L'inflammation

A discovery by Queensland scientists could be the key to stopping damage caused by uncontrolled inflammation in a range of common diseases including liver disease, Alzheimer's and gout.

University of Queensland researchers have uncovered how an inflammation process automatically switches off in healthy cells, and are now investigating ways to stop it manually when it goes awry.

UQ's Institute for Molecular Bioscience (IMB) researcher Associate Professor Kate Schroder said this inflammation pathway drove many different diseases.

"Now that we understand how this pathway naturally turns off in health, we can investigate why it doesn't turn off in disease -- so it's very exciting," Dr Schroder said.

Her work at IMB's Centre for Inflammation and Disease Research focuses on inflammasomes, which are machine-like protein complexes at the heart of inflammation and disease.

"These complexes form when an infection, injury or other disturbance is detected by the immune system, and they send messages to immune cells to tell them to respond," Dr Schroder said.

"If the disturbance can't be cleared, such as in the case of amyloid plaques in Alzheimer's, these molecular machines continue to fire, resulting in neurodegenerative damage from the sustained inflammation."

Dr Schroder's team, led by Dr Dave Boucher, discovered that inflammasomes normally work with an in-built timer switch, to ensure they only fire for a specific length of time once triggered.

"The inflammasome initiates the inflammation process by activating a protein that functions like a pair of scissors, and cuts itself and other proteins," Dr Schroder said.

"What we've found is that after a period of time this protein cuts itself a second time to turn off the pathway, so if we can tweak this system we may be able to turn it off manually in disease."

Dr Schroder's laboratory has begun studying the inflammasome in fatty liver disease, a rapidly growing health issue due to the increasing global incidence of obesity and diabetes.

"In some patients with this condition the liver becomes increasingly fatty and inflamed, and this can lead to cirrhosis -- which can require liver transplantation -- or even liver cancer."

Compounds to block inflammasome have been developed by IMB researchers including Dr Schroder, and are being commercialised by start-up drug development company Inflazome Ltd.

The research, published in the Journal of Experimental Medicine was supported by the Australian Research Council, and involved laboratories at IMB and the UQ School of Chemistry and Molecular Biosciences.

Imaging for the project was performed in the IMB Cancer Biology Imaging Facility, funded by the Australian Cancer Research Foundation.

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Une découverte par les scientifiques du Queensland pourrait être la clé pour arrêter les dommages causés par l'inflammation incontrôlée dans une gamme de maladies communes, y compris la maladie du foie, la maladie d'Alzheimer et la goutte.

Des chercheurs de l'Université du Queensland ont découvert comment un processus d'inflammation s'éteint automatiquement dans les cellules saines, et étudient maintenant les moyens de l'arrêter manuellement quand il va de travers.

Kate Schroder, chercheuse associée à l'Institut de biologie moléculaire de l'UQ (IMB), a déclaré que cette voie inflammatoire entraînait de nombreuses maladies différentes.

"Maintenant que nous comprenons comment cette voie s'évanouit naturellement en santé, nous pouvons étudier pourquoi elle ne disparaît pas dans la maladie - c'est donc très excitant", a déclaré le Dr Schroder.

Son travail au Centre de recherche sur l'inflammation et la maladie de l'IMB se concentre sur les inflammasomes, qui sont des complexes de protéines semblables à des machines au cœur de l'inflammation et de la maladie.

"Ces complexes se forment quand une infection, une blessure ou une autre perturbation est détectée par le système immunitaire, et ils envoient des messages aux cellules immunitaires pour leur dire de répondre", a déclaré le Dr Schroder.

"Si la perturbation ne peut pas être éliminée, comme dans le cas des plaques amyloïdes dans la maladie d'Alzheimer, ces machines moléculaires continuent à s'enflammer, ce qui entraîne des dommages neurodégénératifs par l'inflammation soutenue."

L'équipe du Dr Schroder, dirigée par le Dr Dave Boucher, a découvert que les inflammasomes fonctionnent normalement avec un interrupteur de minuterie intégré, pour s'assurer qu'il ne s'enflamme que pendant une période de temps spécifique une fois déclenchée.

"L'inflammasome initie le processus d'inflammation en activant une protéine qui fonctionne comme une paire de ciseaux, et coupe elle-même et d'autres protéines", a déclaré le Dr Schroder.

"Ce que nous avons trouvé, c'est qu'après une période de temps, cette protéine se coupe une seconde fois pour éteindre la voie, donc si nous pouvons modifier ce système, nous pouvons être en mesure de l'éteindre manuellement dans la maladie."

Le laboratoire du Dr Schroder a commencé à étudier l'inflammasome dans la stéatose hépatique, un problème de santé en croissance rapide en raison de l'incidence mondiale croissante de l'obésité et du diabète.

"Chez certains patients atteints de cette maladie, le foie devient de plus en plus gras et enflammé, ce qui peut conduire à une cirrhose - qui peut nécessiter une transplantation du foie - ou même un cancer du foie."

Des composés pour bloquer l'inflammasome ont été développés par des chercheurs de la DGI, y compris le Dr Schroder, et sont commercialisés par la société de développement de médicaments en démarrage Inflazome Ltd.

La recherche, publiée dans le Journal of Experimental Medicine, a été soutenue par l'Australian Research Council et impliquait des laboratoires de l'IMB et de l'UQ School of Chemistry et Molecular Biosciences.

L'imagerie pour le projet a été réalisée dans l'IMB Cancer Biology Imaging Facility, financé par l'Australian Cancer Research Foundation.

A drug-like molecule developed by Duke Health researchers appears to intercede in an inflammatory response that is at the center of a variety of diseases, including some cancers, rheumatoid arthritis and Crohn's disease.

The molecule, called Takinib, works on a cell-signaling protein called tumor necrosis factor alpha, or TNF-alpha, which is a major contributor to tissue inflammation. In recent years, several biological drugs have been developed to interfere with TNF-alpha and treat both auto-immune disorders and some cancers, but patients often develop resistance or side effects.

The Duke team, lead by Timothy Haystead, Ph.D., a professor in the Department of Pharmacology and Cancer Biology, and Emily Derbyshire, Ph.D., assistant professor in the Department of Chemistry, conducted cell-based experiments to learn how the Takinib molecule influences a series of events to suppress cell death. Their work appears in the Aug. 17 issue of the journal Cell Chemical Biology.

The researchers found that Takinib inhibits an enzyme called TAK-1, which serves as a switch controlling cell survival in the TNF-alpha signaling process.

"The delicate balance between survival and death is often disrupted in disease, and this molecule is able to target the process," Haystead said. "This compound could potentially enhance the positive parts of TNF-alpha by only targeting tumor cells or inflammatory cells."

The compound also appears to be effective in small amounts, potentially reducing the toxicity that has been shown in biological compounds targeting the same inflammatory pathway.

Derbyshire said additional studies are underway to test Takinib in animals, focusing first on the molecule's effects in rheumatoid arthritis to determine whether it could have therapeutic benefit and then expanding to other diseases, including malaria.

