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 La famille de protéines Akt

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Denis
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MessageSujet: Re: La famille de protéines Akt   Lun 8 Aoû 2016 - 16:15

One of the many reasons tumors are so difficult to treat is that they are able to adapt whenever they are exposed to unfavorable conditions. Hypoxia, or a lack of oxygen, is one example of a phenomenon that should weaken the tumor, but instead, the malignant cells are able to compensate and drive more aggressive disease behavior.

Now, scientists at The Wistar Institute have identified a novel mechanism that selectively operates in hypoxic tumors to enable tumor cells to thrive and continue to proliferate despite a low oxygen environment. Dario C. Altieri, M.D., Wistar's President and CEO and lead author of the study, and colleagues showed how the activation of this pathway leads to an unfavorable prognosis for patients with gliomas -- a type of brain tumor -- and how the pathway could be a valuable therapeutic target in cancer. The findings were published in the journal Cancer Cell.

"Hypoxia is a nearly universal hallmark of aggressive tumor growth, and up until now, we really haven't been able to home in on a pathway responsible for this behavior," said Altieri, who is also director of The Wistar Institute Cancer Center and the Robert & Penny Fox Distinguished Professor. "Our study pinpoints a novel way in which tumor cells not only survive but actually continue to divide in spite of a low oxygen environment. In essence, this provides a much-needed answer for exactly how tumor cells are able to get the energy they need to persist when faced with unfavorable conditions."

Mitochondria, known as the "powerhouse" of cells because of their role in energy production, are the main source of hypoxia-induced reprogramming in tumors. The Altieri lab showed that the protein Akt, which plays a key role in cell signaling and metabolism, accumulates in mitochondria during hypoxia. When this happens, the protein PDK1 is phosphorylated at a unique site, and a complex responsible for cellular respiration is shut down. The pathway then uses the tumor's metabolism to break down glucose and use its energy to reduce cell death and maintain proliferation.

The mitochondrial signaling between Akt and PDK1 was analyzed in a cohort of 116 patients with gliomas. The activation of this signaling pathway progressively increased in different types of gliomas, with the highest activity seen in patients with glioblastoma, a particularly difficult-to-treat form of brain cancer that represents approximately 15 percent of all brain tumors.

"We are excited about our results because there are drugs that exist that specifically target Akt in cancer. These drugs have produced limited clinical responses to date, but we believe with further investigation that we may be able to repurpose these drugs as a viable approach to impair a tumor's ability to adapt to hypoxia," said Young Chan Chae, Ph.D., an associate staff scientist in the Altieri lab and first author of the study.


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Une des nombreuses raisons pour lesquelles les tumeurs sont si difficiles à traiter c'est qu'elles sont en mesure de s'adapter à chaque fois qu'elles sont exposées à des conditions défavorables. L'hypoxie, ou un manque d'oxygène, est un exemple d'un phénomène qui devrait affaiblir la tumeur, mais au contraire, les cellules malignes sont capables de compenser et de rendre le comportement de la maladie plus agressive.

Maintenant, les scientifiques de l'institut Wistar ont identifié un nouveau mécanisme qui fonctionne sélectivement dans les tumeurs hypoxiques pour permettre aux cellules tumorales de prospérer et de continuer à proliférer en dépit d'un environnement pauvre en oxygène. Dario C. Altieri, MD, président et chef de la direction et auteur principal de l'étude de Wistar, et ses collègues ont montré comment l'activation de cette voie conduit à un pronostic défavorable pour les patients atteints de gliomes - un type de tumeur cérébrale - et comment la filière pouvait être une cible thérapeutique utile dans le cancer. Les résultats ont été publiés dans la revue Cancer Cell.

"L'hypoxie est une caractéristique quasi universelle de la croissance de la tumeur agressive, et jusqu'à présent, nous avons vraiment pas été en mesure d'identifier un chemin responsable de ce comportement», a déclaré Altieri, qui est également directeur du Centre du cancer Wistar Institute et le distingué professeur Robert & Penny Fox. «Notre étude met en évidence une nouvelle façon dont les cellules tumorales non seulement survivre mais en réalité continuent de se diviser en dépit d'un environnement pauvre en oxygène. En substance, cela apporte une réponse bien nécessaire pour savoir exactement comment les cellules tumorales sont capables d'obtenir l'énergie dont elles ont besoin pour persister face à des conditions défavorables ".

