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 PPAR

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Denis
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MessageSujet: Re: PPAR   Mer 26 Oct 2016 - 14:30

One of the most remarkable features of glioblastoma is the metabolic reprogramming of cancerous cells, resulting in uncontrolled cell proliferation, hypoxic conditions and angiogenesis. Metabolic reprogramming enables tumor cells with a faster way to produce energy and form new membranes. For this and other reasons, glioblastoma is presently incurable and the affected patients have a poor outcome.

One of the possible strategies for defeating brain tumors is to interfere with the pathways of nutrient supply. This may be achieved by blocking the utilization routes of glucose or lipids.

In a new study published in the Journal of Cellular Physiology, researchers examined the effects of a new inhibitor, AA452, of a transcription factor, PPARα, known to be involved in the control of energetic metabolism. The result obtained in this study indicates that blocking PPARα in glioblastoma cells affected a strong decrease of cell proliferation and migration, as well as induced a major sensitivity to radiotherapy.

The research is a collaboration from the Sbarro Health Research Organization (SHRO, Center for Biotechnology, Temple University, Philadelphia PA USA), the University of L'Aquila (Italy) and University of Siena (Italy).

This finding may have important implications for the design of new drugs and therapeutic interventions for this incurable tumor.

"Our studies point towards a possible way to counteract glioblastoma growth and recurrence by interfering with energetic metabolism by blocking PPARα," says Annamaria Cimini of the University of L'Aquila, lead author of the study.

"The design of a new drug specifically directed against PPARα activity may provide new perspectives for glioblastoma therapies by counteracting its energy supply," says Antonio Giordano, founder and director of the Sbarro Institute for Cancer Research and Molecular Medicine.

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L'une des caractéristiques les plus remarquables de glioblastome est la reprogrammation du métabolisme des cellules cancéreuses, ce qui entraîne une prolifération cellulaire non contrôlée, les conditions hypoxiques et l'angiogenèse. reprogrammation métabolique permet aux cellules tumorales avec un moyen rapide de produire de l'énergie et de former de nouvelles membranes. Pour cette raison et d'autres, le glioblastome est actuellement incurable et les patients concernés ont un mauvais pronostic.

L'une des stratégies possibles pour vaincre les tumeurs du cerveau est d'interférer avec les voies d'approvisionnement en éléments nutritifs. Ceci peut être obtenu en bloquant les voies d'utilisation du glucose ou des lipides.

Dans une nouvelle étude publiée dans le Journal of Cellular Physiology, les chercheurs ont examiné les effets d'un nouvel inhibiteur, AA452, d'un facteur de transcription, PPARa, connu pour être impliqué dans le contrôle du métabolisme énergétique. Le résultat obtenu dans la présente étude indiquent que le blocage de PPAR dans les cellules de glioblastome affecté d'une forte diminution de la prolifération et la migration cellulaires, ainsi que induit une sensibilité importante à la radiothérapie.

La recherche est une collaboration de l'Organisation Sbarro Health Research (SHRO, Center for Biotechnology, Temple University, Philadelphia PA USA), l'Université de L'Aquila (Italie) et de l'Université de Sienne (Italie).

Cette découverte pourrait avoir des implications importantes pour la conception de nouveaux médicaments et des interventions thérapeutiques pour cette tumeur incurable.

"Nos études pointent vers une voie possible pour lutter contre la croissance de glioblastome et la récurrence en interférant avec le métabolisme énergétique en bloquant PPARa», dit Annamaria Cimini de l'Université de L'Aquila, l'auteur principal de l'étude.

"La conception d'un nouveau médicament spécifiquement dirigé contre l'activité PPARa peut offrir de nouvelles perspectives pour les thérapies de glioblastome en contrecarrant son approvisionnement énergétique», déclare Antonio Giordano, fondateur et directeur de l'Institut Sbarro pour la recherche du cancer et de médecine moléculaire.

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Denis
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MessageSujet: Re: PPAR   Mar 26 Jan 2016 - 7:32

ABTL0812 preclinical development of ABLT0812 has been conducted by Drs. Tatiana Erazo and José Miguel Lizcano, Cell Signalling and its Alteration in Disease Research Group, in collaboration with Ability Pharmaceuticals, owner of ABTL0812. This study was performed in collaboration with researchers from Hospital Universitari Vall d'Hebron and Hospital Clínic in Barcelona, and from Universidad Complutense in Madrid.

ABTL0812, a small molecule derived from a polyunsaturated fatty acid, is a first-in-class anti-tumor drug. Using cell and animal models (tumor xenografts), researchers identified a new mechanism of action: the activation of the PPAR receptors and the TRIB3 gene, leading to inhibition of the Akt/mTOR pathway.