"Takinib is unique for its ability to selectively target a pathway, since many inhibitors shut everything down," Derbyshire said. "It appears to have a more surgical ability to inhibit this pathway."


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Une molécule analogue à une drogue développée par les chercheurs de Duke Health semble intercéder dans une réponse inflammatoire qui est au centre d'une variété de maladies, dont certains cancers, la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn.

La molécule, appelée Takinib, travaille sur une protéine de signalisation cellulaire appelée facteur de nécrose tumorale alpha ou TNF-alpha, qui contribue grandement à l'inflammation des tissus. Ces dernières années, plusieurs médicaments biologiques ont été développés pour interférer avec le TNF-alpha et traiter à la fois les troubles auto-immuns et certains cancers, mais les patients développent souvent une résistance ou des effets secondaires.

L'équipe de Duke, dirigée par Timothy Haystead, Ph.D., a mené des expériences basées sur des cellules pour apprendre comment La molécule Takinib influence une série d'événements pour supprimer la mort cellulaire. Leur travail apparaît dans le numéro du 17 août de la revue Cell Chemical Biology.

Les chercheurs ont constaté que Takinib inhibe une enzyme appelée TAK-1, qui sert de commutateur à contrôler la survie cellulaire dans le processus de signalisation TNF-alpha.

"L'équilibre délicat entre la survie et la mort est souvent perturbé par la maladie, et cette molécule est capable de cibler le processus", a déclaré Haystead. "Ce composé pourrait potentiellement améliorer les parties positives du TNF-alpha en ciblant uniquement les cellules tumorales ou les cellules inflammatoires".

Le composé semble également être efficace en petites quantités, réduisant potentiellement la toxicité qui a été démontrée dans les composés biologiques ciblant la même voie inflammatoire.

Derbyshire a déclaré que des études supplémentaires sont en cours pour tester Takinib chez les animaux, en se concentrant d'abord sur les effets de la molécule dans la polyarthrite rhumatoïde afin de déterminer si elle pourrait avoir un bénéfice thérapeutique et ensuite s'étendre à d'autres maladies, y compris le paludisme.

"Takinib est unique pour sa capacité à cibler sélectivement une voie, car de nombreux inhibiteurs ont tout fermé", a déclaré Derbyshire. "Il semble avoir une capacité plus chirurgicale à inhiber cette voie".

Could inflammatory bowel disease and colon cancer be prevented by changing the shape of a single protein?

There is an intimate link between uncontrolled inflammation in the gut associated with inflammatory bowel disease and the eventual development of colon cancer. This uncontrolled inflammation is associated with changes in bacteria populations in the gut, which can invade the mucosal tissue after damage to the protective cellular barrier lining the tissue.

But Virginia Tech researchers found that modifying the shape of IRAK-M, a protein that controls inflammation, can significantly reduce the clinical progression of both diseases in pre-clinical animal models.

The altered protein causes the immune system to become supercharged, clearing out the bacteria before they can do any damage. The team's findings were published in eBioMedicine.

"When we tested mice with the altered IRAK-M protein, they had less inflammation overall, and remarkably less cancer," said Coy Allen, an assistant professor of inflammatory disease in the Department of Biomedical Sciences and Pathobiology in the Virginia-Maryland College of Veterinary Medicine and a Fralin Life Science Institute affiliate.

The next step, he said, will be to evaluate these findings in human patients through ongoing collaborations with Carilion Clinic and Duke University. The team is also evaluating their findings in laboratory-assembled 'mini-guts' -- live tissue models that Allen and his team assembled by growing intestinal stem cells on petri dishes to form highly complex small intestinal and colon tissue.

"Ultimately, if we can design therapeutics to target IRAK-M, we think it could be a viable strategy for preventing inflammatory bowel disease and cancer," said Allen.

Colon cancer is the second leading cause of cancer-related deaths in the United States and the third most common cancer in men and women, according to the Centers for Disease Control and Prevention.

More than ten Virginia Tech faculty members and students are working on the project, including co-principal investigator Liwu Li, a professor of biological sciences in the College of Science; Clay Caswell, an assistant professor of bacteriology in the veterinary college; Rich Helm, an associate professor of biochemistry in the College of Agriculture and Life Sciences; Dan Slade, an assistant professor of biochemistry in the College of Agriculture and Life Sciences; and Tanya LeRoith, a clinical associate professor of anatomic pathology in the veterinary college.

Daniel Rothschild of Nevada City, California, currently in the combined Ph.D./D.V.M program in the veterinary college, is working in Allen's lab, and was first author on the paper.

"Working on this project alongside Dr. Allen and our fellow collaborators has personally been a great experience," said Rothschild. "It's really exciting when your findings have the potential for clinical implications that can be applied to help patients. From a scientist's perspective, that's what it's all about, and hopefully our findings provide a good avenue for development of future therapeutics to treat maladies such as inflammatory bowel disease and colon cancer."

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La maladie inflammatoire de l'intestin et le cancer du côlon pourraient-ils être évités en changeant la forme d'une seule protéine?

Il existe un lien intime entre l'inflammation incontrôlée dans l'intestin associée à la maladie inflammatoire de l'intestin et le développement éventuel du cancer du . Cette inflammation incontrôlée est associée à des changements dans les populations de bactéries dans l'intestin, qui peuvent envahir le tissu muqueux après avoir endommager la barrière cellulaire protectrice qui recouvre le tissu.

Mais les chercheurs de Virginia Tech ont découvert que la modification de la forme de l'IRAK-M, une protéine qui contrôle l'inflammation, peut réduire de façon significative la progression clinique des deux maladies dans les modèles animaux précliniques.

La protéine altérée provoque le système immunitaire pour devenir surchargé, dégageant les bactéries avant qu'ils ne peuvent faire des dommages. Les résultats de l'équipe ont été publiés dans eBioMedicine.

"Quand nous avons testé des souris avec la protéine IRAK-M altérée, ils avaient moins d'inflammation globale et remarquablement moins de cancer", a déclaré Coy Allen, professeur adjoint de maladies inflammatoires au Département des sciences biomédicales et de la pathologie du Virginia-Maryland College of Médecine vétérinaire et une filiale du Fralin Life Science Institute.

La prochaine étape, a-t-il dit, sera d'évaluer ces résultats chez les patients humains grâce à des collaborations en cours avec Carilion Clinic et Duke University. L'équipe évalue également leurs résultats dans des «mini-intestins» assemblés en laboratoire, des modèles de tissus vivants que Allen et son équipe ont assemblés en cultivant des cellules souches intestinales sur des boîtes de Petri pour former des tissus intestinaux et du côlon très complexes.

"En fin de compte, si nous pouvons concevoir des thérapies pour cibler IRAK-M, nous pensons que cela pourrait être une stratégie viable pour prévenir la maladie intestinale inflammatoire et le cancer", a déclaré Allen.