Les mitochondries, connu sous le nom "centre d'énergie" des cellules en raison de leur rôle dans la production d'énergie, sont la principale source de reprogrammation induite par l'hypoxie dans les tumeurs. Le laboratoire Altieri a montré que la protéine Akt, qui joue un rôle clé dans la signalisation cellulaire et le métabolisme, s'accumule dans les mitochondries pendant l'hypoxie. Lorsque cela se produit, la protéine PDK1 est phosphorylée sur un site unique, et un complexe responsable pour la respiration cellulaire est arrêté. La voie utilise ensuite le métabolisme de la tumeur pour briser le glucose et utiliser son énergie pour éviter la mort cellulaire et  maintenir la prolifération.

La signalisation mitochondriale entre Akt et PDK1 a été analysé dans une cohorte de 116 patients atteints de gliomes. L'activation de cette voie de signalisation augmente progressivement dans différents types de gliomes, avec l'activité la plus élevée observée chez les patients atteints de glioblastome, une forme particulièrement difficile à traiter le cancer du qui représente environ 15 pour cent de toutes les tumeurs cérébrales.

"Nous sommes ravis de nos résultats, car il existe des médicaments qui existent qui ciblent spécifiquement Akt dans le cancer. Ces médicaments ont produit des réponses cliniques limitées à ce jour, mais nous croyons avec une enquête plus approfondie que nous pourrions être en mesure de réutiliser ces médicaments comme une approche viable pour altérer la capacité d'une tumeur à adapter à l'hypoxie ", a déclaré M. Young Chan Chae, Ph.D., un scientifique du personnel associé dans le laboratoire Altieri et premier auteur de l'étude.


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Denis
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MessageSujet: Re: La famille de protéines Akt   Mer 19 Mai 2010 - 3:20

Study identifies 1 of the mechanisms behind breast cancer metastasis


Known as palladin, the 'architectural' protein helps regulate cell motility and migration


BOSTON – Several years ago, scientists at Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) and other laboratories made a paradoxical discovery regarding the Akt molecular pathway, a popular target for cancer drug therapies. They discovered that while one Akt protein – Akt1 – was actively preventing cancer cells from spreading, another closely related family member – Akt2 – was actually promoting breast cancer cell migration. And, indeed, subsequent studies in mouse models of breast cancer revealed that blocking the Akt pathway resulted in enhanced metastasis to the lungs.

This left scientists and clinicians faced with a troubling situation: Would the drugs actively being developed to inhibit Akt activity and halt breast cancer survival mechanisms be simultaneously enhancing cancer cells' abilities to metastasize to other organs?

Now, BIDMC scientists Alex Toker, PhD, and Rebecca Chin, PhD, have identified the first direct Akt1 target, a protein called palladin, providing an explanation for how Akt1 can function as a suppressor of breast cancer invasion and metastasis. This new finding, reported in the May 14, 2010 issue of the journal Molecular Cell, reveals another key piece of information as scientists continue their development of targeted cancer therapies, and underscores the importance of dissecting the precise mechanisms by which tumor cells invade and metastasize to distant organs.

Maintenant les scientifiques ont identifié la première cible direct de Akt1, une protéine appellé palladin, ce qui fournit une explication comment Akt1 fonctionne comme un suppresseur de tumeur.

"In 2005, after our lab had made the discovery that Akt was acting as something of a double agent, we wanted to delve into the mechanism that was accounting for opposing functions of these proteins during breast cancer progression," explains Toker, an Associate Professor of Pathology at BIDMC and Harvard Medical School (HMS). "We reasoned that identifying the specific molecular mechanisms by which Akt proteins either inhibit or promote cancer invasion and metastasis would be instrumental for developing more efficient targeted breast cancer therapies."