The intracellular Akt/mTOR pathway drives a wide variety of extracellular signals, controlling cell metabolism, size, growth and survival. This pathway is hyperactivated in most human cancers, favouring the proliferation and survival of the cancer cells and, therefore it is one of the principal targets of new anti-tumor drugs.

By activating the PPAR receptors, ABTL0812 induces over-expression of TRIB3 protein, which binds to the Akt oncogene and inhibits the Akt/mTOR axis.

ABTL0812 shows high efficacy in vitro and in vivo in preclinical trial studies, and an activity similar to or greater than standard chemotherapeutical drugs, but low toxicity. "We have shown that ABTL0812 enhances the anti-tumor effect of several standard chemotherapeutic drugs, and it shows efficacy in those tumor cells that have become resistant to the standard treatment," explains Dr Lizcano.

Cell death by autophagy

Through the newly identified pathway, ABTL0812 attacks tumor cells without affecting healthy cells, causing their death by autophagy without activating apoptosis (programmed cell death). It is the first anti-tumor drug to act in this way.

Autophagy is a type of cell death that differs from apoptosis, usually associated with tasks of cell degradation and clearance. Autophagy has recently emerged as an alternative for tackling cancer cells without inducing the resistance to apoptosis generated by standard drugs.

ABTL0812 is also the first drug to activate the gene TRIB3 through the PPAR receptors. The researchers highlight the role of TRIB3 in cell death and inhibition of tumor growth, as well as its use as a biomarker for monitoring the biological activity of the drug in humans.

"TRIB3 represents a new mechanism for inhibiting the Akt/mTOR pathway. In the next future we will study whether or not ABTL0812 generates resistance in tumor cells. If not, this would be very relevant to cancer therapy," stresses Dr Lizcano.

The new PPAR-TRIB3-Akt pathway might well be used to design safer and more effective anti-tumor drugs, such as ABTL0812.

Clinical trials

ABTL0812 has recently undergone Clinical Phase I trials in patients with advanced cancer, showing efficacy in several patients (long term stabilization) as well as low toxicity and high tolerability. Clinical Phase II trials are due to start soon in patients with endometrial cancer and lung squamous cell carcinoma.

European Medicines Agency (EMA) and US Food and Drug Administration (FDA) have designated ABTL0812 as an orphan drug for treatment of pediatric neuroblastoma. (See links below*.)

"The publication of the new cellular mechanism in Clinical Cancer Research is a major step forward the development of ABTL0812 as a promising anti-tumor drug, and a success story of research collaboration between a company located in the UAB Research Park and the University," says Dr. Carles Domènech, CEO of Ability Pharmaceuticals S.L.

The drug was developed thanks to collaborative work of several leading institutions in health sciences research. Hospital Clínic de Barcelona, Institut Català d'Oncologia, Universitat de Girona and Vall d'Hebron Institut de Recerca collaborate with Ability Pharmaceuticals on the project, in addition to the UAB.


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Le développement préclinique de ABLT0812 a été menée par les Drs. Tatiana Erazo et José Miguel Lizcano, du groupe de recherche sur la signalisation cellulaire, en collaboration avec la Pharmaceutic Ability, propriétaire de ABTL0812. Cette étude a été réalisée en collaboration avec des chercheurs de l'Hôpital Universitaire Vall d'Hebron et de l'Hôpital clinique de Barcelone, et de l'Universidad Complutense de Madrid.

L'ABTL0812, une petite molécule dérivé d'un acide gras poly-insaturé, est un médicament anti tumeur premier en son genre classe. En utilisant des modèles cellulaires et animaux (xénogreffes de tumeurs), les chercheurs ont identifié un nouveau mécanisme d'action: l'activation des récepteurs PPAR et du gène TRIB3, conduisant à l'inhibition de la voie Akt / mTOR.

Le chemin intracelllulaire L'Akt / mTOR entraîne une grande variété de signaux extracellulaires : le contrôle du métabolisme cellulaire, la taille, la croissance et la survie. Cette voie est suractivée dans la plupart des cancers humains, ce qui favorise la prolifération et la survie des cellules cancéreuses et, par conséquent, il est l'un des objectifs principaux des nouveaux médicaments anti-tumoraux.

En activant les récepteurs PPAR, ABTL0812 induit une surexpression de la protéine TRIB3, qui se lie à l'oncogène Akt inhibe l'axe et Akt / mTOR.