Le cancer du est la deuxième cause de décès liés au cancer aux États-Unis et le troisième cancer le plus fréquent chez les hommes et les femmes, selon les Centers for Disease Control and Prevention.


«Travailler sur ce projet aux côtés du Dr. Allen et de nos collègues collaborateurs a été personnellement une expérience formidable», a déclaré Rothschild. «C'est vraiment excitant quand vos conclusions ont le potentiel pour des implications cliniques qui peuvent être appliquées pour aider des patients. Du point de vue d'un scientifique, c'est de cela il est tout au sujet, et nous espérons que nos résultats fournissent une avenue bonne pour le développement des thérapies futures pour traiter des maladies telles que la maladie inflammatoire de l'intestin et le cancer du côlon. "

Inflammation is a good thing when it's fighting off infection, but too much can lead to autoimmune diseases or cancer. In efforts to dampen inflammation, scientists have long been interested in CC chemokine receptor 2 (CCR2) -- a protein that sits on the surface of immune cells like an antenna, sensing and transmitting inflammatory signals that spur cell movement toward sites of inflammation. Researchers at the Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences at University of California San Diego have now determined the 3D structure of CCR2 simultaneously bound to two inhibitors. Understanding how these molecules fit together may better enable pharmaceutical companies to develop anti-inflammatory drugs that bind and inhibit CCR2 in a similar manner.

The study is published December 7 by Nature.

CCR2 and associated signaling molecules are known to play roles in a number of inflammatory and neurodegenerative diseases, including multiple sclerosis, asthma, diabetic nephropathy and cancer. Many drug companies have attempted to develop drugs that target CCR2, but none have yet made it to market.

"So far drugs that target CCR2 have consistently failed in clinical trials," said Tracy Handel, PhD, professor in the Skaggs School of Pharmacy. "One of the biggest challenges is that, to work therapeutically, CCR2 needs to be turned 'off' and stay off completely, all of the time. We can't afford ups and downs in its activity. To be effective, any small molecule drug that inhibits CCR2 would have to bind the receptor tightly and stay there. And that's difficult to do."

Handel led the study with Irina Kufareva, PhD, project scientist at Skaggs School of Pharmacy, and Laura Heitman, PhD, of Leiden University. The study's first author is Yi Zheng, PhD, postdoctoral researcher also at Skaggs School of Pharmacy.

CCR2 spans the membrane of immune cells. Part of the receptor sticks outside the cell and part sticks inside. Inflammatory molecules called chemokines bind the external part of CCR2 and the receptor carries that signal to the inside of the cell. Inside the cell, CCR2 changes shape and binds other communication molecules, such as G proteins, triggering a cascade of activity. As a result, the immune cells move, following chemokine trails that lead them to places in the body where help is needed.

In this study, the researchers used a technique known as X-ray crystallography to determine the 3D structure of CCR2 with two molecules bound to it simultaneously -- one at each end.

That's a huge accomplishment because, Kufareva said, "Receptors that cross the cell membrane are notoriously hard to crystalize. To promote crystallization, we needed to alter the amino acid sequence of CCR2 to make the receptor molecules assemble in an orderly fashion. Otherwise, when taken out of the cell membrane, they tend to randomly clump together. "

Handel, Kufareva and team also discovered that the two small molecules binding CCR2 turn the receptor "off" by different but mutually reinforcing mechanisms. One of the small molecules binds the outside face of the receptor and blocks binding of the natural chemokines that normally turn the receptor "on." The other small molecule binds the face of the receptor inside the cell, where the G protein normally binds, preventing inflammatory signal transmission. According to Handel, the latter binding site has never been seen before.

"It's our hope that this new structure of CCR2 with two bound inhibitors will help optimize current and future drug discovery efforts," Kufareva said.

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L'inflammation est une bonne chose quand elle combat l'infection, mais trop d'inflammation peut conduire à des maladies auto-immunes ou de cancer. Dans les efforts visant à atténuer l'inflammation, les scientifiques ont longtemps été intéressés par CC chimiokine récepteur 2 (CCR2) - une protéine qui se trouve à la surface des cellules immunitaires comme une antenne, la détection et la transmission des signaux inflammatoires qui stimulent le mouvement cellulaire vers les sites d'inflammation. Les chercheurs de l'École de Pharmacie et des Sciences Pharmaceutiques de l'Université de Californie à San Diego ont maintenant déterminé la structure 3D de CCR2 simultanément liée à deux inhibiteurs. Comprendre comment ces molécules s'emboîtent peut mieux permettre aux sociétés pharmaceutiques de développer des médicaments anti-inflammatoires qui se lient et inhibent CCR2 d'une manière similaire.

L'étude est publiée le 7 décembre par Nature.

Le CCR2 et les molécules de signalisation associées sont connus pour jouer des rôles dans un certain nombre de maladies inflammatoires et neurodégénératives, y compris la sclérose en plaques, l'asthme, la néphropathie diabétique et le cancer. De nombreuses sociétés pharmaceutiques ont tenté de développer des médicaments ciblant CCR2, mais aucun n'a encore été commercialisé.

«Jusqu'à présent, les médicaments ciblant CCR2 ont constamment échoué dans les essais cliniques», a déclaré Tracy Handel, Ph. D., professeur à l'École de Pharmacie Skaggs. "L'un des plus grands défis est que, pour travailler thérapeutiquement, CCR2 doit être désactivé et rester complètement inactif tout le temps.Nous ne pouvons pas se permettre des hauts et des bas dans son activité.Pour être efficace, une toute petite molécule, le médicament qui inhibe le CCR2 devrait lier le récepteur étroitement et rester là. Et c'est difficile à faire.

Handel a dirigé l'étude avec Irina Kufareva, Ph.D., chercheuse scientifique à l'École de pharmacie Skaggs, et Laura Heitman, PhD, de l'Université de Leiden. Le premier auteur de l'étude est Yi Zheng, PhD, chercheur postdoctoral également à Skaggs School of Pharmacy.

Le CCR2 couvre la membrane des cellules immunitaires. Une partie du récepteur colle à l'extérieur de la cellule et une partie s'encastre à l'intérieur. Des molécules inflammatoires appelées chimiokines lient la partie externe de CCR2 et le récepteur transmet ce signal à l'intérieur de la cellule. A l'intérieur de la cellule, CCR2 change de forme et se lie à d'autres molécules de communication, telles que les protéines G, déclenchant une cascade d'activité. En conséquence, les cellules immunitaires se déplacent, suivant les sentiers de chimiokine qui les amènent à des endroits dans le corps où l'aide est nécessaire.

Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé une technique connue sous le nom de cristallographie aux rayons X pour déterminer la structure 3D de CCR2 avec deux molécules liées à elle simultanément - un à chaque extrémité.

C'est une grande réussite parce que, selon Koufareva, «les récepteurs qui traversent la membrane cellulaire sont notoirement difficiles à cristalliser.» Pour favoriser la cristallisation, nous avons dû modifier la séquence d'acides aminés de CCR2 pour que les molécules réceptrices se rassemblent de façon ordonnée. Extraites de la membrane cellulaire, elles tendent à se regrouper aléatoirement.

