant spécifique d'un antigène donné.
Malheureusement, il est des circonstances où le système immunitaire ne sait plus combattre non pas des cellules étrangères à l'organisme mais des cellules anormales ; les globules blancs, notamment les lymphocytes T, n'ont pas été programmés pour cela.

Le principe de la vaccinothérapie dans le traitement des cancers consiste principalement à programmer des lymphocytes T contre des antigènes spécifiques d'un cancer donné.
Cette piste reste aujourd'hui expérimentale mais des essais cliniques sont prometteurs.
En revanche, la stimulation du système immunitaire est déjà une réalité avec des substances comme les interférons.

La prévention personnalisée

La genèse des cancers est de mieux en mieux comprise. Pas encore suffisamment pour qu'une prévention personnalisée puisse être proposée au cas par cas mais il est vraisemblable qu'un jour viendra où l'analyse de la carte génétique d'un individu permettra de déterminer ses risques de développer tel ou tel cancer. La prévention consistera d'une part à tout faire pour ne pas l'exposer aux facteurs qui pourraient favoriser l'expression de ce risque, d'autre part, à recommander telle mesure de dépistage en attendant une époque plus lointaine où l'on serait capable de maîtriser le risque à son origine.



Modifié le : 7/01/2004
Mise en ligne le : 24/12/2003


Dernière édition par Denis le Mar 16 Oct 2012 - 0:37, édité 5 fois
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