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 L'interféron gamma

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Denis
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MessageSujet: Re: L'interféron gamma   Ven 23 Sep 2016 - 18:37

Melanoma tumors use genetic mutations in a prominent immune response pathway to resist the immunotherapy ipilimumab, researchers from The University of Texas MD Anderson Cancer Center report in the journal Cell.

"Loss of interferon-gamma (IFN-y) signaling caused by these mutations is the first clearly defined resistance pathway to ipilimumab found in tumor cells," said study leader Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., professor of Genitourinary Medical Oncology and Immunology. She also is scientific director of MD Anderson's Immunotherapy Platform, part of the Moon Shots Program, which is designed to accelerate development of life-saving innovations from scientific discoveries.

Their findings open the door to testing an array of IFN-y genes prospectively as a predictor for response to ipilimumab and for exploring new combinations to defeat IFN-y-related resistance.

Ipilimumab, known commercially as Yervoy, was the first drug to unleash an immune attack on cancer by blocking a protein that acts as a brake on T cells, white blood cells that serve as the adaptive immune system's guided missiles. The drug that blocks CTLA-4 was approved in 2011 for metastatic melanoma and is in clinical trials as a single agent or in combination with other drugs in many other types of cancer.

"Research has shown that ipilimumab treatment provides a significant survival benefit in about 20 percent of patients with melanoma," Sharma said. "The mechanisms responsible for the lack of clinical response in the majority of patients have remained unknown."

Impact on patients, response and survival

Interferon-gamma is an immune response-stimulating cytokine -- a signaling molecule crucial to activating immune cells. In addition, IFN-y directly attacks tumor cells by connecting to receptors on the cell surface and setting off a chain of events that inhibits cell growth and promotes tumor cell death. It's this direct cell-killing role that may be blocked by genetic mutations, Sharma said.

Previous research by Sharma and colleagues showed that ipilimumab treatment led to an increase of production of IFN-y by T cells. This led the team to hypothesize that tumor cells defective in the IFN-y pathway might resist ipilimumab treatment.

They first evaluated whole exome gene sequencing data for IFN-y pathway genes in tumors from 16 melanoma patients treated with ipilimumab. Four patients responded to treatment, 12 did not.

A total of 184 mutations were detected in the non-responders' tumors, including 142 with copy number alterations (deletions or amplifications) and 42 with single nucleotide variants. Only four mutations were found in responders' tumors. Analysis showed that non-responders had an average of 15.33 mutations in IFN-y pathway genes, with copy number variations providing the significant difference.

Nine of the 12 non-responders had copy number alterations. The most significant included genomic loss of the two receptors for IFN-y, IFNGR1 and IFNGR2, and two important downstream genes, IRF-1 and JAK2. Two known inhibitors of the pathway, SOCS1 and PIAS4, were amplified.

An analysis of survival data of 367 melanoma patients in The Cancer Genome Atlas database showed that those with copy number alterations had significantly shorter survival of 40 months, compared to 48.2 months for those without the mutations.

Cell line and mouse model confirmation

In a melanoma cell line vulnerable to IFN-y attack, knocking out IFNGR1, the receptor for the cytokine, allowed the tumor cells to grow even in the presence of IFN-y.

When the researchers used the same cell line (B16/BL6) in mice and treated them with ipilimumab, only four of 24 mice with an intact IFN-y receptor developed cancer, while 12 of 25 that had the receptor knocked down developed tumors.

All untreated mice died from tumor growth, while 80 percent of those treated with ipilimumab who had intact IFN-y receptors survived, compared to about half of mice who had the receptor knocked down.

Next steps

The team's findings point to possible use of an 11-gene IFN-y pathway signature that can be tested in prospective clinical trials as a predictor of response to ipilimumab. If confirmed as a predictor, it can be used to guide treatment with ipilimumab alone or in combination with other drugs.

