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 Potentiel des médicaments contre l'hypertension.

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MessageSujet: Re: Potentiel des médicaments contre l'hypertension.   Jeu 21 Juil 2016 - 8:31

Investigators at the Stanford University School of Medicine have learned the signal that tumor cells display on their surfaces to protect themselves from being devoured by the immune system also plays a role in enabling atherosclerosis, the process underlying heart attacks and strokes.

A biological drug capable of blocking this so-called "don't eat me" signal is now being tested in clinical trials in cancer patients. The same agent, the investigators found, was able to prevent the buildup of atherosclerotic plaque in several mouse models of cardiovascular disease. If this success is borne out in human studies, the drug could be used to combat cardiovascular disease -- the world's No. 1 killer -- and do so by targeting not mere risk factors such as high cholesterol or high blood pressure, but the actual lesions bearing direct responsibility for cardiovascular disease: atherosclerotic plaques.

"It seems that heart disease may be driven by our immune system's inability to 'take out the trash,'" said Nicholas Leeper, MD, associate professor of vascular surgery and of cardiovascular medicine.

A study describing the researchers' findings will be published July 20 in Nature. Leeper is the senior author.

Atherosclerosis is caused by the deposition of fatty substances along arterial walls. Over the years, these substances form plaques. It's now known that numerous dead and dying cells accumulate in atherosclerotic plaques, which inflammation renders brittle and vulnerable to rupture, the ultimate cause of heart attack and stroke.

Immune cell malfeasance

Contributing to the pathology is malfeasance on the part of a class of immune cells that first arrive at the site with presumably benign intentions, said Leeper.

"Even a perfectly healthy body turns over more than 100 billion cells a day, every day," he said. "One of the several jobs performed by immune cells called macrophages -- from the Greek words for 'big eater'-- is to come and gobble up those dead and dying cells, which might otherwise begin releasing substances that can foster inflammation."

Many cells in the human body feature a "don't eat me" signal on their surface: a protein called CD47. The protein tells the immune system that a cell is alive, still going strong and part of a person's healthy tissue.

Normally, as a cell approaches death, its CD47 surface proteins start disappearing, exposing the cell to macrophages' garbage-disposal service. But atherosclerotic plaques are filled with dead and dying cells that should have been cleared by macrophages, yet weren't. In fact, many of the cells piling up in these lesions are dead macrophages and other vascular cells that should have been cleared long ago.

"The fact that there are so many dying cells in an atherosclerotic plaque, although those sick cells are supposed to be cleared promptly by macrophages, got us thinking," said Yoko Kojima, MD, PhD, a basic life science research associate who is the study's lead author.

CD47 in atherosclerotic tissue

In the new study, Leeper, Kojima and their colleagues performed genetic analyses of hundreds of human coronary and carotid artery tissue samples collected at Stanford and at Sweden's Karolinska Institute. They found that CD47 is extremely abundant in atherosclerotic tissue compared with normal vascular tissue, and correlated with risk for adverse clinical outcomes such as stroke.

Much of what's now known about CD47's function stems from pioneering work by Irving Weissman, MD, professor of pathology and of developmental biology and director of Stanford's Institute of Stem Cell Biology and Regenerative Medicine and the Ludwig Cancer Stem Cell Institute. In the late 1990s and early 2000s, Weissman and his colleagues first identified CD47 as being overexpressed on tumor cells, which helps them evade destruction by macrophages. Weissman's group went on to show that blocking CD47 with monoclonal antibodies that bind to and obstruct the protein on tumor cells restores macrophages' ability to devour those cells. Phase-1 clinical safety trials of CD47-blocking antibodies in patients with solid tumors and blood cancers are now underway.

Alerted to the Leeper lab's discovery, Weissman, a co-author of the new study, provided anti-CD47 antibodies so Leeper's group could test their efficacy in battling atherosclerosis.

