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 Inhibiteurs de HuR

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Denis
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MessageSujet: Re: Inhibiteurs de HuR    Mar 1 Nov 2016 - 15:39

Understanding the molecular mechanisms that exist for cells to safeguard their genome against cancer-causing defects is crucial not only to understand how cancer arises but also because these mechanisms can be targeted therapeutically. Researchers have identified a new net of molecular interactions occurring within cells upon exposure to DNA damaging UV radiation. The team lead by Antonio Giordano, MD, PhD, Director and Founder of the Sbarro Health Research Organization at Philadelphia, PA, published their findings in Oncotarget.

The study explores the mechanisms underlying the expression of NONO, a protein with different functions correlated to melanoma development and progression. The authors found that UV radiations trigger the activation of a tiny RNA molecule (microRNA320a), the purpose of which is not fully understand. Scientists believe microRNA320a plays an important role in the process which allows cells to survive various forms of DNA damage, given that its removal sensitizes cancer cells to UV-induced death. At the same time, however, they found that microRNA320a can target NONO for degradation.

"This was puzzling because we had previously shown that the cellular response to UV radiations relies on NONO for the activation of a cell cycle 'checkpoint', necessary to allow DNA repair upon damage," says Francesca Pentimalli, PhD at the National Cancer Institute of Naples and Adjunct Professor at Temple University, Philadelphia, and group leader of Dr Giordano's team. Delving further into these mechanisms the researchers found that HUR, an RNA binding protein, which coordinates gene expression at the mRNA level upon stress cues, binds NONO mRNA, competing with microRNA320a and protecting NONO from degradation. "Whereas the crucial role of HUR in directing the cell response to stress was previously recognized, the role of microRNA320a in this context was not known and we found that its expression is under direct control of p53, the main player in the cell response to DNA damage, defined as the 'guardian of the genome', which is mutated in more than half of human cancers," Pentimalli says.

"Considering that many studies have identified p53 and also HUR alterations in cancer, and other studies are reporting NONO andmicroRNA320a alterations too, our findings could help to shed light on the molecular mechanisms of tumorigenesis, especially in tumours like melanoma, in which exposure to UV radiations plays such a prominent part," say authors Caterina Costa, PhD, and Luigi Alfano, PhD, of the National Cancer Institute of Naples Pascale Foundation, Cancer Research Center of Mercogliano, Italy (CROM).

"Also, it will be useful to assess whether targeting microRNA320a could be used as a synthetic lethal approach to sensitize cancer cells to a variety of drugs that cause DNA damage, such as common chemotherapy agents," concludes Antonio Giordano, who is also Professor of Pathology at the University of Siena and Director of the Sbarro Institute for Cancer Research and Molecular Medicine, at Temple University, Philadelphia.

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Comprendre les mécanismes moléculaires qui existent pour les cellules pour sauvegarder leur génome contre les défauts cancérigènes est cruciale non seulement pour comprendre comment le cancer se pose, mais aussi parce que ces mécanismes peuvent être ciblées thérapeutiquement. Les chercheurs ont identifié un nouveau réseau d'interactions moléculaires se produisant dans les cellules lors de l'exposition de l'ADN aux rayons UV l'endommageant. L'équipe dirigée par Antonio Giordano, MD, PhD, directeur et fondateur de l'Organisation de recherche en santé Sbarro à Philadelphie, PA, a publié ses conclusions sur "Oncotarget".

L'étude explore les mécanismes sous-jacents à l'expression de NONO, une protéine avec des fonctions différentes corrélées au développement et à la progression du mélanome. Les auteurs ont constaté que les rayonnements UV déclenchent l'activation d'une minuscule molécule d'ARN (microRNA320a) dont le but n'est pas complètement compris. Les scientifiques croient que le microRNA320a joue un rôle important dans le processus qui permet aux cellules de survivre à diverses formes de dommages à l'ADN, étant donné que son élimination sensibilise les cellules cancéreuses à la mort UV-induite. Dans le même temps, cependant, ils ont constaté que microRNA320a peut cibler NONO pour la dégradation.

«C'était déroutant parce que nous avions précédemment montré que la réponse cellulaire aux radiations UV repose sur NONO pour l'activation d'un« point de contrôle »du cycle cellulaire, nécessaire pour permettre la réparation de l'ADN après un dommage», explique Francesca Pentimalli. En approfondissant ces mécanismes, les chercheurs ont découvert que HUR, une protéine de liaison à l'ARN, qui coordonne l'expression des gènes au niveau de l'ARNm sur les signaux de stress, se lie à l'ARNm de NONO, en compétition avec le microARN320a et protégeant NONO contre la dégradation. "Alors que le rôle crucial de HUR dans la direction de la réponse cellulaire au stress a été précédemment reconnu, le rôle de microRNA320a dans ce contexte n'était pas connu et nous avons constaté que son expression est sous contrôle direct de p53, le principal acteur de la réponse cellulaire au dommage de l'ADN, défini comme le «gardien du génome», qui est muté dans plus de la moitié des cancers humains », dit Pentimalli.