Handel, Kufareva et l'équipe ont également découvert que les deux petites molécules se liant CCR2 tournent le récepteur à "off" par différents mécanismes qui se renforcent mutuellement. Une des petites molécules lie la face externe du récepteur et bloque la liaison des chimiokines naturelles qui normalement activent le récepteur. L'autre petite molécule lie la face du récepteur à l'intérieur de la cellule, où la protéine G se lie normalement, empêchant la transmission du signal inflammatoire. Selon Handel, ce dernier site de liaison n'a jamais été vu auparavant.

«Nous espérons que cette nouvelle structure de CCR2 avec deux inhibiteurs liés aidera à optimiser les efforts de découverte de médicaments actuels et futurs», a déclaré Kufareva.

“As we age, we experience a decline in our metabolism and metabolic function. This increases the incidence of age-related metabolic diseases like obesity, diabetes and others,” says Eduardo Chini, M.D., Ph.D., anesthesiologist and researcher for Mayo Clinic’s Robert and Arlene Kogod Center on Aging and lead author of the study. “Previous studies have shown that levels of NAD decline during the aging process in several organisms. This decrease in NAD appears to be, at least in part, responsible for age-related metabolic decline.”

In this study, researchers at the Center on Aging have shown that CD38, an enzyme that is present in inflammatory cells, is directly involved in the process that mediates the age-related NAD decline. Comparing 3- to 32-month-old mice, researchers found that levels of CD38 increased at least two to three times during chronological aging in all tissues tested, including the liver, fat, spleen and skeletal muscle.

To determine if the increase in CD38 observed in mice was also present in humans, researchers compared the levels in groups of individuals who were approximately 34-years-old to groups of individuals who were approximately 61-years-old. Similar to their observations in mice, researchers found that CD38 increased up to two-and-a-half times in the fat tissue of older individuals.

MEDIA CONTACT: Megan Forliti, Mayo Clinic Public Affairs, 507-284-5005, newsbureau@mayo.edu

“The future of our research will be to develop compounds that can inhibit the function of CD38 to increase NAD levels during aging,” says Dr. Chini. “We are also investigating the mechanisms that lead to the increase in CD38 during the aging process.”

While further studies are needed, Dr. Chini believes that these findings are a critical step toward the development of therapies needed for age-related metabolic dysfunction, which includes conditions such as obesity and diabetes.

The research was supported by the American Federation for Aging Research, the Mayo Foundation, the Strickland Career Development Award, National Institutes of Health, National Institute of Aging, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Mayo-University of Minnesota Decade of Discovery, Minnesota Obesity Council, and the Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico/Brazil and Fundação de Amparo é Pesquisa do Rio de Janeiro/Brazil.

Others on the research team include Juliana Camacho-Pereira, Mariana Guedes Tarragó, M.D., Claudia Chini, Ph.D., Veronic Nin, Carlos Escande, Gina Warner, Amrutesh Puranik, Ph.D., Renee Schoon and Joel Reid, Ph.D., of Mayo Clinic, as well as Juliana Camacho-Pereira and Antonio Galina of the Universidade Federal do Rio de Janeiro, Cidade Universitária.

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ROCHESTER, Minn. - Des chercheurs de la Mayo Clinic ont identifié l'enzyme, appelée CD38, qui est responsable de la diminution de la nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) au cours du vieillissement, un processus qui est associée à un déclin métabolique lié à l'âge. Les résultats ont montré une augmentation de la présence de CD38 avec le vieillissement chez les souris et les humains. Les résultats apparaissent aujourd'hui dans Cell Metabolism.




"Comme nous vieillissons, nous faisons l'expérience d'une baisse de notre métabolisme et la fonction métabolique. Cela augmente l'incidence des maladies métaboliques liées à l'âge comme l'obésité, le diabète et les autres », dit Eduardo Chini, M.D., Ph.D., anesthésiste et chercheur pour Robert Mayo Clinic et Arlene Kogod Centre sur le vieillissement et auteur principal de l'étude. "Des études antérieures ont montré que les niveaux de déclin NAD au cours du processus de vieillissement dans plusieurs organismes. Cette diminution de la NAD semble être, au moins en partie, responsable de la baisse métabolique liée à l'âge ".




Dans cette étude, les chercheurs du Centre sur le vieillissement ont montré que CD38, une enzyme qui est présente dans les cellules inflammatoires, est directement impliqué dans le processus qui médie la baisse de NAD liée à l'âge. Comparaison de 3 à des souris vieilles de 32 mois, les chercheurs ont constaté que les niveaux de CD38 ont augmenté au moins deux à trois fois au cours du vieillissement chronologique dans tous les tissus testés, y compris le foie, la graisse, de la rate et le muscle squelettique.




Pour déterminer si l'augmentation de CD38 observée chez les souris était également présent chez les humains, les chercheurs ont comparé les niveaux de groupes d'individus qui étaient environ de 34 ans à des groupes de personnes dont l'âge moyen était  d'environ de 61 ans. Semblable à leurs observations chez les souris, les chercheurs ont constaté que le CD38 a augmenté jusqu'à deux fois et demi dans le tissu adipeux des personnes âgées.




"L'avenir de notre recherche sera de développer des composés qui peuvent inhiber la fonction de CD38 pour augmenter les niveaux NAD au cours du vieillissement», dit le Dr Chini. "Nous étudions également les mécanismes qui conduisent à l'augmentation du CD38 au cours du processus de vieillissement."




Bien que d'autres études soient nécessaires, le Dr Chini estime que ces résultats sont une étape essentielle vers le développement de thérapies nécessaires pour la dysfonction métabolique liée à l'âge, qui comprend des conditions telles que l'obésité et le diabète.

Nanosized Trojan horses created from a patient's own immune cells have successfully treated inflammation by overcoming the body's complex defense mechanisms, perhaps leading to broader applications for treating diseases characterized by inflammation, such as cancer and cardiovascular diseases.

An international team, led by researchers at Houston Methodist Research Institute, described the creation of nanoparticles called leukosomes and evaluated their ability to treat localized inflammation in the May 23 issue of Nature Materials (early online).

Recent approaches to treating inflammatory diseases have been unsuccessful because an already overactive immune system treats simple nanoparticles as foreign invaders and clears them from the body, preventing them from reaching their target.

"A better approach for building effective drug delivery platforms is to find inspiration for their design in the composition of the immune cells of our body," said Ennio Tasciotti, Ph.D., director of the Center for Biomimetic Medicine at Houston Methodist Research Institute and the paper's senior author. "Immune cells such as leukocytes freely circulate in blood vessels, recognize inflammation, and accumulate in inflamed tissues. They do so by using special receptors and ligands on their surface. We purified leukocytes from a patient, then integrated their special ligands and receptors into the leukosome surface. Using the body's own materials, we built a drug delivery system camouflaged as our own body's defense system--thus the Trojan horse."