In a laboratory dish, anti-CD47 antibodies induced the clearance of diseased, dying and dead smooth muscle cells and macrophages incubated in conditions designed to simulate the atherosclerotic environment. And in several different mouse models of atherosclerosis, blocking CD47 with anti-CD47 antibodies dramatically countered the buildup of arterial plaque and made it less vulnerable to rupture. Many mice even experienced regression of their plaques -- a phenomenon rarely observed in mouse models of cardiovascular disease.

Looking at data from other genetic research, the scientists learned that surplus CD47 in atherosclerotic plaques strongly correlates with elevated levels, in these plaques, of a well-known inflammation-promoting substance called TNF-alpha. Further experiments showed that TNF-alpha activity prevents what would otherwise be a progressive decrease of CD47 on dying cells. Hence, those cells are less susceptible to being eaten by macrophages, especially in an atherosclerosis-promoting environment.

A vicious circle?

"The problem could be an endless loop," said Leeper, "in which TNF-alpha-driven CD47 overexpression prevents macrophages from clearing dying cells in the lesion. Those cells release substances that promote the production of even more TNF-alpha in nearby cells."

Leeper and Weissman said they hope to find out, in clinical trials of human patients, whether CD47-blocking antibodies will prove effective in breaking that vicious circle.

"This opens up the door for these antibodies' use in noncancerous pathological states where cell proliferation is a primary attribute of the diseased cells," said Weissman, who is the Virginia and D.K. Ludwig Professor for Clinical Investigation in Cancer Research.

One side effect of anti-CD47 antibodies in the mouse experiments, Leeper said, was transitory anemia. "Young red blood cells have high surface levels of CD47, which tells macrophages to leave them alone. Older red blood cells lose this protection, allowing macrophages to cull them from the herd," he said. Anti-CD47 antibodies render these older cells more prone to macrophage attack. But the anemia appeared to clear up fairly quickly in the mice as their bodies adapted by producing numerous fresh red blood cells with high surface CD47 levels.

The work is an example of Stanford Medicine's focus on precision health, the goal of which is to anticipate and prevent disease in the healthy and precisely diagnose and treat disease in the ill.

Leeper and Weissman have filed a patent describing inhibition of CD47 as a method to prevent atherosclerosis. Both researchers hold equity in Palo Alto-based Forty Seven Inc., a company they cofounded that has licensed related intellectual property from Stanford's Office of Licensing Technology for cancer applications.


Des chercheurs de l'École de médecine de l'Université Stanford ont appris que le signal que les cellules tumorales présentent sur leurs surfaces pour se protéger d'être dévoré par le système immunitaire joue également un rôle dans l'athérosclérose et les processus sous-jacents aux attaques de cœur .

Un médicament biologique capable de bloquer ce signal"ne me mange pas" est actuellement testé dans des essais cliniques chez les patients atteints de cancer. Le même agent, les enquêteurs ont découvert, était en mesure d'empêcher l'accumulation de la plaque d'athériosclérose dans plusieurs modèles de souris de la maladie cardiovasculaire. Si ce succès est confirmé dans les études humaines, le médicament pourrait être utilisé pour lutter contre les maladies cardio-vasculaires - tueur n ° 1 du monde - et le faire en ciblant non seulement les facteurs de risque tels que le taux élevé de cholestérol ou d'hypertension artérielle, mais la raison réelle qui porter la responsabilité directe pour les maladies cardiovasculaires: les plaques d'athérosclérose.

"Il semble que la maladie cardiaque peut être entraîné par l'incapacité de notre système immunitaire à« sortir les poubelles, "a déclaré Nicholas Leeper, MD, professeur agrégé de chirurgie vasculaire et de la médecine cardiovasculaire.

Une étude décrivant les résultats des chercheurs sera publié le 20 Juillet dans la nature. Leeper est l'auteur principal.

L'athérosclérose est causée par le dépôt de matières grasses le long des parois artérielles. Au fil des années, ces substances forment des plaques. Il est maintenant connu que de nombreuses cellules mortes et mourantes s'accumulent dans les plaques d'athérosclérose, l'inflammation rend les vaissaux fragile et vulnérable à la rupture, la cause ultime de crise cardiaque et d'accident vasculaire cérébral.