"Considérant que de nombreuses études ont identifié les altérations de p53 et aussi de HUR dans le cancer, et d'autres études rapportant les altérations de NONO et du microRNA320a aussi, nos résultats pourraient aider à faire la lumière sur les mécanismes moléculaires de la tumorigénèse, en particulier dans les tumeurs comme le mélanome , où les expositions aux radiations UV joue un rôle si important », disent les auteurs.

"Il sera également utile d'évaluer si le ciblage de microARN320a pourrait être utilisé comme une approche pour sensibiliser les cellules cancéreuses à une variété de médicaments qui causent des lésions de l'ADN, comme les agents de chimiothérapie courants", conclut Antonio Giordano, Pathologie à l'Université de Sienne et directeur de l'Institut Sbarro pour la recherche sur le cancer et la médecine moléculaire, à l'Université Temple, à Philadelphie.

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MessageSujet: Re: Inhibiteurs de HuR    Jeu 9 Avr 2015 - 15:37

A team of scientists at the University of Kansas has pinpointed six chemical compounds that thwart HuR, an 'oncoprotein' that binds to RNA and promotes tumor growth.

The findings, which could lead to a new class of cancer drugs, appear in the current issue of ACS Chemical Biology.

"These are the first reported small-molecule HuR inhibitors that competitively disrupt HuR-RNA binding and release the RNA, thus blocking HuR function as a tumor-promoting protein," said Liang Xu, associate professor of molecular biosciences and corresponding author of the paper.

The results hold promise for treating a broad array of cancers in people. The researcher said HuR has been detected at high levels in almost every type of cancer tested, including cancers of the colon, prostate, breast, brain, ovaries, pancreas and lung.

"HuR inhibitors may be useful for many types of cancer," Xu said. "Since HuR is involved in many stem cell pathways, we expect HuR inhibitors will be active in inhibiting 'cancer stem cells,' or the seeds of cancer, which have been a current focus in the cancer drug discovery field."

HuR has been studied for many years, but until now no direct HuR inhibitors have been discovered, according to Xu.

"The initial compounds reported in this paper can be further optimized and developed as a whole new class of cancer therapy, especially for cancer stem cells," he said. "The success of our study provides a first proof-of-principle that HuR is druggable, which opens a new door for cancer drug discovery. Many other RNA-binding proteins like HuR, which are so far undruggable, can also be tested for drug discovery using our strategy."

The research team evaluated about 6,000 compounds from both the KU Chemical Methodologies and Library Development Center and the Food and Drug Administration in a process known as "High Throughput Screening," hunting for compounds that obstruct HuR's interface with healthy human RNA.

The KU researchers confirmed the potential of the most promising compounds with cutting-edge techniques like Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay, surface plasmon resonance, ribonucleoprotein immunoprecipitation assay and luciferase reporter functional studies -- verifying that six compounds with a similar "scaffold" could be starting points of novel cancer drugs to target the oncoprotein HuR.

"A cancer-causing gene, or oncogene, makes RNA, which then makes an oncoprotein that causes cancer or makes cancer cells hard to kill, or both," Xu said. "This is the problem we're trying to overcome with precision medicine."

The scientist said the HuR-RNA binding site is like a long, narrow groove, not a well-defined pocket seen in other druggable proteins targeted by many current cancer therapies.

"HuR tightly binds to RNA like a hand," Xu said. "The HuR protein grabs the 'rope' -- or the RNA -- at a site called 'ARE' on the rope. We aimed to find a small-molecule compound that makes the hand release the rope by competing with ARE of the RNA."

The research took more than 3 1/2 years and involved the collaboration of chemists, cancer biologists, computer modeling experts, biochemists and biophysicists at KU -- notably the labs of Xu, Jeffrey Aubé in the Department of Medicinal Chemistry and Jon Tunge in the Department of Chemistry.

Grants from the National Institutes of Health, along with funding from the state of Kansas, the Hall Family Foundation and Bold Aspiration funding from KU's Office of the Provost, supported the work.

For Xu, the findings are reflective of a personal commitment to improving odds for people diagnosed with cancer, the second-largest killer in the U.S. after heart disease.

"Trained as medical doctor and Ph.D., with both a grandfather and an uncle who died of cancer, I devoted my career to cancer research and drug discovery -- aiming to translate discovery in the lab into clinical therapy, to help cancer patients and their families," he said. "We hope to find a better therapy -- and eventually a cure -- for cancer."

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Une équipe de scientifiques de l'Université du Kansas a identifié six composés chimiques qui entravent Hur, un «oncoprotéine 'qui se lie à l'ARN et favorise la croissance de la tumeur.

Les résultats, qui pourraient conduire à une nouvelle classe de médicaments contre le cancer, apparaissent dans le numéro actuel de ACS Chemical Biology.

"Ce sont les premières petites molécules signalées comme inhibiteurs Hur qui perturbent la liaison HuR-ARN et libérer l'ARN, bloquant ainsi la fonction HuR comme une protéine de promotion tumorale», a déclaré Liang Xu, professeur agrégé de biosciences moléculaires et auteur du papier .