Another area of study is to seek combination therapies that overcome the loss of the IFN-y pathway. "We might be able to stimulate the immune system to produce other cytokines that can overcome tumors with IFN-y pathway genes turned off," Sharma said.

Impaired IFN-y signaling also has been found by other researchers to cause resistance to blockade against PD-1, a different immune checkpoint. While IFN-y is important, Sharma noted that there are likely other mechanisms in tumors that help them resist immunotherapy.


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Les tumeurs de mélanome utilisent des mutations génétiques dans une voie de réponse immunitaire importante pour résister à l'ipilimumab, rapportent des chercheurs de l'université du Texas MD Anderson Cancer Center dans la revue Cell.

"La perte de la signalisation de l'interféron-gamma (IFN-y) causée par ces mutations est la première voie de résistance clairement définie à l'ipilimumab trouvé dans les cellules tumorales," a déclaré le chef de l'étude Padmanee Sharma, MD, Ph.D., professeur de Genitourinary oncologie médicale et Immunologie.

Leurs résultats ouvrent la porte à tester un ensemble de gènes IFN-y comme prédicteur de réponse à l'ipilimumab et pour explorer de nouvelles combinaisons pour vaincre la résistance liée à l'IFN-y.

L'Ipilimumab, connu commercialement sous le nom de Yervoy, a été le premier médicament à déclencher une attaque immunitaire sur le cancer en bloquant une protéine qui agit comme un frein sur les cellules T, les globules blancs qui servent de missiles guidés pour le système immunitaire adaptatif. Le médicament qui bloque le CTLA-4 a été approuvée en 2011 pour le mélanome métastatique et dans des essais cliniques en tant qu'agent unique ou en combinaison avec d'autres médicaments dans de nombreux autres types de cancer.

«La recherche a montré que le traitement ipilimumab fournit un avantage significatif de survie dans environ 20 pour cent des patients atteints de mélanome", a déclaré Sharma. «Les mécanismes responsables de l'absence de réponse clinique chez la majorité des patients sont restés inconnus."

L'impact sur les patients, la réponse et la survie

L'interféron (1) gamma est un cytokine  - une molécule de signalisation cruciale pour l'activation des cellules immunitaires. En outre, l'IFN-y attaque directement les cellules tumorales en se connectant à des récepteurs sur la surface cellulaire et de déclenche une série d'événements qui inhibe la croissance cellulaire et favorise la mort des cellules tumorales. C'est ce rôle de tuer directement les cellules qui peut être bloqué par des mutations génétiques, dit Sharma.

Des recherches antérieures par Sharma et ses collègues ont montré que le traitement à l'ipilimumab a conduit à une augmentation de la production d'IFN-y par les lymphocytes T. Cela a conduit l'équipe à faire l'hypothèse que les cellules tumorales défectueuses dans la voie de l'IFN-y peuvent résister au traitement ipilimumab.

Ils ont d'abord évalué les données de séquençage des gènes de l'exome pour les gènes de la voie IFN-y dans les tumeurs des 16 patients de mélanome traités par ipilimumab. Quatre patients ont répondu au traitement, 12 ne l'ont pas fait.

Un total de 184 mutations ont été détectées dans les tumeurs des non-répondeurs, dont 142 avec le nombre de copies des modifications (suppressions ou amplifications) et 42 avec des variantes d'un seul nucléotide. Seules quatre mutations ont été trouvées dans les tumeurs des répondeurs. L'analyse a montré que les non-répondeurs avaient une moyenne de 15,33 mutations dans les gènes de la voie IFN-y, avec des variations du nombre de copies fournissant la différence significative.

Neuf des 12 non-répondeurs avaient des altérations du nombre de copies. La plus importante perte  génomique inclue des deux récepteurs de l'IFN-y, et IFNGR2 IFNGR1 et deux gènes en aval sont importants, l'IRF-1 et de JAK2. Deux inhibiteurs de la voie connus, SOCS1 et PIAS4, ont été amplifiés.