La malfaisance de cellules immunitaires

La pathologie contribue à la malfaisance de la part d'une classe de cellules immunitaires qui arrivent d'abord sur le site avec des intentions probablement bénignes, dit Leeper.

"Même un corps parfaitement sain tourne sur plus de 100 milliards de cellules par jour, tous les jours," dit-il. «L'un des travaux effectués par les cellules immunitaires appelées macrophages - des mots grecs pour« gros mangeur »- est de venir engloutir ces cellules mortes et mourantes, qui pourraient autrement commencer substances libérant qui peuvent favoriser l'inflammation."

De nombreuses cellules du corps humain disposent d'un signal "ne me mange pas" à leur surface: une protéine appelée CD47. La protéine indique au système immunitaire qu'une cellule est vivante, toujours aussi forte et fait partie du tissu sain d'une personne.

Normalement, comme une cellule se rapproche de la mort, ses protéines de surface CD47 commencent à disparaître, exposant la cellule au service d'élimination des ordures, des macrophages. Mais les plaques athéroscléreuses sont remplis avec des cellules mortes et mourantes qui auraient dû être traitées par les macrophages, mais ne l'ont pas été. En fait, la plupart des cellules accumulent dans ces lésions sont des macrophages et d'autres cellules mortes vasculaires qui auraient dû être traitées depuis longtemps.

"Le fait qu'il y ait tant de cellules qui meurent dans une plaque d'athériosclérose, bien que ces cellules malades sont censés être dégagé rapidement par les macrophages, nous a fait réfléchir», a déclaré Yoko Kojima, MD, PhD, associé de recherche en sciences de la vie de base qui est le auteur principal de l'étude.

CD47 dans le tissu athérosclérotique

Dans la nouvelle étude, Leeper, Kojima et leurs collègues ont effectué des analyses génétiques des centaines d'échantillons de tissus coronaires et l'artère carotide humaines recueillies à Stanford et à l'Institut Karolinska de Suède. Ils ont constaté que CD47 est extrêmement abondant dans le tissu athérosclérotique par rapport avec le tissu vasculaire normal, et en corrélation avec le risque pour les résultats cliniques indésirables tels que l'AVC.

Une grande partie de ce qui est maintenant connu sur la fonction de CD47 provient de travaux pionniers de Irving Weissman, MD, professeur de pathologie et de biologie du développement et directeur de l'Institut de Stanford de la biologie des cellules souches et la médecine régénérative et le cancer Ludwig Stem Cell Institute. À la fin des années 1990 et au début des années 2000, Weissman et ses collègues ont d'abord identifié CD47 comme étant surexprimés sur les cellules tumorales, ce qui les aide à échapper à la destruction par les macrophages. Le groupe Weissman a ensuite montré que le blocage de CD47 avec des anticorps monoclonaux qui se lient à et obstruent la protéine sur les cellules tumorales restaure la capacité des macrophages de dévorer ces cellules. Une phase-1 des essais cliniques d'innocuité d'anticorps CD47-bloquants chez les patients atteints de tumeurs solides et les cancers du sang sont en cours.

Informée de la découverte du laboratoire Leeper, Weissman, un co-auteur de la nouvelle étude, à fourni des anticorps anti-CD47 pour que le groupe de Leeper puisse tester leur efficacité dans la lutte contre l'athérosclérose.

Dans des plats de laboratoire, les anticorps anti-CD47 ont induisent la clairance des cellules musculaires lisses malades, mourants ou mortes et les macrophages ont été incubés dans des conditions visant à simuler l'environnement athéroscléreuse. Et dans plusieurs modèles de souris différentes de l'athérosclérose, le blocage CD47 avec des anticorps anti-CD47 a considérablement contré l'accumulation de la plaque artérielle et l'a rendu moins vulnérable à la rupture. Beaucoup de souris ont même connu une régression de leurs plaques - un phénomène rarement observé dans les modèles murins de maladies cardio-vasculaires.