L'ABTL0812 montre une efficacité élevée in vitro et in vivo dans des études d'essais précliniques, et une activité similaire ou supérieure aux médicaments chimiothérapeutiques standards, mais avec une faible toxicité. "Nous avons montré que l'ABTL0812 renforce l'effet anti-tumoral de plusieurs médicaments chimiothérapeutiques standards, et il montre une efficacité dans les cellules tumorales qui sont devenues résistantes au traitement standard,» explique le Dr Lizcano.

La mort cellulaire par autophagie

Par la voie nouvellement identifié, ABTL0812 attaque les cellules tumorales sans affecter les cellules saines, provoquant leur mort par autophagie sans activer l'apoptose (mort cellulaire programmée). Il est le premier médicament anti-tumeur à agir de cette façon.

L'autophagie est un type de mort cellulaire qui diffère de l'apoptose, généralement associée à des tâches de la dégradation des cellules et leur dédouanement. L'autophagie a récemment émergé comme une alternative pour lutter contre les cellules cancéreuses sans induire la résistance à l'apoptose générée par les médicaments standard.

L'ABTL0812 est également le premier médicament pour activer la TRIB3 par les récepteurs PPAR. Les chercheurs soulignent le rôle de TRIB3 dans la mort cellulaire et l'inhibition de la croissance tumorale, ainsi que son utilisation en tant que biomarqueur pour la surveillance de l'activité biologique du médicament chez l'homme.

"TRIB3 représente un nouveau mécanisme d'inhibition de la voie Akt / mTOR. Dans un futur proche, nous allons étudier si oui ou non ABTL0812 génère une résistance dans les cellules tumorales. Sinon, ce serait très pertinent pour le traitement du cancer», souligne le Dr Lizcano.

La nouvelle voie PPAR-TRIB3-Akt pourrait bien être utilisé pour concevoir des médicaments anti-tumoraux plus sûrs et plus efficaces , comme l'ABTL0812.

Essais cliniques

ABTL0812 a récemment subi des essais de phase I chez des patients atteints d'un cancer avancé, montrant l'efficacité dans plusieurs patients (de stabilisation à long terme ) ainsi qu'une faible toxicité et une tolérabilité élevée. Les essais cliniques de phase II devraient commencer prochainement chez les patients atteints de cancer de l'endomètre, et d'une forme de cancer du  

L'agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration américaine (FDA) ont désigné L'ABTL0812 comme médicament orphelin pour le traitement du neuroblastome.

"La publication du nouveau mécanisme cellulaire dans Clinical Cancer Research est une étape importante du développement de ABTL0812 comme un médicament anti-tumoral prometteur, et une histoire de succès de la collaboration de recherche entre une entreprise située dans le parc de recherche UAB et l'Université», explique le Dr Carles Domènech, PDG de Capacité Pharmaceuticals SL

Le médicament a été développé grâce à la collaboration de plusieurs institutions de premier plan dans la recherche des sciences de la santé. L'hôpital Clinic de Barcelone, l'Institut Català d'Oncologia, Universitat de Girona et Vall d'Hebron Institut de Recerca collaborent avec Pharmaceuticals Ability sur le projet, en plus de l'UAB.

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MessageSujet: PPARg   Mer 7 Nov 2007 - 20:49

Obesity is a well known risk factor for prostate, breast and colon cancer, but recent studies have shown that a protein responsible for generating fat cells also plays an important role in cancer. Researchers at the Genome Institute of Singapore have conducted, for the first time, a genome-wide analysis of how the protein, called perixosome proliferator-activated receptor gamma (PPARg), turns on various genes related to obesity.

L'obésité est un risque bien connu pour le cancer de la du et du mais les études récentes ont démontré qu'une protéine responsable des cellules graisseuses joue aussi un rôle dans le cancer. Les chercheurs ont fait pour la première fois une étude sur comment la protéine appel perixosome active le récepteur PPARg qui gère plusieurs gènes relatif à l'obésité


Simply suppressing the protein entirely could prevent the generation of adipocytes -- the precursors to fat cells -- the researchers say, but it would decrease the protein's beneficial properties. Instead, the researchers believe that by identifying the gene targets of PPARg, they could open up new targets for drug development against a number of diseases, including obesity, diabetes and cancer.

En identifiant cibles de PPARg, ils pourront découvrir de nouvelles cibles pour faire des médicaments contre le diabète, l'obésité et le cancer.


"To date, only a limited number of direct targets for PPARg have been identified. Our findings provide a genome-wide map of PPARg binding sites during the course of adipocyte differentiation," said M. Sabry Hamza, Ph.D, a postdoctoral research fellow at the Genome Institute of Singapore, a division of Singapore's Agency for Science, Technology and Research (A*STAR). "These results together with the expression profile of genes that are dependent of PPARg expression provide us with clues into the transcriptional circuitry during adipogenesis, the process by which adipocytes differentiate into different types of fat tissue."