In its normal form, acute inflammation is a necessary and beneficial part of the body's defense against infection. However, under certain conditions, inflammation can turn from a friend to a vicious foe, damaging or destroying healthy cells. This is the case for autoimmune disorders such as rheumatoid arthritis, lupus and inflammatory bowel disease, or in illnesses such as Alzheimer's, cancer, cardiovascular disease and Type 2 diabetes.

Leukosomes are able to target inflamed tissues because they retain the same surface properties of the immune cell membranes from which they are made. To evaluate leukosomes' effectiveness as drug carriers, Tasciotti and his colleagues created vesicles from mouse leukocytes and filled them with dexamethasone (DXM), an anti-inflammatory agent.

"We used 'personalized' DXM-loaded leukosomes to treat inflammation in mice," Tasciotti said. "After administering the leukosomes, we observed their attachment to the surface of blood vessels surrounding the inflamed tissue, and they selectively delivered DXM to the affected cells."

The treated mice showed definite signs of improvement, including resolution of the inflammation, a significant reduction in tissue thickness, and a reversal of the immune response that is commonly seen in inflammation.

The success of the team's initial leukosome trial is encouraging, Tasciotti said, and suggests that membranes purified from any other cell types could also be used as biomimetic nanocarriers to treat other diseases.

"By combining cell biology with nanotechnology, we can create valuable medical tools that work within, and not around, the laws of nature," he said.

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Les chevaux de Troie nanométriques créés à partir de cellules immunitaires propres d'un patient ont traité avec succès l'inflammation en surmontant les mécanismes de défense complexes du corps, cela peut peut-être conduire à des applications plus larges pour le traitement de maladies caractérisées par une inflammation, telles que le cancer et les maladies cardiovasculaires.

Une équipe internationale, dirigée par des chercheurs de Houston Research Institute Methodist, a décrit la création de nanoparticules appelées leukosomes et évalué leur capacité à traiter l'inflammation localisée dans le numéro du 23 mai de Nature Materials (début en ligne).

Les approches récentes pour le traitement de maladies inflammatoires ont échoué parce que le système immunitaire déjà hyperactif traite des nanoparticules simples comme des envahisseurs étrangers et les efface du corps, les empêchant d'atteindre leur cible.

"Une meilleure approche pour la construction de plates-formes efficaces de livraison de médicaments est de trouver l'inspiration pour leur conception dans la composition des cellules immunitaires de notre corps», a déclaré Ennio Tasciotti, Ph.D., directeur du Center for biomimétique Medicine à Houston Research Institute Methodist et auteur principal du document. "Les cellules immunitaires telles que les leucocytes circulent librement dans les vaisseaux sanguins, pour reconnaître l'inflammation et s'accumuler dans les tissus enflammés. Ils le font en utilisant des récepteurs spécifiques et des ligands sur leur surface. On purifie les leucocytes d'un patient, puis on intégre leurs ligands spécifiques et des récepteurs dans le leukosome surface utilisant les propres matériaux du corps, nous avons construit un système de livraison de médicaments camouflés en tant que système de défense de notre propre corps - comme le cheval de Troie ».

Dans sa forme normale, une inflammation aiguë est une partie nécessaire et bénéfique de la défense de l'organisme contre l'infection. Toutefois, dans certaines conditions, l'inflammation peut se transformer d'un ami à un ennemi vicieux, et endommager ou détruire les cellules saines. Tel est le cas pour les maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus et une maladie inflammatoire de l'intestin, ou dans des maladies telles que la maladie d'Alzheimer, le cancer, les maladies cardiovasculaires et le diabète de type 2.

Les leukosomes sont capables de cibler des tissus enflammés, car elles conservent les mêmes propriétés de surface des membranes des cellules immunitaires à partir desquelles ils sont fabriqués. Pour évaluer l'efficacité de leukosomes comme vecteurs de médicaments, Tasciotti et ses collègues ont créé des vésicules à partir de leucocytes de souris et les ont rempli avec de la dexaméthasone (DXM), un agent anti-inflammatoire.

"Nous avons utilisé les leukosomes chargé de DXM « personnalisés » pour traiter l'inflammation chez les souris, a déclaré Tasciotti. "Après avoir administré les leukosomes, nous avons observé leur attachement à la surface des vaisseaux sanguins entourant le tissu enflammé, et ils ont délivré sélectivement du DXM aux cellules affectées."

Les souris traitées ont montré des signes évidents d'amélioration, y compris la résolution de l'inflammation, une réduction significative de l'épaisseur du tissu, et une inversion de la réponse immunitaire qui est souvent observée dans l'inflammation.

Le succès du test de leukosome initial est encourageante pour l'équipe, dit Tasciotti, et il suggère que les membranes purifiées à partir d'autres types de cellules pourraient également être utilisées comme nanos transpporteurs biomimétiques pour traiter d'autres maladies.

«En combinant la biologie cellulaire avec la nanotechnologie, nous pouvons créer des outils médicaux précieux qui travaillent au sein, et non pas autour, des lois de la nature», dit-il.

(Sep. 30, 2012) — Researchers at Queen Mary, University of London have discovered how a key molecule controls the body's inflammatory responses. The molecule, known as p110delta, fine-tunes inflammation to avoid excessive reactions that can damage the organism. The findings, published in Nature Immunology September 30, could be exploited in vaccine development and new cancer therapies.

Des chercheurs ont découvert comment une cellule-clé contrôle les réponses inflammatoires du corps. La molécule connue sous le nom de p100delta, contrôle l'inflammation pour éviter les réactions excessives qui pourraient endommager l'organisme. Ces découvertes, publiées dans "Nature Immunology" le 30 septembre pourraient être exploitées dans un vaccin et dans de nouvelles thérapies.

A healthy immune system reacts to danger signals -- from microorganisms such as bacteria and viruses, or from the body's own rogue cells, such as cancer cells. This tightly controlled reaction starts with an inflammatory phase that alerts and activates the body to react against the danger signals. Once the danger has been cleared, it is critical that the body's inflammatory phase is shut down to avoid overreaction.

Un système immunitaire sain réagit aux signaux de danger à partir de micro-organismes tels que les bactéries et les virus, ou les propres cellules voyous de l'organisme, comme les cellules cancéreuses. Cette réaction étroitement contrôlée commence par une phase inflammatoire qui prévient et active le corps à réagir contre les signaux de danger. Une fois que le danger a été effacé, il est essentiel que la phase inflammatoire de l'organisme soit remis à l'arrêt pour éviter des réactions excessives.

Control over the timing of inflammation is essential and is disrupted in a range of diseases: inflammation that is triggered too quickly or not controlled appropriately can lead to a potentially lethal endotoxic (septic) shock or, in a more chronic state, contribute to the development of diseases such as cancer, arthritis, asthma and multiple sclerosis.