Une analyse des données de survie de 367 patients atteints de mélanome de la base de Cancer Genome Atlas a montré que ceux avec le nombre de copies des modifications avaient une survie significativement plus courte de 40 mois, comparativement à 48,2 mois pour ceux sans les mutations.

La lignée cellulaire et la confirmation du modèle de souris

Dans une lignée de cellules de mélanome vulnérables à l'attaque de l'IFN-y, éliminer IFNGR1, le récepteur pour la cytokine, a permis aux cellules tumorales de se développer même en présence d'IFN-y.

Lorsque les chercheurs ont utilisé la même lignée cellulaire (B16 / BL6) chez les souris et les ont traitées avec ipilimumab, seulement quatre des 24 souris avec un récepteur de l'IFN-y intacte ont développé un cancer, tandis que 12 des 25 qui a eu le récepteur éliminé (knock out)  ont développé des tumeurs.

Toutes les souris non traitées sont mortes de la croissance tumorale, tandis que 80 pour cent de ceux traités avec l'ipilimumab qui avait des récepteurs de l'IFN-y intacts ont survécu, comparativement à environ la moitié des souris qui avaient le récepteur éliminé.

Les prochaines étapes

Les conclusions de l'équipe indiquent l'utilisation possible d'une signature de 11 gènes de la voie IFN-y  pourrait être testé dans des essais cliniques prospectifs comme prédicteur de réponse à l'ipilimumab. Si la signature est confirmée, cela peut être utilisé pour guider le traitement par ipilimumab seul ou en combinaison avec d'autres médicaments.

Un autre domaine d'étude serait de rechercher les thérapies combinées qui permettent de surmonter la perte de la voie de l'IFN-y. «Nous pourrions être en mesure de stimuler le système immunitaire à produire d'autres cytokines qui peuvent surmonter les tumeurs avec des gènes désactivés dans la voie l'IFN-y », a déclaré Sharma.

Une signalisation de IFN-y empêchée a également été trouvé par d'autres chercheurs comme provoquant la résistance aux blocus contre PD-1, un point de contrôle immunitaire différent. Bien que l'IFN-y soit important, Sharma a noté qu'il existe d'autres mécanismes dans les tumeurs qui les aident à résister à l'immunothérapie.

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1-Les interférons (IFN) sont des protéines (glycoprotéines de la famille des cytokines). Ils sont naturellement produits par les cellules du système immunitaire, mais également par d'autres types cellulaires (cellules dendritiques, mononuclées, épithéliales, etc.) en fonction des sous types.(...) La production d'interférons est essentiellement une réponse des cellules à des attaques microbiennes (bactériennes ou virales) et à leurs produits (glycoprotéines virales, ARN viral, toxine virale ou bactérienne, flagelle, sites CpG, etc.), aussi bien que les mitogènes et autres cytokines (interleukine 1, interleukine 2, Interleukine 12) et facteurs de nécrose tumorale ou facteurs de prolifération (Colony-Stimulating Factor) par exemple). Des interférons sont synthétisés en réponse à l'apparition d'antigènes variés dans le corps.

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MessageSujet: Re: L'interféron gamma   Mer 7 Oct 2015 - 16:53

Disabling a cancer-causing pathway and administering an immune-molecule-based mop-up therapy eradicated a specific type of breast tumor in mice, according to researchers in the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania. They describe their findings in Cell Reports.

"This line of research is important to future therapy for Her2-positive breast cancers because it defines a way to make the current treatment better and to use less amount of cancer drugs such as Herceptin by an ordered combination use with before interferon-gamma, which is also a clinically used drug," said coauthor Hongtao Zhang, PhD, a research assistant professor of Pathology and Laboratory Medicine. Anti-erbB2/neu monoclonal antibodies (mAbs) alone are only effective in 30 percent of breast cancer patients carrying the amplified target and cost about $100,000 a year. Currently, this antibody treatment must be combined with chemotherapy to increase the proportion of patients it helps.

