La pathogenèse des breakpoints de l'ADN qui sont associés à la leucémie

Researchers have succeeded in shedding light on the pathogenesis of DNA breakpoints that are associated with leukemia. A mechanism discovered in a recent study can explain up to 90% of DNA damages present in the most common type of leukemia in children. The study was carried out by the University of Eastern Finland and the University of Tampere, and the findings were published in eLife.

Leukemia is the most common form of cancer in children. Thanks to several genome-wide studies carried out over the past years, our understanding of the biology of leukemia has increased rapidly. The fact that gene deletions in leukemic blood cells are often associated with specific genes or DNA regions has caught the eye of researchers, but the underlying reason has remained in the dark.

Led by Academy Research Fellow Merja Heinäniemi at the University of Eastern Finland and involving the research group of Chief of Department, Docent Olli Lohi at the University of Tampere, a new study finally sheds light on the pathogenesis of DNA lesions present in leukemia. For the first time, researchers were able to show that DNA damage associated with leukemia occurs in regions in which the DNA is being transcribed particularly actively. The explanatory power of the observed mechanism is different in different types of leukemia; however, in the most common type of leukemia in children, the mechanism explains up to 90 per cent of damages occurring in the gene regions. In addition, the study identified a new, high-risk subtype of leukemia, which is characterised by abnormal expression of enzymes that cause DNA damage.

"When we studied the characteristics of a signal that describes gene transcription, we discovered that in regions that are susceptible to damage, gene transcription slows down and temporarily exposes the DNA to enzymes that cause DNA damage," Heinäniemi says.

"It's kind of like a "car crash" taking place within blood cells:

the transcriptional machineries that are going in different directions within gene regions collide, possibly causing irreversible damage. Luckily, most of these "accidents" are just close calls and they only become dangerous in children whose blood cell progenitors have other predisposing gene damages," Lohi explains.

A similar mechanism has previously been discovered in lymphomas, which are cancers of the lymphatic tissue. At the moment, mechanisms relating to the pathogenesis and repair of DNA damage are a hot topic of research. This study increases our understanding of the diversity of gene damage and leukemia, as well as of mechanisms by which cancer can become resistant to treatment.

The mechanism was discovered by using several deep sequencing methods such as GRO sequencing, which was used to analyse the DNA regions actively read by RNA polymerases. The measurements were carried out at the University of Eastern Finland from samples collected at the Tampere Center for Child Health Research at the University of Tampere. The modelling and integration of various measurement results relied on expertise in computer science, while the interpretation of the results was a joint effort by experts of medicine, bioinformatics and genomics.

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Les chercheurs ont réussi à faire la lumière sur la pathogenèse des breakpoints de l'ADN qui sont associés à la leucémie. Un mécanisme découvert dans une étude récente peut expliquer jusqu'à 90% des dommages de l'ADN présents dans le type le plus commun de la leucémie chez les enfants. L'étude a été réalisée par l'Université de Finlande orientale et l'Université de Tampere, et les résultats ont été publiés dans eLife.

La leucémie est la forme la plus courante de cancer chez les enfants. Merci à plusieurs études pangénomiques réalisées au cours des dernières années, notre compréhension de la biologie de la leucémie a augmenté rapidement. Le fait que la délétion de gènes dans les cellules sanguines leucémiques sont souvent associés à des gènes spécifiques ou des régions d'ADN a attiré l'attention des chercheurs, mais la raison sous-jacente est restée dans l'obscurité.

Dirigé par Academy Research Fellow Merja Heinäniemi à l'Université de Finlande orientale et impliquant le groupe de chef du Département, Docent Olli Lohi recherche à l'Université de Tampere, une nouvelle étude met enfin la lumière sur la pathogenèse des lésions de l'ADN présents dans la leucémie. Pour la première fois, les chercheurs ont pu montrer que les dommages de l'ADN associé à la leucémie se produisent dans les régions où l'ADN est transcrit en particulier activement. Le pouvoir explicatif du mécanisme observé est différent dans différents types de leucémies; cependant, dans le type le plus commun de la leucémie chez les enfants, le mécanisme explique jusqu'à 90 pour cent des dommages qui se produisent dans les régions de gènes. En outre, l'étude a identifié un nouveau risque élevé sous-type de leucémie, qui est caractérisée par une expression anormale d'enzymes qui provoquent des dommages à l'ADN.

«Lorsque nous avons étudié les caractéristiques d'un signal qui décrit la transcription des gènes, nous avons découvert que, dans les régions qui sont susceptibles d'être endommagés, la transcription des gènes se ralentit et expose temporairement l'ADN aux enzymes qui provoquent des dommages à l'ADN», dit Heinäniemi.

"C'est un peu comme un" accident de voiture "qui a lieu dans les cellules sanguines:

les mécanismes de transcription qui vont dans des directions différentes dans les régions de gènes entrent en collision, causant éventuellement des dommages irréversibles. Heureusement, la plupart de ces «accidents» sont juste des avertissements (des close calls)  et ils deviennent seulement dangereux chez les enfants dont les cellules sanguines du progéniteur ont d'autres dommages de gènes prédisposant », explique Lohi.

Un mécanisme similaire a déjà été découvert dans les lymphomes, qui sont des cancers du tissu lymphatique. À l'heure actuelle, les mécanismes relatifs à la pathogenèse et la réparation des dommages à l'ADN sont un sujet de recherche. Cette étude augmente notre compréhension de la diversité des dommages des gènes et la leucémie, ainsi que des mécanismes par lesquels le cancer peut devenir résistant au traitement.

Le mécanisme a été découvert en utilisant plusieurs méthodes de séquençage profondes telles que le séquençage GRO, qui a été utilisé pour analyser les régions d'ADN activement lues par les ARN polymérases. Les mesures ont été effectuées à l'Université de Finlande orientale à partir d'échantillons recueillis au Centre de Tampere pour la recherche en santé des enfants à l'Université de Tampere. La modélisation et l'intégration des différents résultats de mesure invoqués expertise en informatique, alors que l'interprétation des résultats est un effort conjoint par des experts de la médecine, de la bioinformatique et de la génomique.

(Jan. 9, 2009) — “New blood” can revitalize a company or a sports team. Recent research by Tel Aviv University finds that young blood does a body good as well, especially when it comes to fighting cancer.

Du sang neuf peut revitaliser une compagnie ou une équipe de sport. La recherche récente a découvert que le sang neuf peut aussi être bon quand vient le temps de combattre le cancer.

Using an animal model, the researchers conducted tests on rats with leukemia and breast cancer. The odds of surviving the cancer, they found, were only compromised if the transfusion blood had been stored for nine or more days.

En utilisant un modèle animal, les chercheurs ont fait des tests sur des rats avec la leucémie et le cancer du sein. Les chances de survie sont compromises si la transfusion de sang est veille de 9 jours ou plus.