En regardant les données d'autres recherches génétiques, les scientifiques ont appris que l'excédent CD47 dans les plaques d'athérosclérose est fortement corrélée à des niveaux élevés, dans ces plaques, d'une substance inflammatoire favorisant la substance bien connue appelée TNF-alpha. D'autres expériences ont montré que l'activité TNF-alpha empêche ce qui serait autrement une diminution progressive du CD47 sur les cellules qui meurent. Par conséquent, ces cellules sont moins sensibles à être mangées par les macrophages, en particulier dans un environnement favorisant l'athérosclérose.

Un cercle vicieux?

"Le problème pourrait être une boucle sans fin", a déclaré Leeper, "dans laquelle conduirait la surexpression de TNF-alpha-CD47  ce qui empêcherait les macrophages de compensation de nettoyer les cellules mourantes. Ces cellules libèrent des substances qui favorisent la production d'encore plus TNF-alpha dans les cellules voisines ».

Leeper et Weissman ont dit qu'ils espèrent découvrir, dans des essais cliniques chez des patients humains, si les bloqueurs d'anticorps CD47 se révéleront efficace pour briser ce cercle vicieux.

"Cela ouvre la porte à l'utilisation de ces anticorps dans les états pathologiques non cancéreux où la prolifération cellulaire est un attribut principal des cellules malades», a déclaré Weissman, qui est la Virginie et D.K. Professeur Ludwig de recherches cliniques en recherche sur le cancer.

Un effet secondaire d'anticorps anti-CD47 dans les expériences de souris, Leeper a dit, était l'anémie transitoire. «Les jeunes globules rouges ont des niveaux de surface élevés de CD47, qui disent aux macrophages de les laisser tranquilles. Les cellules âgées de globules rouges perdent cette protection, ce qui permet les macrophages de les réformer», dit-il. Les anticorps anti-CD47 rendent ces cellules plus âgées plus sujettes à l'attaque macrophage. Mais l'anémie est apparue à se dissiper assez rapidement chez les souris alors que leurs corps s'adaptaient en produisant de nombreux globules rouges fraîches avec des niveaux de CD47 de surface élevée.

Le travail est un exemple de la mise au point de Stanford Medicine sur la santé de précision, dont le but est d'anticiper et de prévenir la maladie dans la santé et précisément diagnostiquer et traiter la maladie chez les malades.

Leeper et Weissman ont déposé un brevet décrivant l'inhibition de CD47 comme une méthode pour prévenir l'athérosclérose. Les deux chercheurs détiennent l'équité dans basée à Palo Alto Forty Seven Inc., une entreprise qui a co-fondé leur licence la propriété intellectuelle liée du Bureau de Stanford of Technology Licensing pour des applications cancer.

«Notre travail commence non seulement à affiner, mais aussi à  redéfinir, le dogme actuel dans le domaine, qui stipule que la restauration des voies de réparation d'ADN sont les seuls moyens par lesquels les cellules mutants BRCA1 / 2 peuvent devenir chimiorésistance», a conclu Nussenzweig.

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MessageSujet: hypertension   Ven 27 Juil 2012 - 14:53

Et bien cela c'est une excellente nouvelle! on peut espérer que les personnes qui prennent des médicaments pour l'hypertension auront moins de risque de développer un cancer
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MessageSujet: Re: Potentiel des médicaments contre l'hypertension.   Ven 11 Avr 2008 - 0:07

(Apr. 10, 2008) — By increasing production of a blood pressure-regulating enzyme in mice, researchers have found they can enhance the mouse immune system's ability to sense tumor growth.

En accroissant la production d'une enzyme qui régule la pression chez la souris, les chercheurs ont trouvé qu'ils peuvent augmenter la capacité du système immunitaire de la souris à réguler la croissance des tumeurs.

