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 inhibiteurs HDAC. (inhibiteurs d’histone déacétylase)

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Denis
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MessageSujet: Re: inhibiteurs HDAC. (inhibiteurs d’histone déacétylase)   Mar 1 Nov 2016 - 15:59

Scientists have made an important breakthrough in understanding why some cancer cells become resistant to chemotherapy.

Researchers from the University of Sheffield have identified a specific modification to proteins that wrap around the DNA of cancer cells, protecting them from chemotherapy treatment.

Most types of chemotherapy and radiotherapy kill cancer cells by causing many breaks in the DNA -- the blueprint that carries the information needed to make proteins, and for cells to survive.

Unfortunately, cancer cells fight back by trying to fix the breaks through a toolkit of specialised armies, giving cancer resistance to therapy.

However the team from the Krebs Institute for Nucleic Acids at the University of Sheffield found that the key to preventing resistance to a common class of chemotherapy used to treat breast and colon cancer is to change the speed in which the cancer cells repair damage to their DNA that is introduced by chemotherapy.

Professor Sherif El-Khamisy, who led the research, said: "If we can find a way to hijack the cancer's fix and repair toolkit and make it less efficient, then we can tip the scale in favour of cancer cell death instead of survival and prevent resistance to chemotherapy.

"We have discovered that resistance to a common class of chemotherapy, used to treat colon and breast cancer, is caused by changes in the speed by which the tool kit components travel to, and stay at, the sites of DNA breaks.

"Our researchers were able to identify a change in a specific mark in the proteins that wrap the DNA -- called histones -- in such a way that makes repair much faster in cancer cells, increasing their resistance to therapy."

Professor El-Khamisy, a Wellcome Trust Investigator and the Director of Research and Innovation at the University's Department of Molecular Biology and Biotechnology, has been working on the research for four years. The findings are published in the journal Nucleic Acids Research.

"The change we identified is not genetic -- but epigenetic," said Professor El-Khamisy.

"This means that the histone mark proteins are like the directors in a film. The script of the film stays the same but the director -- the histone mark -- can choose to eliminate, slow down or speed up certain scenes or dialogues, altering the film for better -- cancer cell death -- or worse -- cancer cell survival."

He added: "The team were able to inhibit the activity of the enzyme that controls the 'scene' ensuring that the film always has a happy ending -- reversing the resistance of cancer cells.

"This means that patients who develop resistance to certain classes of chemotherapy can benefit from drugs that modulate histone marks such as histone deacetylase inhibitors, some of which are already approved by the Food and Drug Administration.

"We only focused on a class of chemotherapy used to treat colon and breast cancer called topoisomerase I inhibitors. It is possible that the same mechanism holds true for other classes of chemotherapy."

---

Les scientifiques ont fait une percée importante pour comprendre pourquoi certaines cellules cancéreuses deviennent résistantes à la chimiothérapie.

Des chercheurs de l'Université de Sheffield ont identifié une modification spécifique aux protéines qui enveloppent l'ADN des cellules cancéreuses, les protégeant du traitement de chimiothérapie.

La plupart des types de chimiothérapie et de radiothérapie tuent les cellules cancéreuses en causant de nombreuses ruptures dans l'ADN - le modèle qui porte les informations nécessaires pour fabriquer des protéines, et pour les cellules de survivre.

Malheureusement, les cellules cancéreuses se battent en essayant de réparer les dommages grâce à une boîte à outils d'armées spécialisées, ce qui donne la résistance à la thérapie.

Cependant, l'équipe de l'Institut Krebs pour les acides nucléiques de l'Université de Sheffield a trouvé que la clé pour empêcher la résistance à une classe commune de chimiothérapie utilisée pour traiter le cancer du sein et du côlon est de changer la vitesse dans laquelle les cellules cancéreuses réparent les dommages à leur ADN qui sont introduits par la chimiothérapie.

Le professeur Sherif El-Khamisy, qui a dirigé la recherche, a déclaré: «Si nous pouvons trouver un moyen de détourner le kit de correction et de réparation du cancer et le rendre moins efficace, alors nous pouvons faire pencher la balance en faveur de la mort des cellules cancéreuses plutôt que de la survie et prévenir la résistance à la chimiothérapie.

«Nous avons découvert que la résistance à une classe commune de chimiothérapie, utilisée pour traiter le cancer du et du , est causée par des changements dans la vitesse à laquelle les composantes de la trousse d'outils se déplacent et restent sur les sites de cassures d'ADN.

«Nos chercheurs ont pu identifier un changement dans une marque spécifique dans les protéines qui enveloppent l'ADN - appelé histones - d'une manière qui rend la réparation beaucoup plus rapide dans les cellules cancéreuses, augmentant ainsi leur résistance au traitement.

Le professeur El-Khamisy, travaille sur la recherche depuis quatre ans. Les résultats sont publiés dans la revue "Nucleic Acids Research".

"Le changement que nous avons identifié n'est pas génétique - mais épigénétique", a déclaré le professeur El-Khamisy.

Le scénario du film reste le même mais le réalisateur - la marque d'histone - peut choisir d'éliminer, ralentir ou accélérer certaines scènes ou dialogues, en modifiant Le film pour le mieux - la mort des cellules cancéreuses - ou pire - la survie des cellules cancéreuses. "

Il a ajouté: «L'équipe a été capable d'inhiber l'activité de l'enzyme qui contrôle la« scène » en assurant que le film a toujours une fin heureuse - inverser la résistance des cellules cancéreuses.