Le contrôle sur le moment ou l'inflammation est déclanchée est essentielle et est perturbée dans une gamme de maladies: l'inflammation qui se déclenche trop rapidement ou de façon pas contrôlée peut conduire à une endotoxie potentiellement mortelle par choc, et dans un état plus chronique, l'inflammation peut contribuer au développement des maladies telles que le cancer, l'arthrite, l'asthme et la sclérose en plaques.

A better understanding of the control mechanisms involved in orchestrating the body's inflammatory response will help in the development of better and more targeted treatments for a variety of diseases.

Une meilleur compréhension des mécanismes de contrôles impliqués dans la réponse inflammatoire du corps aidera dans le développement de meilleur traitements plus ciblés pour une variété de maladies.

Professor Bart Vanhaesebroeck, from the Barts Cancer Institute at Queen Mary, University of London, who supervised the research, said: "For years scientists have been puzzled by the way in which p110delta can both fuel and restrain inflammatory reactions in the body. Thanks to the improved understanding that we have achieved through use of genetics and pharmacology, we have now identified one of the specific pathways that p110delta controls."

"Pendant des années, les scientifiques ont été intrigué par la façon dont p110delta peut à la fois servir de carburant et limiter les réactions inflammatoires dans le corps. Grace à la meilleure compréhension que nous avons atteint grâce à l'utilisation de la génétique et de la pharmacologie, nous avons maintenant identifié une des voies spécifiques que contrôle p110delta. "

The researchers found that p110delta balances the immune response by regulating a particular type of immune cell, the dendritic cell. These cells sense and initiate an immune response, primarily provoking inflammation when they encounter "foreign bodies," including bacteria. By using dendritic cells from mice that lacked active p110delta, the study found that p110delta controls the transition of a bacteria-sensing receptor (TLR4) from the surface of the dendritic cell into its interior, a key step which allows the dendritic cell to initiate the shut-down phase of the inflammation.

Dr Ezra Aksoy, from the Barts Cancer Institute, the first author of the paper, said: "Temporarily interfering with p110delta activity could allow us to modulate the balance between the inflammatory and anti-inflammatory pathways, opening up new therapeutic avenues to be exploited in the fields of vaccination, cancer immunotherapy and chronic inflammatory diseases."

Dr Ezra Aksoy, de l'Institut du cancer Barth, le premier auteur de l'étude, a déclaré: «interférer temporairement avec l'activité de p110delta pourrait nous permettre de moduler l'équilibre entre les voies inflammatoires et anti-inflammatoires, ouvrant de nouvelles avenues thérapeutiques pour être exploitées dans les domaines de la vaccination, l'immunothérapie du cancer et des maladies inflammatoires chroniques. "

juste un message

c'est le deuxième sujet que je lis et bravo pour les infos

tout est très documenté

bvo

(Aug. 22, 2012) — Laboratory mice bred without the gene lacked a pro-inflammatory protein called TREM-1 and protected them from developing liver cancer after exposure to carcinogens.

Des souris de laboratoire élevés sans ce gène manquait d'une protéine pro-inflammatoire appelé TREM-1 ce qui les protégeait de développer un cancer du après une exposition à des agents cancérigènes.

The study, published in Cancer Research, a journal for the American Association for Cancer Research, could lead to drug therapies to target TREM-1, said Dr. Anatolij Horuzsko, an immunologist at the GHSU Cancer Center and principal investigator on the study.

L'étude a été publiée dans Cancer Research et pourait conduire à de nouveaux médicaments pour cibler TREM-1

"We have long suspected that chronic inflammation is a very powerful tool in the initiation of cancer, and also in the progression or metastasis of cancer," said Horuzsko. "We [looked] at the molecules that control inflammatory responses to gain a better understanding of how this process works. One important triggering receptor for inflammation is TREM-1."

«Nous avons longtemps suspecté que l'inflammation chronique est un outil très puissant dans le déclenchement du cancer, ainsi que dans la progression ou la métastase du cancer", a déclaré Horuzsko. «Nous avons regardé les molécules qui contrôlent les réactions inflammatoires pour acquérir une meilleure compréhension du fonctionnement de ce processus. Un important récepteur du déclenchement de l'inflammation est TREM-1."

TREM-1's role in promoting inflammation is useful in cases such as battling viral or bacterial infections and in maintaining normal tissue function. But as Horuzsko's team discovered, in abnormal conditions -- such as liver damage due to alcohol abuse or other irritants -- production of TREM-1 goes haywire. A chronic, low-level state of inflammation is produced as TREM-1 leads to the development of other inflammatory agents, which causes more damage, increases cell production and creates mutated cells. These mutated cells then reproduce -- planting the seeds that can lead to cancer.

Le premier rôle de TREM-1 avec la promotion des inflammation est utile dans les cas tels que des infections virales ou bactériennes et dans le maintien de la fonction des tissus normaux. Mais l'équipe de recherche a découvert que dans des conditions anormales comme l'abus d'alcool ou de d'autres irritants, la production de TREM-1 déraille . Un état d'inflammation de bas niveau devient chronique alors que trem-1 développe d'autres agents inflammatoires qui causent plus de dommages, augmente la production de cellules et créent des cellules mutantes. Les cellules mutantes se reproduisent, plantant les graines qui vont conduire au cancer.

During the 14-month study, Horuzsko and his team used mouse studies to gather data on the effect of TREM-1 in the liver cells and identify potential sources for therapies. Because a mouse's life span is about three years, the length of the study mimicked a similar 20- to 30-year cancer progression of liver cancer in humans.



Two sets of mice -- one with the TREM-1 gene removed -- were exposed to the cancer-causing agent diethylnitrosamine, or DEN, which is present in tobacco smoke, chemicals and other products. Within just 48 hours of DEN injection, the control mice were already showing signs of liver cell injury and death and high levels of TREM-1 expression in the liver's Kupffer cells. These specialized liver cells normally destroy bacteria and worn-out red blood cells. Eight months later, these mice also showed massive liver tumors.

But the mice with the gene removed remained healthy, showing very few changes -- and very small, if any, tumors after eight months. The only difference between the two groups was the appearance of TREM-1 in the Kupffer cells.

Mais les souris sans le gène sont restées en santé, montrant peu de changement et très peu de tumeurs ou des tumeurs très petites après 8 mois (les souris contrôle avaient montré des signes dans le foie après 48 heures d'exposition à l'agent carcinogène).

Horuzko's team hopes the findings -- and their potential in TREM-1-related cancer treatment -- will be applicable to other cancers as well. "TREM-1 could be a target for any inflammation-associated cancer," said Horuzsko. "In the future, we could use a drug to target TREM-1 in the body. We are already working in this direction."

L'équipe de Horuzko espère que les résultats - et leur potentiel dans le traitement du cancer TREM-1 sera applicable à d'autres cancers aussi. "TREM-1 pourrait être une cible pour un cancer associé à l'inflammation», a déclaré Horuzsko. «À l'avenir, nous pourrions utiliser un médicament pour cibler TREM-1 dans le corps. Nous travaillons déjà dans cette direction."