With funding from A*STAR, "we have identified direct targets of PPARg, that when inhibited lead to a dramatic reduction of adipogenic potential," Hamza said. "Ongoing analysis will help us decipher whether these direct targets control adipogenesis, insulin sensitization or determination of fat cell type."

According to Hamza, PPARg inhibits the proliferation and lowers the threshold for apoptosis -- the process by which cancer cells destroy themselves. "In addition, significant increase in tumor suppressor BRCA1 is induced when breast cancer cells are exposed to PPARg agonists," said Hamza. "Although indirect, the role of PPARg as it relates to obesity and cancer is intriguing."

So far, Hamza and his colleagues have identified a number of new PPARg target genes which are connected to adipogenesis and insulin sensitivity. Currently available marketed oral hypoglycemic drugs, although very potent in treating type II diabetes, cause detrimental sides effects including weight gain, liver toxicity and heart disease, says Hamza. "Using drugs which target specifically those PPARg targets regulating insulin sensitivity could hence present a safer and more efficient therapeutical approach," said Hamza.

According to Hamza, the researchers' next step will be to apply their data to mouse models in order to compare PPARg activity in fat tissue of mice under high-fat and normal conditions and to further characterize the regulation of PPARg target genes identified in this study.

Selon Hamza, le prochain pas de la recherche sera d'appliquer les données à un modèle de souris pour comparer l'activité de PPARg dans le tissu graisseux chez les souris dans des conditions d'obésité et dans des conditions normales.
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MessageSujet: PPAR   Jeu 8 Mar 2007 - 10:19

Excepté la chirurgie, la thérapie la plus couramment utilisée pour traiter le cancer de la prostate est fondée sur l’inactivation du récepteur aux androgènes [1, 2].

En effet, la croissance des tumeurs est, à l’origine, dépendante des androgènes. Ces hormones exercent leur effet via l’activation du récepteur aux androgènes, un membre de la famille des récepteurs nucléaires hormonaux. Dans la prostate adulte, ce récepteur régule l’expression de gènes impliqués dans la division et la prolifération des cellules épithéliales [3].

Les androgènes participent également à d’autres aspects du métabolisme cellulaire de la prostate, comme par exemple la biosynthèse des lipides. Ils contrôlent également la production de protéines sécrétées dont l’expression est spécifique de la prostate, comme l’antigène spécifique de la prostate (PSA) [3]. Si le cancer de la prostate est hormonodépendant, une thérapie anti-androgène se traduit par une régression de la tumeur, probablement en inhibant la transcription des gènes cibles du récepteur aux androgènes.

Cependant, cette réponse n’est que temporaire et beaucoup de patients développent à nouveau un cancer de la prostate dit androgéno-indépendant, dont le pronostic vital reste faible [4]. C’est pourquoi le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter le cancer de la prostate s’avère nécessaire.Un autre membre de la famille de récepteurs nucléaires est PPARγ.

Les PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) sont des facteurs de transcription activés par des dérivés d’acides gras. Ils exercent un rôle primordial dans la régulation du métabolisme lipidique et interviennent également dans les processus de prolifération, de différenciation et de mort cellulaire [5]. Nos recherches se focalisent essentiellement sur PPARγ, un membre de la famille des PPAR. PPARγ est activé par les dérivés de la prostaglandine J2 qui constituent des ligands naturels, mais aussi par des ligands synthétiques comme les thiazolidinediones antidiabétiques telle que la rosiglitazone.

Les PPAR activés forment des hétérodimères avec les récepteurs de l’acide 9-cis rétinoïque (RXR) et se fixent sur des éléments de réponse spécifiques de l’ADN, consistant en des répétitions directes du motif hexamérique de reconnaissance des récepteurs nucléaires espacées par un nucléotide et conduisant ainsi à une modification spécifique de l’expression de leurs gènes cibles. Par cette régulation génique, PPARγ joue un rôle primordial au cours de différents processus physiologiques :

– PPARγ est un des acteurs centraux de la différenciation adipocytaire via le contrôle qu’il exerce sur l’expression de nombreux gènes adipocytaires tels que LPL (lipoprotein lipase), ACS (acetyl-CoA synthase), FAS (fatty acid synthase). La stimulation de son activité transcriptionnelle par des ligands synthétiques ou naturels facilite l’adipogenèse.