"Cela signifie que les patients qui développent une résistance à certaines classes de chimiothérapie peuvent bénéficier de médicaments qui modulent les marques d'histone tels que les inhibiteurs de l'histone désacétylase, dont certains sont déjà approuvés par la Food and Drug Administration.

«Nous nous sommes concentrés uniquement sur une classe de chimiothérapie utilisée pour traiter le cancer du côlon et du sein appelée inhibiteurs de la topoisomérase I. Il est possible que le même mécanisme soit vrai pour les autres classes de chimiothérapie.

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MessageSujet: Re: inhibiteurs HDAC. (inhibiteurs d’histone déacétylase)   Sam 11 Juin 2016 - 17:48

Aspirin's reign as "the wonder drug" may have a serious challenger if new research by a team of scientists from the United States and Brazil pans out. That's because they have identified an enzyme, called "soluble guanylate cyclase" or "sGC," which shows potential for treating a range of illnesses from breast cancer to erectile dysfunction. The complete research report, which is co-authored by Nobel laureate Ferid Murad, has been published online in The FASEB Journal.

"The quantity of sGC is reduced or even absent in several pathological conditions," said Ka Bian, M.D., Ph.D., M.B.A., a researcher involved in the work from the George Washington University School of Medicine and Health Sciences in Washington, D.C. "Our study sheds light to propose a novel therapeutic target to increase the expression of sGC through the blocking of histone deacetylase."

To make their discovery, Bian and colleagues treated human breast cancer cells in the laboratory with different types of chemicals that inhibit the enzymes called histone deacetylases. In cells that received these chemicals, the quantity of sGC was measured. Results showed that inhibition of histone deacetylase elevated sGC in human breast cancer cells. Increased levels of sGC in breast cancer cells led to the production of higher levels of cyclic GMP. Cyclic GMP may decrease the growth of cancer cells. Additionally, the activation of sGC relaxes smooth muscle cells, suggesting that histone deacetylase inhibitors have the potential to be useful for treating other diseases, such as erectile dysfunction, overactive bladder, pulmonary hypertension and cardiovascular diseases.

"These findings reveal a role of chromosome remodeling factors in regulating the expression of this particular form of guanylate cyclase" said Thoru Pederson, Ph.D., Editor-in-Chief of The FASEB Journal. "The authors' suggestion of therapeutic applications, while entirely speculative, is not implausible."

---

Le règne de l'aspirine comme «médicament miracle» peut avoir un challenger sérieux si la nouvelle recherche par une équipe de scientifiques des États-Unis et le Brésil arrive à terme. C'est parce qu'ils ont identifié une enzyme, appelée "guanylate cyclase soluble» ou «SGC,» qui montre le potentiel pour traiter une série de maladies du cancer du à la dysfonction érectile. Le rapport de recherche complet, qui est co-écrit par le prix Nobel Ferid Murad, a été publiée en ligne dans The FASEB Journal.

"La quantité de sGC est réduite, voire absente dans plusieurs états pathologiques», a déclaré Ka Bian, MD, Ph.D., MBA, un chercheur impliqué dans le travail de l'École de l'Université George Washington de médecine et des sciences de la santé à Washington, DC «Notre étude met en lumière de proposer une nouvelle cible thérapeutique pour augmenter l'expression de sGC par le blocage de l'histone déacétylase."

Pour leur découverte, Bian et ses collègues ont traité des cellules de cancer du sein humain dans le laboratoire avec différents types de produits chimiques qui inhibent les enzymes appelées histones désacétylases. Dans les cellules qui ont reçu ces produits chimiques, la quantité de sGC a été mesurée. Les résultats ont montré que l'inhibition de l'histone déacétylase élève les sGC dans des cellules de cancer du sein humain. Des niveaux accrus de sGC dans les cellules du cancer du sein ont conduit à la production de niveaux élevés de GMP cyclique. le GMP cyclique peut diminuer la croissance des cellules cancéreuses. De plus, l'activation de sGC détend les cellules musculaires lisses, ce qui suggère que des inhibiteurs d'histone déacétylase sont susceptibles d'être utiles pour traiter d'autres maladies telles que la dysfonction érectile, de la vessie hyperactive, l'hypertension pulmonaire et les maladies cardio-vasculaires.

«Ces résultats révèlent un rôle de facteurs de remodelage des chromosomes dans la régulation de l'expression de cette forme particulière de guanylate cyclase", a déclaré Thoru Pederson, Ph.D., rédacteur en chef de The FASEB Journal. "La suggestion d'applications thérapeutiques Les auteurs, tout en étant entièrement spéculative, est plausible."

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MessageSujet: Re: inhibiteurs HDAC. (inhibiteurs d’histone déacétylase)   Mar 26 Avr 2016 - 13:45

New knowledge about the mechanism of specific protein complexes in the body could help in the development of better drugs for the treatment of diseases such as cancer and Alzheimer's, according to research led by the University of Leicester.

The team, working under Professor John Schwabe from the University of Leicester's Department of Molecular and Cell Biology, focuses on understanding the structure and function of large protein complexes in the body that are involved in the regulation of gene expression called co-repressor complexes.

These complexes contain histone deacetylase (HDAC) enzymes, which alter how DNA is packaged within cells.