The major take-away from this study is that treatment with herceptin or lapatanib followed by interferon-gamma dramatically improves tumor eradication in the mice, said senior author Mark Greene, MD, PhD, the John W. Eckman Professor of Medical Science. This one-two punch, which is a continuation of the pioneered antibody based Her-2 targeted therapy from this lab, renders the tumors highly sensitive to chemotherapy, which is needed to make the targeted therapy work.

This therapy, when translated for use in people humans, would be beneficial in reducing toxicity because the amount of antibody could be decreased by two-thirds and the amount of chemotherapy by at least half. This in turn, "reduces the cost of treatment so that individuals previously not able to afford targeted therapy will be able to do so. All of the therapeutic agents used in this preclinical study are approved and we expect to try ordered therapy plus interferon in clinical trials soon," Greene said.

"We examined the biologic effects of interferon-gamma alone or after anti-erbB2/neu antibody treatment of erbB2-positive cells and mice," said co-first author Yasuhiro Nagai, PhD, a postdoctoral fellow in the department of Pathology and Laboratory Medicine.

Interferon-gamma is a small protein called a cytokine normally produced by T cells as part of the immune response. Interferon-gamma is a well-known cytokine to immunologists but is not used by oncologists so much because of other side effects. Interferon-gamma works by rendering the tumor cells much more susceptible to Her-2 inhibitors so that tumor cells can be killed more effectively. In addition, this combination therapy also augments host tumor immunity, which can be a good advantage for this therapy.

In a series of experiments in breast cancer cell lines and transgenic mice that develop breast cancer as adults, the team found that interferon-gamma on its own had no effect on tumors. Treatment of the tumors with anti-erbB2/neu mAbs followed by interferon-gamma led to a considerable inhibition of tumor growth and reduction of tumor size in the mice when the therapy is combined with a typical chemotherapeutic agent.

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Désactiver une voie causant le cancer et administrer une thérapie de ratissage basée sur une molécule du système immuniataire pourrait éradiquer un type spécifique de la tumeur du sein chez les souris, selon des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie. Ils décrivent leurs conclusions dans Cell Reports.

"Cette ligne de recherche est importante pour les futurs traitements pour les cancers du sein HER2 positif, car elle définit un moyen de rendre le traitement actuel de meilleure qualité et d'utiliser moins de quantité de médicaments contre le cancer tels que l'Herceptin par une utilisation combinée avant avec de l'interféron gamma, qui est aussi un médicament utilisé en clinique », a déclaré le co-auteur Hongtao Zhang, PhD, un professeur assistant de recherche de pathologie et de médecine de laboratoire. Les anticorps monoclonaux anti-ErbB2 neu / (mAb) ne sont efficaces employés seuls que dans 30 pour cent des patientes atteints de cancer du portant la cible et coûtent environ 100 000 $ par année. Actuellement, ce traitement d'anticorps doit être combiné avec la chimiothérapie pour augmenter la proportion de patients qu'elle aide.

La majeure contribution de cette étude est que le traitement par Herceptin ou lapatanib suivie par l'interféron-gamma améliore considérablement l'éradication de la tumeur chez les souris, a déclaré l'auteur principal Mark Greene, MD, Ph.D., John W. Eckman professeur de sciences médicales. Ce punch une-deux, qui est une continuation de la thérapie basée sur l'anticorps pionnier ciblant Her-2 de ce laboratoire, qui rend les tumeurs très sensiblea à la chimiothérapie, ce qui est nécessaire pour faire le travail de thérapie ciblée.