– Le fait que certains agents antidiabétiques soient aussi des activateurs de PPARγ suggère que ce récepteur joue également un rôle dans l’homéostasie du glucose. De ce fait, son activation se traduit par une diminution de la production de TNFα par les adipocytes et par une redistribution de certains acides gras libres aux niveaux adipocytaire et musculaire, deux événements ayant une influence directe sur la réponse insulinodépendante de l’organisme.

– PPARγ pourrait aussi être impliqué dans la modulation de la réponse inflammatoire médiée par les macrophages. En effet, la stimulation de son activité dans ces cellules provoque une inhibition de la synthèse de nombreuses cytokines et de facteurs de transcription comme AP1, STAT et NFκb. Les mécanismes moléculaires sous-tendant ces effets ne sont pas encore élucidés. L’expression de PPARγ est également fortement augmentée lors de la différenciation des macrophages.

– Il a été montré que l’activation de PPARγ pouvait conduire le processus de différenciation des adipocytes et des cellules du côlon jusqu’à un point terminal de différenciation et induire l’apoptose. Il est d’ailleurs intéressant de noter que le traitement de lignées cellulaires dérivées de cancers de la prostate avec des agonistes de PPARγ entraîne un arrêt de la croissance cellulaire. De plus, PPARγ est fortement exprimé dans les tumeurs de la prostate. Chez l’homme, des études cliniques avec ses agonistes ont été réalisées sur des patients atteints d’un cancer de la prostate.

Dans une première étude, sur un nombre réduit des patients, une diminution des taux de PSA de plus de 50 % a été observée chez l’un de ces patients alors que, chez les autres, une stabilisation de ces taux et de la progression de la maladie ont été obtenues [6]. En revanche, dans une étude à plus grande échelle, aucune amélioration n’a été observée chez ces patients traités par des agonistes PPARγ [7].

Cependant, la validité de cette dernière étude est mise en question puisqu’un taux de réponse de 40 % a été observé chez des patients traités avec un placebo. L’ensemble de ces résultats laisse penser, néanmoins, que l’activation de PPARγ par ses ligands n’est pas suffisante pour contrôler, voire inhiber, la croissance tumorale. Une hypothèse intéressante serait que PPARγ soit inactivé « en amont » de ses agonistes. En effet, nos études montrent que son activité est contrôlée par les histone deacétylases (HDAC), même en présence de ligands PPARγ [8, 9].

Nous avons démontré au laboratoire que PPARγ est complexé avec les HDAC [10], réprimant ainsi son activité transcriptionnelle. Pour aboutir à une pleine activation de PPARγ, nous avons montré qu’il est nécessaire d’inhiber l’activité des HDAC. De plus, nous avons observé que les effets de PPARγ dans le contrôle de la prolifération des cellules tumorales étaient fortement augmentés en présence d’inhibiteurs des HDAC, et cela dans des lignées cellulaires et dans des modèles animaux de cancer de la prostate [11].

De façon intéressante, nous avons mis en évidence une augmentation de l’expression d’un certain nombre des gènes ayant un rôle protecteur contre le cancer. L’un de ces gènes, la E-cadhérine, voit son expression fortement augmentée dans les tumeurs traitées avec l’agoniste PPARγ (pioglitazone, Pio) et l’inhibiteur de HDAC (acide valproïque, Val). De plus, nous montrons qu’elle est un gène cible direct de PPARγ [11]. Mais, contrairement à d’autres gènes cibles de PPARγ, comme la protéine de transport des acides gras aP2, elle est stimulée par PPARγ seulement en la présence des inhibiteurs des HDAC.

Cette spécificité de régulation est probablement la conséquence d’une composition différentielle de cofacteurs associés à PPARγ sur cette classe particulière de gènes cibles ( (figure 1) ). En cohérence avec l’augmentation de l‘expression de la E-cadhérine, nous avons observé que la capacité d’invasion osseuse des cellules de cancer de la prostate est diminuée chez les souris traitées avec Pio et Val [11].

D’autres voies de signalisation pourraient aussi interférer avec l’activation de PPARγ. C’est le cas de la voie des EGFR dont les inhibiteurs ont aussi un effet positif sur l’activation de PPARγ [12, 13]. On peut donc envisager une combinaison de traitements associant des inhibiteurs des HDAC, des agonistes PPARγ et des inhibiteurs des EGFR. Avec ce traitement, nous pourrions obtenir une inhibition de la croissance tumorale, non seulement suite à une superactivation de PPARγ, mais aussi grâce aux effets propres des inhibiteurs des HDAC et des EGFR. Ces études sont actuellement en cours.


Dernière édition par Denis le Mer 26 Oct 2016 - 14:31, édité 3 fois
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