HDACs are implicated in many different diseases from cancer to Alzheimer's -- and several drugs are in clinical use for the treatment of different types of lymphoma and myeloma.

In a new paper published in the journal Nature Communications, the interdisciplinary team led by Professor Schwabe has developed a novel peptide-based inhibitor and gained insights into how the enzymes are activated by the small molecule inositol phosphate.

Professor Schwabe explained: "Previously our team had discovered that the activity of the enzymes in co-repressor complexes is regulated by a small molecule called inositol phosphate.

"We wished to further understand the mechanism of enzyme activation by inositol phosphates and how substrate is recognised.

"This work provides fundamental basic insights into the HDAC enzymes and may provide the basis for the development of drugs that are more specific and efficient. Ultimately, a greater understanding of how these enzymes work and how substrate interacts may lead to the development of better drugs."

Working with collaborators from the University of Leicester's Department of Chemistry (Dr Andrew Jamieson's research group) and researchers at the University of Bath (Professor Barry Potter's research group), the team synthesised a number of unique tool compounds which allowed them to investigate how inositol phosphates and substrate bind to co-repressor complexes.

They were then able to work out the specific features of inositol phosphates and how they bind to activate the HDAC enzyme. They then solved the crystal structure of a novel peptide inhibitor, which is based upon the enzymes' substrate, in complex with HDAC1: co-repressor. This not only gave insights into how substrate interacts with the enzyme but could also help to improve drug treatments for a variety of health issues. Taken together these results have shed light on the mechanism of activation by inositol phosphates.

Professor Schwabe added: "We are very proud of this publication, which has been a collaboration between various groups both within the University of Leicester and from outside. It has been a fabulous journey using these chemical tools to fully unravel the mechanism as to how inositol phosphates regulate HDAC activity."


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Les nouvelles connaissances sur le mécanisme des complexes de protéines spécifiques dans le corps pourraient aider dans le développement de meilleurs médicaments pour le traitement de maladies telles que le cancer et la maladie d'Alzheimer, selon une étude menée par l'Université de Leicester.

L'équipe, travaillant avec le professeur John Schwabe de l'Université de Leicester, département de biologie moléculaire et cellulaire, se concentre sur la compréhension de la structure et la fonction des grands complexes de protéines dans le corps qui sont impliqués dans la régulation de l'expression des gènes appelés complexes co-répresseurs.

Ces complexes contiennent les enzymes d'histones désacétylases (HDAC) qui modifient la façon dont l'ADN est emballé dans les cellules.

Les HDAC sont impliqués dans de nombreuses maladies du cancer à la maladie d'Alzheimer - et plusieurs médicaments sont utilisés en clinique pour le traitement de différents types de lymphome et de myélome.

Dans un nouveau document publié dans la revue Nature Communications, l'équipe interdisciplinaire dirigée par le professeur Schwabe a développé un inhibiteur à base de nouveau peptide et les connaissances acquises sur la façon dont les enzymes sont activés par la petite molécule de phosphate inositol.

Le professeur Schwabe a expliqué: «Auparavant, notre équipe avait découvert que l'activité des enzymes dans les complexes co-répresseur est régulée par une petite molécule appelée phosphate d'inositol.

«Nous voulions mieux comprendre le mécanisme d'activation de l'enzyme par les phosphates inositol et comment le substrat est reconnu. «Ce travail donne un aperçu de base fondamentales dans les enzymes HDAC et peut servir de base pour le développement de médicaments qui sont plus spécifiques et efficaces. En fin de compte, une meilleure compréhension de la façon dont ces enzymes fonctionnent et comment ils interagissent avec un substrat peut conduire au développement de meilleurs médicaments ».

Travaillant avec des collaborateurs de l'Université du Département de Leicester de chimie (groupe de recherche du Dr Andrew Jamieson) et des chercheurs de l'Université de Bath (groupe de recherche du professeur Barry Potter), l'équipe a synthétisé un certain nombre de molécules-outils uniques qui leur a permis d'enquêter sur comment les phosphates inositol et le substrat se lient à des complexes de co-répresseurs.

Ils ont ensuite été en mesure de travailler sur les caractéristiques spécifiques des phosphates d'inositol et comment ils se lient pour activer l'enzyme HDAC. Ils ont ensuite résolu la structure cristalline d'un nouveau inhibiteur de peptide, qui repose sur le substrat des enzymes, en complexe avec le co-répresseur HDAC1. Ceci non seulement a donné un aperçu sur la façon dont le substrat interagit avec l'enzyme, mais pourrait également contribuer à améliorer les traitements médicamenteux pour une variété de problèmes de santé. Pris ensemble, ces résultats ont mis en lumière le mécanisme d'activation par phosphates inositol.

Le professeur Schwabe a ajouté: «Nous sommes très fiers de cette publication, qui a été une collaboration entre les différents groupes à la fois au sein de l'Université de Leicester et de l'extérieur ça a été une fabuleuse aventure en utilisant ces outils chimiques pour démêler complètement le mécanisme de la façon dont les phosphates inositol.  régulent l'activité des HDAC. "






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MessageSujet: Re: inhibiteurs HDAC. (inhibiteurs d’histone déacétylase)   Jeu 28 Jan 2016 - 13:00

DNA damage can lead to gene inactivation or deregulation and cause various diseases such as cancer; however, many DNA repair mechanisms allow cells to survive against such damage. A study lead by Antoine Simoneau of the laboratory of Dr. Hugo Wurtele, a researcher in immunology-oncology at the Maisonneuve-Rosemont Hospital (CIUSS de l'Est-de-l'Île-de-Montréal) and professor at the Faculty of Medicine, University of Montreal, and recently published in the journal Nucleic Acids Research, provides valuable information about certain mechanisms governing DNA repair. The study is a collaboration between several institutions and opens the way to better understand the mechanisms of action of drugs that prevent cancer cell growth.