When scientists at Emory University School of Medicine engineered mice that make more angiotensin-converting enzyme in white blood cells called macrophages, the mice could more effectively limit the growth of injected tumors.

Quand les scientifiques ont fait une souris qui produit plus d'enzyme angiogeniques pour la convertion en cellules blanches appelés macrophages, les souris ont pu plus efficacement limiter les tumeurs qui leur ont été injectés.

The enzyme works by "trimming" small bits of protein that originate from the tumors, allowing the immune system to identify the tumors and mount a response more efficiently.

Cette enzyme fonctionne en sectionannt des petits bouts de protéines qui origine des tumeurs permettant alors au système immunitaire d'identifier les tumeurs et faire une réponse plus efficace.

Senior author Kenneth Bernstein, MD, Emory distinguished service professor of pathology and laboratory medicine, says his group's findings suggest a strategy for amplifying immune system function in humans. The results are published online in the Journal of Biological Chemistry (JBC).

"We think we've discovered a means of tweaking the immune response by modifying the process of antigen presentation," Dr. Bernstein says.

"nous pensons avoir découvert un moyen de renforcir la réponse immunitaire en modifiant le processus de présentation de l'antigène."

In the clinic, doctors might be able to enhance a cancer patient's ability to resist a tumor by removing his or her white blood cells, boosting their production of angiotensin-converting enzyme, and re-infusing them, he says.

En clinique, les docteurs sont capable de rehausser la capacité d'un patient de résister à une tumeur en enlevant ses cellules blanches, augmentant leur production d'enzyme convertisseur d'angiotenseur.

Antigen presentation refers to how proteins from within the body are constantly recycled and chewed up into small bits called peptides, which appear on the surfaces of cells. While the immune system generally ignores peptides from proteins in the body, it can respond to the peptides from foreign invaders.

La présentation des antigènes réfèrent à comment les protéines dans le corps sont constamment recycler et remâcher en petits fragments appelés peptides qui apparaissent à la surface des cellules. Même si le système immuniraire ignore généralement les peptides en provenance des protéines, il peut répondre à des peptides provenant d'un envahisseur extérieur.

Angiotensin-converting enzyme, or ACE, plays a critical role in controlling blood pressure and is the target of common medications. The hormone angiotensin (a peptide) constricts blood vessels, increases the brain's perception of thirst and indirectly causes the kidneys to retain sodium, thus limiting its production can reduce blood pressure.

L'enzyme de conversion angiotenseur ou ACE joue un rôle critique en controlant la pression sanguine et cette enzyme est la cible de médicaments courants. L'hormone angiotenseur resserre les vaisseaux sanguins, accroit la sensation de soif et indique aux reins de retenir le sodium, ce qui en limitant sa production peut réduire la pression dans le sang.

ACE acts chemically by removing amino acids, the building blocks of proteins, from one end of a larger protein. In the body, ACE converts an inactive form of angiotensin into an active form by clipping off two amino acids.

But angiotensin is not ACE's only target. In previous studies, Bernstein and his co-workers found that manipulating its activity also affects processes such as fertility and the generation of red blood cells in the bone marrow.

To dissect out ACE's role in the immune system, they created mice with a genetic alteration in the ACE gene, forcing the gene to be turned on only in macrophages.

Macrophages are especially good at displaying peptides on their surfaces to other white blood cells called T cells so that the T cells are stimulated to grow. The T cells in turn kill virally infected cells. Depending on the situation, they can sometimes kill tumor cells as well.

When injected with several types of melanoma or lymphoma, the altered mice developed smaller tumors than normal mice. The tumors they did have contained more white blood cells attacking the cancerous cells.

In the JBC paper, the researchers show that ACE boosts cells' ability to display some foreign peptides, increasing their ability to stimulate T cells by several-fold.

Bernstein cautions that normally, macrophages make little ACE, so its effects must be seen as artificial. He notes that ACE inhibitors such as enalapril and lisinopril are taken by millions of people with high blood pressure and have not been reported to weaken the immune system.