Horuzsko's team also identified another potential target for drug therapy during the study -- a product of liver cell injury and death called HMGB1. HMGB1 is a previously unknown activating ligand, or agent, that stimulates Kupffer cells to produce the TREM-1 protein and start the inflammatory process.

L'équipe de chercheur a aussi identifié une autre cible pour un médicament :HMGB1 qui stimule TREM-1 et part le processus inflammatoire.

"Advanced drug therapies for cancer are a growing field of research, and immune therapies are an important part of our mission," said Dr. Samir N. Khleif, Director of the GHSU Cancer Center. "Studies like Dr. Horuzsko's are leading the way to identify targeted therapies that will become our future standards of care. As we open the door to new scientific discoveries, this enables us to provide better care to patients and families with cancer. "

"Les Pharmaco-thérapies avancées pour le cancer sont un domaine en expansion de la recherche et des thérapies immunitaires sont une partie importante de notre mission», a déclaré le Dr Samir N. Khleif, Directeur du Centre du cancer GHSU. «Des études comme celle du Dr Horuzsko sont une avancée pour identifier les thérapies ciblées qui deviendront nos futurs standards de soins. Nous ouvrons la porte à de nouvelles découvertes scientifiques, ce qui nous permettra d'offrir de meilleurs soins aux patients et aux familles atteints de cancer."

(Apr. 19, 2011) — An Ohio State biophysicist used a supercomputer to search thousands of molecular combinations for the best configuration to block a protein that can cause breast or prostate cancer.

Un chercheur de l'ohio a utilisé un super-ordinateur pour chercher parmi des milliers de combinaisons moléculaires pour la meilleur combinaison pour bloquer une protéine qui peut causerle cancer de la ou du

Chenglong Li, Ph.D., an assistant professor of medicinal chemistry and pharmacognosy at The Ohio State University (OSU), is leveraging a powerful computer cluster at the Ohio Supercomputer Center (OSC) to develop a drug that will block the small protein molecule Interleukin-6 (IL-6). The body normally produces this immune-response messenger to combat infections, burns, traumatic injuries, etc. Scientists have found, however, that in people who have cancer, the body fails to turn off the response and overproduces IL-6.

Un chercheur a mit à profit un puissant ensemble d'ordianteur pour développer un médicament qui bloquerait la petite molécule Interleukine-6 (IL-6). Le corps normalement produit un messager de la réponse immunitaire pour combattre les infections, les brûlures, les blessures etc. Les scientifiques ont découvert cependant que pour les personnes qui ont le cancer, le corps ne réussit pas à fermer cette réponse et surproduit du IL-6.


"There is an inherent connection between inflammation and cancer," explained Li. "In the case of breast cancers, a medical review systematically tabulated IL-6 levels in various categories of cancer patients, all showing that IL-6 levels elevated up to 40-fold, especially in later stages, metastatic cases and recurrent cases."

Il y a une connection inhérente entre inflammation et cancer selon Li. dans le cas des cancers du on a établi que les niveaux de IL-6 peuvent être jusqu'à 40 fois supérieur au niveau normaux.

In 2002, Japanese researchers found that a natural, non-toxic molecule created by marine bacteria -- madindoline A (MDL-A) -- could be used to mildly suppress the IL-6 signal. Unfortunately, the researchers also found the molecule wouldn't bind strongly enough to be effective as a cancer drug and would be too difficult and expensive to synthesize commercially. And, most surprisingly, they found the bacteria soon mutated to produce a different, totally ineffectual compound. Around the same time, Stanford scientists were able to construct a static image of the crystal structure of IL-6 and two additional proteins.

En 2002 les chercheurs japonnais ont trouvé une molécule non-toxique et naturelle créée par une bactérie marine -madindoline A - pouvait être utilisée pour supprimée le signal IL-6. Malheureusement les chercheurs ont découvert que la molécule ne se lierait pas assezs bien pour être efficace comme médicament et couterait trop cher à synthétiser. Et, plus surprenant, ils ont découvert que la bactérie se mute assez rapidement pour produire une autre molécule totalement inefficace. Environ en même temps, les scientifiques de Stanford ont été capable de construire une image statique de la structure crystaline de IL-6 et de 2 protéines additionelles.

Li recognized the potential of these initial insights and partnered last year with an organic chemist and a cancer biologist at OSU's James Cancer Hospital to further investigate, using an OSC supercomputer to construct malleable, three-dimensional color simulations of the protein complex.

Li a reconnu le potentiel de ces idées initiales et l'année dernière en partenariat avec un chimiste organique et un biologiste du cancer, en utilisant un super-ordinateur, il a construit un complexe protéique en trois dimension et en couleur.

"The proximity of two outstanding research organizations -- the James Cancer Hospital and OSC -- provide a potent enticement for top medical investigators, such as Dr. Li, to conduct their vital computational research programs at Ohio State University," said Ashok Krishnamurthy, interim co-executive director of OSC.

"We proposed using computational intelligence to re-engineer a new set of compounds that not only preserve the original properties, but also would be more potent and efficient," Li said. "Our initial feasibility study pointed to compounds with a high potential to be developed into a non-toxic, orally available drug."

Li accessed 64 nodes of OSC's Glenn IBM 1350 Opteron cluster to simulate IL-6 and the two additional helper proteins needed to convey the signal: the receptor IL-6R and the common signal-transducing receptor GP130. Two full sets of the three proteins combine to form a six-sided molecular machine, or "hexamer," that transmits the signals that will, in time, cause cellular inflammation and, potentially, cancer.

Li employed the AMBER (Assisted Model Building with Energy Refinement) and AutoDock molecular modeling simulation software packages to help define the interactions between those proteins and the strength of their binding at five "hot spots" found in each half of the IL-6/IL-6R/GP130 hexamer.

By plugging small molecules, like MDL-A, into any of those hot spots, Li could block the hexamer from forming. So, he examined the binding strength of MDL-A at each of the hexamer hotspots, identifying most promising location, which turned out to be between IL-6 and the first segment, or modular domain (D1), of the GP130.

En branchant de petites molécules, comme MDL-A, dans n'importe quel de ces endroits importants Li pourrait empêcher l'hexamère de se former. Aussi il a examiné les meilleurs endroits pour que MDL-a puisse s'arrimer et il a trouvé que c'était au premier joint du premier segment (D1) de GP130

To design a derivative of MDL-A that would dock with D1 at that specific hot spot, Li used the CombiGlide screening program to search through more than 6,000 drug fragments. So far, he has identified two potential solutions by combining the "top" half of the MDL-A molecule with the "bottom" half of a benzyl molecule or a pyrazole molecule. These candidates preserve the important binding features of the MDL-A, while yielding molecules with strong molecular bindings that also are easier to synthesize than the original MDL-A.