The study

To adapt to the small size of cell nuclei, DNA wraps around proteins called histones to form chromatin. Cells can chemically modify histones so as to change chromatin structure and thereby control the various functions of DNA. Recent research has shown that new drugs that inhibit histone deacetylases (HDACs), which affect chromatin, are promising for cancer treatment.

The study by Dr. Wurtele's research team and collaborators used yeast as a model system to understand, at a molecular level, the mechanisms that influence cell growth in the presence of a particular class of HDACs.

The experiments demonstrate that Class III HDACs, which influence various cellular processes involved in carcinogenesis and response to chemotherapy agents, strongly block cell proliferation by preventing the normal functioning of various factors involved in the response to DNA damage spontaneously generated by cellular metabolism.

"This basic research allows for a better understanding of the overall effects of HDAC inhibitors on cells and can eventually lead to an optimization of their clinical use," said Dr. Wurtele.

These findings will guide future research at Dr. Wurtele's laboratory to determine how this new class of drugs inhibits the growth of cancer cells.

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Les dommages à l'ADN peuvent conduire à l'inactivation du gène ou de la déréglementation et de causer diverses maladies telles que le cancer; Cependant, de nombreux mécanismes de réparation d'ADN permettent aux cellules de survivre contre de tels dommages. Une étude menée par Antoine Simoneau du laboratoire du Dr Hugo Wurtele, chercheur en immunologie-oncologie à l'Hôpital Maisonneuve-Rosemont (CIUSS de l'Est-de-l'Île-de-Montréal) et professeur à la Faculté de Médecine, Université de Montréal, et a récemment publié dans la revue Nucleic Acids Research, fournit des informations précieuses sur certains mécanismes régissant réparation de l'ADN. L'étude est une collaboration entre plusieurs institutions et ouvre la voie pour mieux comprendre les mécanismes d'action des médicaments qui empêchent la croissance des cellules cancéreuses.

L'étude

Pour s'adapter à la petite taille des noyaux de cellules, l'ADN s'enroule autour de protéines appelées histones pour former la chromatine. Les cellules peuvent modifier chimiquement des histones de manière à modifier la structure de la chromatine et ainsi contrôler les diverses fonctions de l'ADN. Des recherches récentes ont montré que les nouveaux médicaments qui inhibent l'histone désacétylases (HDAC), qui affecte la chromatine, sont prometteurs pour le traitement du cancer.

L'étude menée par l'équipe et des collaborateurs de recherche du Dr Wurtele a utilisé la levure comme système modèle pour comprendre, au niveau moléculaire, les mécanismes qui influent sur la croissance des cellules en présence d'une classe particulière d'HDAC.

Les expériences démontrent que les HDACs classe III, qui influent sur divers processus cellulaires impliqués dans la carcinogenèse et la réponse aux agents de chimiothérapie, bloquent fortement la prolifération cellulaire en empêchant le fonctionnement normal de divers facteurs impliqués dans la réponse aux dommages à l'ADN spontanément généré par le métabolisme cellulaire.

"Cette recherche fondamentale permet une meilleure compréhension des effets globaux des inhibiteurs d'HDAC sur les cellules et peut éventuellement conduire à une optimisation de leur utilisation clinique», a déclaré le Dr Wurtele.

Ces résultats vont orienter les futures recherches dans le laboratoire du Dr Wurtele pour déterminer comment cette nouvelle classe de médicaments inhibe la croissance des cellules cancéreuses.

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MessageSujet: Re: inhibiteurs HDAC. (inhibiteurs d’histone déacétylase)   Mer 16 Sep 2015 - 15:12

Cancer Research UK scientists have found how cells adapt to overcome cancer drugs designed to interfere with their genetic controls, according to a study published in Epigenetics and Chromatin.

Normally molecular 'tags' are attached to DNA which send signals to the cell, telling it how to package its DNA and switch genes on or off.

Drugs called HDAC inhibitors cause a build-up of certain types of tags, leading to potentially damaging changes in gene activity that can kill cancer cells.

But while HDAC inhibitors can successfully treat certain types of cancer, such as lymphoma, other types survive this disruption.

Scientists from the University of Birmingham, suggest that they do this by activating an in-built 'survival' response to HDAC inhibitors which rebalances the tags, maintaining normal gene activity and keeping the cells alive.

These findings could help identify which patients are suitable for treatment with these drugs. And could help develop future therapies that override the survival mechanism in tumor types that don't respond.

Lead author Dr John Halsall, Cancer Research UK scientist from the University of Birmingham, said: "Our work has shown that some cancer cells can survive the gene damage caused by HDAC inhibitor drugs, so we've unveiled a new layer of the cancer cell's defence that we need to target to destroy tumors.

"If we work out exactly which types of cancer are vulnerable to these drugs we can use them in a smarter way to treat patients more effectively."