However, cells similar to macrophages have been shown to produce ACE in response to pathogens such as sarcoid or leprosy, he says.
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MessageSujet: Re: Potentiel des médicaments contre l'hypertension.   Mar 20 Mar 2007 - 4:51

Dépistage du cancer du poumon par un appareil qui teste la respiration

L'appareil grand comme une pièce de monnaie n'est pas cher et n'est pas difficile à employer. Selon les médecins de la clinique Cleveland il pourrait révolutionner la manière de détecter le cancer du poumon et potentiellement sauver des vies.

Les experts savent depuis de nombreuses années que la composition chimique de la respiration d'une personne change lorsqu'elle développe un cancer du poumon. Les chiens sont capables de faire la distinction entre la respiration des personnes porteuses d'un cancer du poumon de celle des personnes saines.

Les cellules du cancer du poumon produisent des composés chimiques volatils (VOCs) qui passent dans le flux respiratoire. Dans le passé, les scientifiques ont utilisé des machines hautement performantes comme la chromatographie en phase gazeuse pour lire ces VOCs avec une acuité extrême. Mais ces machines sont très onéreuses et nécessitent un personnel spécialement entraîné pour pouvoir interpréter les résultats. En comparaison le système actuel coloré est bon marché et facile à lire car les couleurs de l'appareil changent selon la composition chimique contenue dans la respiration.

Les chercheurs conduits par le Dr Peter Mazzone ont utilisé le testeur colorimétrique pour étudier la respiration de 112 personnes ayant différents types de cancers du poumon ainsi que de 21 personnes saines. L'appareillage fut capable de détecter la présence des cancers dans les trois-quarts des cas des personnes ayant un cancer du poumon même s'il ne s'agissait que de tumeurs très précoces.

Selon les auteurs, ceci est crucial car les cancers du poumon sont souvent silencieux dans la première étape les rendant ainsi difficiles à être dépistés à un stade qui permettrait de les traiter de manière efficace.

Pour le Dr Jesme Fox, il y a un besoin urgent de développer des moyens de diagnostic pour dépister les cas précocement. Actuellement les gens consultent lorsqu'ils ont des symptômes ou à cause d'une découverte de hasard lors d'une radiographie pulmonaire. Dès lors que les diagnostics sont tardifs le pronostic de survie à cinq ans du cancer du poumon n'est que de 7 %. Si le diagnostic était plus précoce les patients auraient une bonne chance de survie. Pour ce commentateur le test respiratoire est prometteur car facile à utiliser et non invasif. Il faudra cependant, selon lui, plus de développements avant qu'il ne puisse devenir cliniquement disponible.
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MessageSujet: Potentiel des médicaments contre l'hypertension.   Sam 17 Mar 2007 - 18:17

Potentiel anti-cancéreux pour des médicaments contre l'hypertension

Agence France-Presse


Des traitements contre l'hypertension artérielle se sont montrés prometteurs dans le traitement du cancer du chez des animaux de laboratoire, selon une étude publiée jeudi.

Ces médicaments, qui accroissent la teneur de l'hormone angiotensine dans le sang, ont réduit de 30% des tumeurs cancéreuses du poumon chez des souris, précise Patricia Gallagher de l'école de médecine de l'université Wake Forest en Caroline du Nord et principal auteur de cette recherche publiée dans la dernière édition du journal Cancer Research.

Ces scientifiques soulignent aussi que les souris n'ayant pas été traitées avec ces médicaments ont vu leur tumeur du poumon plus que doubler sur la même période.

«Cette étude est la première démonstration sur des animaux de laboratoire des effets de cette hormone pour réduire des tumeurs cancéreuses», relève Ann Tallant, une des co-auteurs de ces travaux.

Dernière édition par Denis le Jeu 21 Juil 2016 - 8:31, édité 3 fois
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MessageSujet: Re: Potentiel des médicaments contre l'hypertension.   

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