As with many proteins in cancerous cells, Akt actually exists as a "family" of related proteins, consisting of Akt1, Akt2 and Akt3, explains Chin, an Instructor of Pathology at BIDMC and HMS. "In breast cancer, Akt1 and Ak2 are found, and are frequently hyperactivated due to genetic mutations in the pathway. But we now know that the two family members have opposing functions such that Akt1 inhibits, while Akt2 enhances invasion into the local tumor stroma, leading to metastasis."

Comme pour beaucoup de protéines dans les cellules cancéreuses, Akt existe comme une famille de protéines, il existe Akt1, akt2, akt3 Dans le cancer du Akt1 et Akt2 sont souvent surexprimé due à des mutations génétiques. mais nous savons maintenant que Akt1 et Akt2 ont des fonctions différentes Akt2 inhibe alors que Akt2 augmente la capacité de la cellule d'envahir ce qui conduit à la métastase.

To identify novel downstream targets of Akt proteins in breast cancer, the scientists used a discovery-based proteomics approach, coupled with analyses of breast cancer cell lines derived from patients with aggressive metastatic disease. This widely used approach led the authors to identify palladin, a protein known to regulate cell motility and named after the Italian Renaissance architect Andrea Palladio and the Palladian style of architecture.

"Palladin's normal function is to inhibit cell migration and keep cells in place," explains Toker. "By organizing the cellular cytoskeleton at the molecular level, palladin maintains the architecture of the cell in a highly organized manner." But, he adds, because Akt1 regulates palladin in an exclusive manner (by blocking cell motility) when palladin is lost, cells become disorganized, leading to a marked increase in cell migration. "It is believed that the end result is enhanced metastasis, a hypothesis that our lab is continuing to investigate using mouse models of disease progression," notes Toker.

La fonction normale de palladin est d'inhiber la migration de la cellule et de la garder en place.

Since the mid-1990s, scientists have known that there exist more than 100 targets of Akt proteins. "But among all of these, only a handful have been shown to be specific to either Akt1 or Akt2," adds Toker. "Our discovery really is the first example of this type of specific mechanism in the Akt pathway, and understanding specific targets is of enormous importance for pharmacological purposes."

Depuis le millieu des années 1990, les scientifiques savent qu'il existe plus de 100 cibles dans les protéines AKt, mais parmi toutes celles-là seulement unepoignée ont démontré qu'elles sont spécifiques à Akt1 ou Akt2. Notre découverte est le premier exemple de ce type de mécanisme dans le chemin cellulaire Akt et comprendre les cibles spécifiques est d'une énorme importance pour les besoins de la pharmacologie.
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Denis
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MessageSujet: La famille de protéines Akt   Mar 10 Avr 2007 - 14:22

PHILADELPHIA, April 10 (UPI)

Les scientifiques américains ont découvert une protéine qui est importante dans le fait que le cancer du se répande et donc ils ont trouvé une cible pour un médicament à inventer.

Ils ont modifié (inventé, planifié) une souris avec un manque de protéine Akt1, qui joue un rôle en gardant les cellules vivantes en interférant avec le programme de mort cellulaire. Le cancer du sein et les autres cancers font une surabondance de cette protéine et l'on pense que cela peut affecter la survivance du cancer du sein et des autres cancers.

Pour tester cette hypothèse, les scientifiques ont croisé des souris manquant de la protéine Akt1 avec des souris qui surexprimaient l'oncogène HeR2-neu qui est présent dans environ 25% des cancers du sein. Ils ont alors examiné le rôle de AKt1 dans la mise en place et la progression de la maladie dans cette nouvelle souche de souris.

Ils ont trouvé que les souris qui manquainet de Akt1 avaient rarement des tumeurs. Les souris qui avaient seulement une copie de Akt1 developpaient quelques tumeurs qui étaient petites et qui se développaient lentement. Les souris avec deux copies de Akt1 développaient rapidement un cancer grave.  

Cette découverte est rapporté sur le web dans le journal du " National Academy of sciences.


Dernière édition par Denis le Lun 8 Aoû 2016 - 16:16, édité 2 fois
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