Dr Kat Arney, Cancer Research UK's science information manager, said: "Working out how genes are switched on and off in cancer is vital if we're to truly understand and beat the disease. This study could help us tailor how we use HDAC inhibitors so that more patients could benefit from them, and we'll continue to work towards finding more effective ways to target cancer's control mechanisms in the future."


---

Des scientifiques ont découvert comment les cellules s'adaptent pour surmonter médicaments contre le cancer visant à interférer avec leurs contrôles génétiques, selon une étude publiée dans l'épigénétique et la chromatine.

Normalement les 'tags' moléculaires sont attachés à l'ADN qui envoient des signaux à la cellule, lui disant comment emballer son ADN et de faire passer les gènes d'activés à désactivés ou l'inverse.

Les médicaments appelés inhibiteurs de HDAC provoquent une accumulation de certains types de balises, conduisant à des changements potentiellement préjudiciables à l'activité des gènes qui peuvent tuer les cellules cancéreuses.

Mais tandis que les inhibiteurs d'HDAC peuvent traiter avec succès certains types de cancer, telles que le lymphome, d'autres types peuvent survivre à cette perturbation.

Des scientifiques de l'Université de Birmingham, suggèrent qu'ils font cela en activant une réponse de «survie» insérée dans les cellules aux inhibiteurs d'HDAC qui rééquilibre les balises, le maintien de l'activité du gène normal et garent les cellules en vie.

Ces résultats pourraient aider à identifier les patients qui sont appropriés pour le traitement avec ces médicaments. Et pourrait aider à développer des thérapies futures qui combat et gagne contre le mécanisme de survie dans divers types de tumeurs qui ne répondent pas.

L'auteur principal, le Dr John Halsall, Cancer Research UK scientifique de l'Université de Birmingham, a déclaré: «Notre travail a montré que certaines cellules cancéreuses peuvent survivre les dégâts du gène provoquée par des médicaments inhibiteurs de HDAC, donc nous avons dévoilé une nouvelle couche de la cellule cancéreuse de la défense que nous devons cibler pour détruire les tumeurs.

«Si nous travaillons exactement sur les types de cancer qui sont vulnérables à ces médicaments, nous pouvons les utiliser d'une manière plus intelligente pour traiter les patients plus efficacement."

Dr Kat Arney, directeur de l'information scientifique Cancer Research UK, a déclaré:. "Travailler sur comment les gènes sont activés et désactivés dans le cancer est essentielle si nous voulons comprendre et vaincre la maladie véritablement Cette étude pourrait nous aider à adapter la façon dont nous utilisons les inhibiteurs d'HDAC afin que davantage de patients puissent en bénéficier, et nous allons continuer à travailler en vue de trouver des moyens plus efficaces pour cibler les mécanismes de contrôle de cancer dans l'avenir. "

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MessageSujet: Re: inhibiteurs HDAC. (inhibiteurs d’histone déacétylase)   Dim 13 Nov 2011 - 22:37

(Nov. 13, 2011) — Clinical benefit from use of a novel histone deacetylase inhibitor drug may be determined by examining blood cells days after a patient receives treatment. The drug, entinostat, is the first histone deacetylase inhibitor successfully tested in a randomized, placebo-controlled study in metastatic breast cancer -- and is the first to show that clinical outcome can be predicted shortly after administration.

Le bénéfice clinique de l'usage d'un nouvel inhibiteur d'histone deacetylase peut être déterminé en examinant les cellules sanguines les jours après qu'un patient ait recu ce traitement. Le médicament, entinostat, est le premier inhibiteur d'histone descetylase testé ave succès dans une étude à l'aveuglesur le cancer du métastasique et le premier dont l'effet peut être prédit à si court terme.

The findings, reported at the AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics, held Nov. 12-16, 2011, represent an advance in the goal to offer patients only those therapies that will help treat cancer effectively, the researchers said.

"The ability to have a marker of benefit within the first several weeks of using this drug represents an exciting advance in personalized medicine," said lead researcher Peter Ordentlich, Ph.D., executive director of translational science and a founder of Syndax Pharmaceuticals Inc. in Waltham, Mass. Syndax Pharmaceuticals developed entinostat, an oral small-molecule drug that inhibits enzymes that alter the packaging of DNA inside the nucleus, which controls gene expression.

"The goal of entinostat in breast cancer is to extend the benefit of hormone therapy and delay the time that patients will need to use chemotherapy," said Ordentlich. More than 160,000 women are diagnosed each year with estrogen receptor (ER)-positive invasive breast cancer, and many are treated with agents that block the hormone. But most women become resistant to these therapies, and entinostat, combined with antihormone agents, is meant to extend their benefit, he said.

To test that strategy in ER-positive metastatic breast cancer, Syndax Pharmaceuticals conducted ENCORE-301, a randomized, placebo-controlled, phase 2 study (n=130) testing the use of exemestane, an aromatase inhibitor, with either entinostat or placebo.

Results of the clinical trial, released in September, showed that the combination therapy delayed cancer progression by 27 percent (4.3 vs. 2.3 months) compared with exemestane treatment alone. At a median follow-up of 18 months, overall survival was also significantly longer with exemestane plus entinostat than with exemestane plus placebo (26.9 vs. 20.3 months).

Les résultats de l'étude clinique qui ont été disponibles en septembre ont montré que la combinaison de thérapie a retardé la progression de 27% (4.3 mois versus 2.3 mois) comparé avec le traitement exemestane. À un suivi moyen de 18 mois, la survie a été signifiactivement plus longue avec exemestane + entinostat que exemestane + placebo.