Cette thérapie, une fois traduit pour une utilisation dans les gens humains, serait bénéfique en réduisant la toxicité, car la quantité d'anticorps pourrait être diminué des deux tiers et le montant de la chimiothérapie par au moins la moitié. Ce qui, à son tour, "réduit le coût du traitement afin que les personnes qui précédemment ne pouvaient se permettre une thérapie ciblée serait capable de faire. Toutes les agents thérapeutiques utilisés dans cette étude préclinique sont approuvés et nous prévoyons d'essayer la thérapie avec interféron dans des essais cliniques bientôt ", a déclaré Greene.

"Nous avons examiné les effets biologiques de l'interféron-gamma seul ou après traitement par anticorps anti-erbB2 / neu des cellules et des souris ErbB2 positif", a déclaré le co-premier auteur Yasuhiro Nagai, Ph.D., un stagiaire postdoctoral dans le département de pathologie et de médecine de laboratoire .

L'interféron-gamma est une petite protéine appelée une cytokine normalement produite par les lymphocytes T dans le cadre de la réponse immunitaire. L'interféron gamma est une cytokine bien connue des immunologistes, mais qui n'est pas telleement utilisée par des oncologues parce que elle a d'autres effets secondaires. L'interféron-gamma fonctionne en rendant les cellules tumorales beaucoup plus sensibles aux inhibiteurs de HER-2 de sorte que les cellules tumorales peuvent être tuées de façon plus efficaces. En outre, cette thérapie de combinaison augmente aussi l'immunité tumorale de l'hôte, qui peut être un bon avantage de cette thérapie.

Dans une série d'expériences dans des lignées cellulaires de cancer du et dans des souris transgéniques qui développent un cancer du sein à l'âge adulte, l'équipe a constaté que l'interféron-gamma par lui-même n'a eu aucun effet sur les tumeurs. Le traitement des tumeurs avec des mAbs anti-erbB2 / neu suivie par l'interféron gamma a conduit à une inhibition considérable de la croissance et de la réduction de la taille des tumeurs chez les tumeurs des souris lorsque le traitement est combiné avec un agent chimiothérapeutique typique.

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MessageSujet: L'interféron gamma   Mer 14 Mar 2007 - 11:23

Les chercheurs ont étudié l'interaction entre le système immunitaire et le les cellules cancéreuses et ont identifié l'interféron gamma comme une des protéine qui induit la rechute et la recrudescence de la tumeur.


Cette découverte peut aider les chercheurs à développer des vaccins sur mesure et d'autres stratégies immunothérapique pour lutter contre beaucoup de cancers.

L'immunothérapie implique la manipulation du système immunitaire en introduisant un anticorps, des lymphocites ou l'imunisation avec un vaccin contre la tumeur pour reconnaitre et éradiquer les cellules canécreuses.


En utilisant un modèle de souris trangénique avec le cancer su sein humain, les chercheurs ont trouvé que l'interféron gamma, une cytoxine qui est un messager chimique produite par le système immunitaire après une activation, joue un rôle important dans la recrudescence de la tumeur.
Chez l'humain, l'interféron gamma est aussi produite par les cellules blanches du système immunitaier en réponse à l'invasion de pathogènes ou de tumeurs pour protéger le corps contre l'infection ou le cancer.



La production d'interféron gamma a été considérée comme un bon signe, toutefois de récentes études ont montré que ça pourrait ne pas être le cas. Les découvertes ont été rapportées dans le "European Journal of Immunology"

"En comprenant les mécanismes impliquées dans la recrudescence de la tumeur, nous pouvons créer un vaccin sur mesure qui peut induire certains types de réponses, au lieu de provoquer une réponse générale du système immunitaire qui peut avoir des effets négatifs par certains aspectscomme la rechûte" dit le docteur Masoud H. MAnjili.

"Nous espérons pouvoir offrir une nouvelle approche de vaccins polypeptides capable de tuer les tumeurs sans causer la perte de HER-2/neu. La perte de HER-2/neu est un mécanisme qui permet à la tumeur d'échapper à la destruction par le système immunitaire."


Dernière édition par Denis le Ven 23 Sep 2016 - 18:40, édité 2 fois
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