Les résultats sont prometteurs pour le traitement d'un large éventail de cancers chez les personnes. Le chercheur ladite HuR a été détectée à des niveaux élevés dans presque tous les types de cancer testés, y compris les cancers du , de la , du , du , des ovaires , du et du .

"Les Inhibiteurs Hur peuvent être utiles pour de nombreux types de cancer», a déclaré Xu. "Puisque HuR est impliquée dans de nombreuses voies de cellules souches, nous nous attendons à des inhibiteurs Hur seront actifs dans l'inhibition de cellules souches du cancer,» ou graines du cancer, qui ont été une priorité actuelle dans le domaine de la découverte de médicaments contre le cancer. "

HuR a été étudié pendant de nombreuses années, mais jusqu'à présent aucun inhibiteurs directs Hur ont été découverts, selon Xu.

"Les composés initiaux présentés dans le présent document peuvent être optimisés et développés comme une toute nouvelle classe de traitement du cancer, en particulier pour les cellules souches du cancer," at-il dit. "Le succès de notre étude fournit une première preuve de principe que HuR est "druggable", ce qui ouvre une nouvelle porte pour la découverte de médicaments contre le cancer. Beaucoup d'autres protéines comme Hur se liant avec l'ARN, qui sont jusqu'à présent "undruggable", peuvent également être testés pour la découverte d'un médicament en utilisant notre stratégie. "

L'équipe de recherche a évalué environ 6000 molécules à la fois de la méthodologie KU dans un processus connu sous le nom "criblage à haut débit," la chasse pour les molécules qui bloquent l'interface de HuR avec l'ARN humain sain.

Les chercheurs KU ont confirmé le potentiel des composés les plus prometteurs avec des techniques de pointe (techniques compliqués même à nommer...) vérifiant que six composés avec un profil similaire pourraient être des points de commencements pour de nouveaux médicaments contre le cancer pour cibler l'oncoprotéine HuR.

"Un gène causant le cancer ou oncogène, fait l'ARN, ce qui rend alors une oncoprotéine qui cause le cancer ou rend les cellules cancéreuses difficiles à tuer, ou les deux», a déclaré Xu. "C'est le problème que nous essayons de surmonter avec la médecine de précision."

Le scientifique a déclaré que le site de liaison HuR-ARN est comme un long et étroit sillon, pas une poche bien définie vu dans d'autres protéines ciblées et médicamentables par de nombreux traitements anticancéreux actuels.

"HuR se lie étroitement à l'ARN comme une main", a déclaré Xu. "La protéine HuR attrape la« corde »- ou l'ARN - sur un site appelé ARE sur la corde Nous avons cherché à trouver une petite molécule qui permet la libération de la main sur la corde en compétitionnant avec ARE de l'ARN. ».

La recherche a pris plus de 3 1/2 ans et impliqué la collaboration de chimistes, des biologistes du cancer, des experts en modélisation informatique, des biochimistes et biophysiciens à la KU - notamment les laboratoires de Xu, Jeffrey Aubé dans le département de chimie médicinale et Jon Tunge dans le Département de chimie.

Pour Xu, les résultats sont le reflet d'un engagement personnel à l'amélioration des chances pour les personnes diagnostiquées avec le cancer, la deuxième plus grande cause de mortalité dans les États-Unis après les maladies cardiaques.

"Formé comme médecin et Ph.D., J'ai eu à la fois un grand-père et un oncle qui sont morts du cancer, j'ai consacré ma carrière à la recherche sur le cancer et la découverte de médicaments - visant à traduire la découverte dans le laboratoire dans la thérapie clinique, pour aider les patients atteints de cancer et leurs familles ", at-il dit. "Nous espérons trouver un meilleur traitement - et finalement une cure - pour le cancer."

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MessageSujet: Inhibiteurs de HuR    Ven 6 Avr 2007 - 16:03

Les chercheurs de l'université de Pensylvanie ont découvert un meilleur moyen d'amener les médicaments aux tumeurs. Ils utilisent un tranporteur de forme cylindrique plutôt que de forme spérique. En utilisant cette forme cylindrique, ils ont été capable de prolonger de 10 fois la livraison d'un médicament appelé paclitaxel à un animal ayant le cancer du poumon.
Leur découverte a des implications dans d'autres maladie comme le Ebola et le h5n1

Dans cette étude, l'équipe utilise des nanoparticules de polymères synthétique pour livrer le médicament anti-cancer à une tumeur de poumon humain implanté chez une souris. Les cylindres ont un diamêtres de 20 nanomètres er la longueur approche celle d'une cellule. Le paclitaxel réduit les tumeurs parce que les cylindres restent en circulation pour une semaine après l'injection, ils livrent le médicament plus longtemps et plus efficacement en tuant plus de cellules cancéreuses et en réduisant plus la tumeur. Les nanoparticules sphériques ne restent dans la circulation du sang que quelques heurse.


Dernière édition par Denis le Mar 1 Nov 2016 - 15:42, édité 4 fois
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