In this subset analysis, researchers examined blood samples from 49 patients (27 received combination therapy) to evaluate whether changes in circulating blood cells that reflected the activity of the histone deacetylase (HDAC) inhibitor could be detected. Researchers measured protein lysine acetylation, a biological marker of entinostat activity, in B cells, T cells and monocytes in blood samples taken at pretreatment and one, eight and 15 days after therapy with entinostat, which is taken once a week.

While levels of lysine acetylation after one day were not linked to clinical benefit, levels measured eight and 15 days after therapy were related to clinical benefit, Ordentlich said. Researchers found that patients with elevated levels of protein lysine acetylation had a 68 percent reduced risk for disease progression compared with those patients who did not have sustained elevated levels.

Researchers found that hyperacetylation was also associated with longer median progression-free survival across cell lines: B cells, 8.5 vs. 1.9 months; T cells, 6.6 vs. 1.8 months; and monocytes, 6.2 vs. 1.9 months. "Those patients who were able to maintain acetylation did well," Ordentlich said.

He added that entinostat's long half-life and unique pharmacology allow researchers to quickly gauge the agent's activity. In this way, "we gain insight into how to use HDAC inhibitors, as a class of cancer drugs, in a variety of solid tumors," he said.

Il a ajouté que la durée de la demi-vie de l'entinostat et sa pharmacologie unique permet aux chercheurs de jauger rapidement l'efficacité de l'agent.

The study was funded by Syndax Pharmaceuticals. Co-authors include investigators from the National Cancer Institute, who developed the assay used to test protein lysine acetylation in patient blood samples.

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MessageSujet: Re: inhibiteurs HDAC. (inhibiteurs d’histone déacétylase)   Ven 11 Juil 2008 - 2:49

(July 10, 2008) — A new University of Michigan study in mice suggests that a drug recently approved to fight cancer tumors is also able to reduce the effects of graft-versus-host disease

Une nouvelle étude suggère qu'un médicament récemment approuvé pour combattre les tumeurs seait aussi capable de réduire les effets de la maladie de l'hôte.

Plans are under way at U-M for an initial trial of the drug in people as a new way to prevent graft-versus-host disease. Researchers expect to begin a trial within a year.

Les chercheurs s'attendent à faire l'essai sur l'humain dans moins d'un an.

The U-M scientists tested the effects of the drug SAHA, as well as another member of a group of drugs known as HDAC inhibitors, on key immune system cells called dendritic cells. In mice, both drugs were able to significantly diminish the destructive inflammatory effects that these cells cause in graft-versus-host disease.

Les scientifiques ont testé les effets d'un médicament nommé SAHA et de d'autres médicaments du groupe des inhibiteurs HDAC sur des cellules împortantes du système immunitaire appelé cellules dendritiques. Chez la souris, les médicaments furent capable de diminuer l'inflamation et ses effets dévastateurs que ces cellules causent dans la maladie de l'hôte.

Graft-versus-host disease occurs when immune cells in the transplanted bone marrow mount a misguided attack on body tissues. If HDAC inhibitors turn out to be safe and effective in people, they might offer a treatment option preferable to the immunosuppressant drugs used now to treat the disease. These leave people vulnerable to infection and have other significant side effects.

Si les inhibiteurs HDAC sont sécuritaires et efficaces, ils pourraient offrir une option de traitement préférable aux médicaments immunosuppresseur utilisé à l'heure actuelle car ils laissent les gens vulnérables aux infections et ont d'autres effets secondaires.

"To make bone marrow transplants more effective, we need better control of the very powerful reactions between the immune systems of the donor and recipient. This study shows how drugs like SAHA regulate those reactions, and takes us a major step closer to bringing this new approach to patients who need transplants," says James L.M. Ferrara, M.D., director of the U-M Combined Bone Marrow Transplant Program and a senior author on the study. Ferrara is also professor of internal medicine and pediatric and communicable diseases at U-M.

"These HDAC inhibitors were thought to just kill cancer cells, but at lower doses, it's possible they can modulate a number of immune diseases," says Pavan Reddy, M.D., the study's lead and corresponding author, and an assistant professor of internal medicine at the U-M Medical School. "The mechanism we have identified in graft-versus-host disease may be involved in autoimmune diseases as well."

C'est possible que ces médicaments puissent ocntrôler des maladies auto-immunes.


Context

Bone marrow stem cell transplants are most commonly used to treat leukemia and lymphoma. By replenishing depleted blood cells, the transplants allow higher doses of chemotherapy to more effectively get rid of cancer cells.

But as many as half of bone marrow transplant recipients develop acute or chronic symptoms of graft-versus-host disease, which can affect the skin, liver and gastrointestinal tract. Reddy calls the disease "the single biggest barrier to bone marrow transplant."

The study suggests a novel way to treat graft-versus-host disease with an already available drug that is stirring considerable interest as an anti-cancer agent. The FDA approved SAHA, marketed under the name Vorinostat, as a treatment for one kind of lymphoma in 2006 and for leukemia in 2007. SAHA is being used off label for other cancers, including lung, brain and colon cancer.

The U-M study adds to a growing body of research suggesting HDAC inhibitors also may be useful tools to reign in misguided immune responses. Researchers elsewhere have recently shown that HDAC inhibitors have been beneficial in animal studies of lupus and inflammatory bowel disease. Other studies suggest the drugs could be useful in regulating the immune response in heart and islet cell transplants.