"While we didn't promise to have a drug fully developed within the two years of the project, we're making excellent progress," said Li. "The current research offers us an exciting new therapeutic paradigm: targeting tumor microenvironment and inhibiting tumor stem cell renewal, leading to a really effective way to overcome breast tumor drug resistance, inhibiting tumor metastasis and stopping tumor recurrence."

Bien que nous n'ayons pas promis d'avoir un médicament plenement développé en dedans de 2 ans, nous faisons d'excellent progrès a dit Li. La présente recherche nous offre un paradigme nouveau et excitant : cibler le micro-environnement de la tumeur, inhiber l'Auto renouvelement des cellules souches et arriver à un moyen efficace de vaincre la résistance des tumeurs du aux médicaments, ainsi qu'inhiber les métastases et arrêter la récurence des tumeurs.

While not yet effective enough to be considered a viable drug, laboratory tests on tissue samples have verified the higher potency of the derivatives over the original MDL-A. Team members are preparing for more sophisticated testing in a lengthy and carefully monitored evaluation process.

Li's project is funded by a grant from the Department of Defense (CDMRP grant number BC095473) and supported by the award of an OSC Discovery Account. The largest funding areas of Congressionally Directed Medical Research Programs (CDMRP) are breast cancer, prostate cancer and ovarian cancer. Another Defense CDMRP grant involving Li supports a concurrent OSU investigation of the similar role that IL-6 plays in causing prostate cancer. Those projects are being conducted in collaboration with Li's Medicinal Chemistry colleague, Dr. James Fuchs, as well as Drs. Tushar Patel, Greg Lesinski and Don Benson at OSU's College of Medicine and James Cancer Hospital, and Dr. Jiayuh Lin at Nationwide Children's Hospital in Columbus.

"In addition to leading the center's user group this year, the number and depth of Dr. Li's computational chemistry projects have ranked him one of our most prolific research clients," Krishnamurthy noted.

La recherche de l'université de San Diego en Californie suggère fortement que l'inflammation associé avec la progression des tumeurs joue un rôle essentiel dans les métastases du cancer de la prostate.


La recherche qui apparait en ligne sur le journal Nature du 19 mars identifie un mécanisme qui initie les métastases qui se font dans les derniers stages du cancer. Cette découverte pourrait aider à résoudre le problème à savoir pourquoi cela prend tant de temps à ce cancer à métastaser aussi bien que la cause des métastases. De plus, ce nouveau travail pourrait conduire au développement de thérapies anti-métatstasique.


Un hypothèse majeure dans la recherche sur ce cancer a été que le cancer métastasie ou non dépendamment des changements génétiques dans les cellules cancéreuses elles-mêmes. Mais cette hypothèse n'explique pas pourquoi les métastases apparaissent plusieurs années après la tumeur initiale.

"Notre découverte suggère que promouvoir l'inflammation des tissus cancéreux, en faisant des biopsies par exemple, peut, ironiquement hâter la progression des métastases" dit le docteur Michael Karin, "Nous avons démontré que les protéines produites par les cellules qui subissent l'inflammation sont les responsables de la métastase du cancer de la prostate. Des tumeurs prises dans les premiers stages peuvent être traitées mais il n'y a plus de traitement efficace pour le cancer métastasé."


"cette étude aide à expliquer le paradoxe que dans certains types de cancer l'inflammation dans le cancer peut-être contre-productive." Dit Gonias. Dans la recherche qui utilise des souris et qui a été confirmer dans les tissus humains, les scientifiques ont observéqu'une protéine appelé 1Kb kinase arrête l'expresison d'un gène appelé Maspin lequel a une activité anti-cancéreuse bien établie dans le cancer du et celui de la . On a trouvé que le gène Maspin est réprimé par une série d'évênements qui est initié par l'inflammation des cellules qui résulte dans la métastase du cancer.

"An excellent inverse correlation between IKKa activation and Maspin production was detected, such that advanced prostate cancer cells contain high amounts of activated IKKa in their nuclei and express little or no Maspin," said Karin. He noted that a perfect correlation between nuclear accumulation of activated IKKa and reduced maspin expression was also seen in human prostate cancer, and both correlated with the clinical stage of the disease.

"Une corrélation exactement inverse entre l'activation de IKKA et la production de Masprin a été détecté, de telle sorte que les cellules cancéreuses de prostate contiennent de hauts taux de IKKA activé dans leur noyeaux et de très petites expressions de Maspin" dit Karin.

Karin and his colleagues discovered a signaling pathway that increased metastases in a mouse model of prostate cancer. The pathway is activated by a ligand that binds to a Receptor that Activates Nuclear factor Kappa-B (RANK). RANK ligand has been shown in previous studies to be an important inflammatory protein (cytokine) that can lead to bone loss through activation of bone resorbing cells.
Karin et ses collègues ont découvert un chemin cellulaire qui augmente les métastases dans le modèle humain du cancer de la prostate. ce chemin est activé par un ligant qui se lie ave cun récepteur qui active le facteur Kappa-B (rank). On a démontré dans des études antérieurs que le ligant rank est une protéine qui promeut l'inflammation d'une façon importante (une cytokine) et qui peut conduire à la perte de la densité osseuse par l'activation de cellules de résorbtion.


RANK ligand, produced by inflammatory cells that invade advanced prostate tumors, triggers a chain reaction in which IKKa is activated, allowing it to enter the nucleus of the cancer cell, repressing Maspin. IKKa is a key linchpin in the pathway that turns off the Maspin gene and activates the metastatic program. The new results also support the view that RANK ligand is a general promoter of prostate, and possibly breast, cancer metastasis. "Maspin is a very potent inhibitor of metastasis; in a patient with metastasis, cells have found a way to turn off Maspin, which may depend on invasion of the tumor with RANK ligand-producing cells that activate IKKa," said Karin.
Malignancies progress through stages. In early, non-metastatic tumors, a high level of Maspin is present, but it is turned off in late stages. Early tumors contain low amounts of active nuclear IKKa, whereas late-stage tumors contain the highest levels of active nuclear IKKa. The researchers also found a striking elevation in expression of RANK ligand in late tumors, but it was not expressed by the cancer cells. Instead, it is expressed by invading inflammatory cells. Interference with RANK ligand production or activation, as well as interference with IKKa activation, may offer new therapeutic strategies for prevention of metastatic disease.
The study was funded by the National Institutes of Health, the U.S. Army Medical Research and Material Command, the Prostate Cancer Foundation, the Aventis-UICC Translational Cancer Research Fellowship, the Lopiccola Fellowship of the UCSD Moores Cancer Center, and the Life Science Research Fellowship. Additional contributors include first author Jun-Li Luo,Wei Tan and Olexandr Korchynskyi, UCSD Laboratory of Gene Regulation and Signal Transduction, Department of Pharmacology and Moores Cancer Center; David A. Cheresh and Jill M. Ricono, UCSD Department of Pathology and the Moores Cancer Center; and Ming Zhang, Baylor College of Medicine, Department of Molecular and Cellular Biology.