Research details

The U-M researchers studied the responses of immune system dendritic cells in mice given SAHA and ITF 2357, another new HDAC inhibitor. Dendritic cells are important immune system cells whose varied roles are beginning to be fully understood.

The scientists looked at the two HDAC inhibitors' effects on mouse and human dendritic cells in culture. They found that as they suspected, the drugs acted to diminish the dendritic cells' key role in promoting pro-inflammatory proteins called cytokines. Specifically, the researchers found that the HDAC inhibitors increase the expression of IDO, an enzyme which represses dendritic cell activity.

They tested the HDAC inhibitors in mice bred to display the effects of graft -versus-host disease. When they injected the mice with dendritic cells treated with the drugs, they found the drugs were able to reduce the disease's effects.

The clinical trial: The trial is not yet recruiting patients. For questions and information on the U-M bone marrow transplant program, contact the U-M Cancer AnswerLine, 800-865-1125, .edu


Informations complémentaires :

Citation :
An enzyme that changes the way histone binds to DNA. Histone deacetylase inhibitors are being studied as a treatment for cancer. Also called HDAC.

L'histone est une protéine qui se lie avec l'ADN

These enzymes remove an acetyl group from histones, which allows histones to bind DNA and inhibit gene transcription.

3 enzymes enlèvent un groupe d'Acetyl de l'histone ce qui permets aux histones de se lier avec l'adn et empĉhe le gène de se reproduire.

histone : A type of protein found in chromosomes. Histones bind to DNA, help give chromosomes their shape, and help control the activity of genes.

Quand tout fonctionne normalement la protéine histone se trouve dans les chromosomes et se lie à l'Adn pour leur donner forme et aider à contrôler l'activité de gènes.


Wikipedia: acetyl
Chemical structure of an acetyl group bound to the remainder R of a molecule.In organic chemistry, acetyl (ethanoyl), is a functional group, the acyl of acetic acid, with chemical formula -COCH3. It is sometimes abbreviated as Ac (not to be confused with the element actinium). The acetyl radical contains a methyl group single-bonded to a carbonyl. The carbon of the carbonyl has a lone electron available, with which it forms a chemical bond to the remainder R of the molecule.

The acetyl radical is a component of many organic compounds, including the neurotransmitter acetylcholine, and acetyl-CoA, and the analgesics acetaminophen and acetylsalicylic acid (better known as aspirin).


Acetylation
The introduction of an acetyl group into a molecule is called acetylation (or ethanoylation). In biological organisms, acetyl groups are commonly transferred bound to Coenzyme A (CoA), in the form of acetyl-CoA. Acetyl-CoA is an important intermediate both in the biological synthesis and in the breakdown of many organic molecules.

Acetyl groups are also frequently added to histones and other proteins modifying their properties. For example, on the DNA level, Histone acetylation by acetyltransferases (HATs) causes an expansion of chromatin architecture allowing for genetic transcription to take place. Conversely, removal of the acetyl group by histone deacetylases (HDACs) condenses DNA structure, thereby preventing transcription.[1]


Pharmacology
When acetyl groups are bound to certain other organic molecules, they impart an increased ability to cross the blood-brain barrier. This makes the drug reach the brain more quickly, making the drug's effects more intense and increasing the effectiveness of a given dose. Acetyl groups are used to make the natural antiinflammitant salicylic acid into the more effective acetylsalicylic acid, or aspirin. Similarly, they make the natural painkiller morphine into diacetylmorphine, or heroin.


References
^ North B, Verdin E (2004). "Sirtuins: Sir2-related NAD-dependent protein deacetylases". Genome Biol 5 (5): 224. PMID 15128440.

See also
Acetoxy group
Functional group
Histone acetylation and deacetylation

Histone : protéine reliée à l'ADN qui joue un rôle important dans la synthèse des protéines et donc de la division cellulaire.

Protéasome : complexe enzymatique de protéases situées dans le noyau qui dégrade par protéolyse les cellules anormales, un élément essentiel de la multiplication cellulaire. Les recherches sur l'ubiquitine, le marqueur des protéines à éliminer a donné lieu au prix Nobel 2004, les recherches s'intensifient sur le protéasome.

Caspase : enzyme impliquée dans la mort cellulaire, l'apoptose.

HDACi connus : Bortezomib velcade, Trichostatine.




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MessageSujet: Re: inhibiteurs HDAC. (inhibiteurs d’histone déacétylase)   Dim 29 Juin 2008 - 15:58

Drugs known as HDAC inhibitors, which have antitumor activity and can be used to treat some forms of skin cancer and some types of leukemia, are also known to have anti-inflammatory properties, but the mechanisms by which they modulate the immune system have not been determined.

Des médicaments connus comme des inhibiteurs de HDAC et qui ont des activités anti-tumorales peuvent être utilisé pour traiter quelques formes de cancer de la et du et ils osnt aussi connus pour avoir des propriétés contre l'inflammation.

New data, generated by Pavan Reddy and colleagues, at the University of Michigan Cancer Center, Ann Arbor, have now indicated one mechanism by which HDAC inhibitors modulate the mouse and human immune system and the information gained has been used to develop an approach to protect mice from graft-versus-host disease after bone marrow transplantation.


In the study, two different HDAC inhibitors were shown to prevent mouse and human immune cells known as dendritic cells (DCs) from initiating proinflammatory immune responses in vitro. Further, if DCs treated ex vivo with HDAC inhibitors were injected into mice after they had received a bone marrow transplant, the incidence and severity of graft-versus-host disease was dramatically reduced. Detailed analysis revealed that the HDAC inhibitors mediated their effects by inducing DCs to express more of a molecule known as IDO, which is a suppressor of DC function.

Dans l'études, 2 différents inhibiteurs d'HDAC ont démontré prévenir de l'inflammation des cellules immunitaires appelées "cellules dendritiques" in vitro. De plus, si les celllules dendritiques des souris sont traitées avec des inhibiteurs de HDAC après qu'elles aient reçu une tranplantation de moelle, l'incidence et la sévérité de la "maladie de l'hôte de la greffe" est réduit de beaucoup. En analysant ce qui s'est passé les chercheurs découvrent que les inhibiteurs de HDAC ont poussé les cellules dendritiques à exprimé plus de IDO qui est un suppresseur de fonctions de ces cellules dendritiques.

The authors therefore hope that their data provide support for studies to determine whether HDAC inhibitors might be of benefit to individuals receiving bone marrow transplants and to those with other immune-mediated diseases.

Les auteurs espèrent que leurs données fournniront un support à d'autres études qui évalueront si les inhibiteurs de HDAC pourraient bénéficier aux gens qui recoivent des transplants de moelle ou à ceux qui sont atteints de maladies immunitaires.
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MessageSujet: Un médicament arrête le cancer de la prostate chez les souris.   Ven 23 Mai 2008 - 12:58

May 24, 2008— An experimental drug has blocked the progression of prostate cancer in an animal model with an aggressive form of the disease, new research shows.

Un médicament expérimental a bloqué la progression du cancer de la prostate chez les animaux avec une forme agressive de la maladie du cancer de la

The agent, OSU-HDAC42, belongs to a new class of drugs called histone deacetylase (HDAC) inhibitors, compounds designed to reactivate genes that normally protect against cancer but are turned off by the cancer process.

L'agent OSU-HDAC42, appartient à une nouvelle classe de médicaments appelé inhibiteurs d'histone deacetylase (HDAC), ce sont des molécules pensées pour réactiver les gènes qui normalement protège contre le cancer mais qui sont mis hors circuit par le cancer.

The study, conducted by the Ohio State University Comprehensive Cancer Center researchers who also developed the drug, showed that the agent kept mice with a precancerous condition from developing advanced prostate cancer.
Instead, the animals either remained at the precancerous stage, called prostatic intraepithelial neoplasia (PIN), or they developed benign enlargements of the prostate called adenomas. The main side effect of the treatment was a reversible shrinkage of the testicles.

Les chercheurs qui ont fait l'étude ont aussi développé un médicament et ce médicament a protégé les souris de développer un cancer avancé de la en les gardant dans un stage pré-cancéreux. Les animaux sont restés avec la condition nommé PIN (prostatic intraepithelial neoplasia) ou ils ont développé des formes bénignes de grossissement de la prostate appelés adenomes. Le principal effet secondaire du traitement a été une forme réversible de rétressiment des testicules.


Of the animals not given the drug, 74 percent developed advanced prostate cancer.
The findings are reported in the May 15 issue of the journal Cancer Research. Human testing of the compound is expected to begin early next year.

Des animaux auquels on a pas donné le médicament, 74% ont développé le cancer avancé de la prostate.

"This study shows that an agent with a specific molecular target can dramatically inhibit prostate cancer development in an aggressive model of the disease," says coauthor Dr. Steven Clinton, director of the prostate and genitourinary oncology clinic at Ohio State's James Cancer Hospital and Solove Research Institute. "We hope to see this agent in clinical trials soon and ultimately used for prostate-cancer prevention or therapy."

"Nous espérons voir cet agent dans des essais cliniques bientôt et ultimement servir à la prévention du cancer de la prostate ou à sa thérapie."

Furthermore, when the drug treatment was stopped after 24 weeks, two of the animals were followed for an additional 18 weeks. The animals developed adenomas but were alive after 42 weeks, well beyond their normal 32-week life span.

De plus, quand le médicament a été arrêté après 24 semaines, 2 des animaux ont été suivi pour un 18 semaines additionnel . Les animaux ont développé des adenomes mais ont survécu pour 42 semaines, bien plus que le normal 32 semaines.

"The drug not only kept the animals cancer free, but also prolonged their life span," says Ching-Shih Chen, who led the drug's development and the new study at the Comprehensive Cancer Center. Chen is also professor of pharmacy and of internal medicine.

"Le médicament non seulement garde les animaux libre de cancer mais aussi prolonge leurs vies."

A veterinary pathologist on the study, first author Aaron Sargeant, graduate research associate in veterinary biosciences, was intrigued that adenomas occurred in the treated animals. "Adenomas are not commonly found to be part of prostate-cancer development in this system," he says. "This drug appears to shift tumor progression from its usual aggressive course to a more benign direction."

For this study, Chen, Sargeant, Clinton and their colleagues used a strain of transgenic mice that develops PIN at about six weeks of age, then progresses to advanced prostate cancer by 24 to 32 weeks.

The researchers added the drug to the diet of 23 of the cancer-prone mice beginning at six weeks of age, when the animals develop the precancerous condition, and continued the treatment for 18 weeks.

They then examined the animals. Of the treated mice, one showed signs of early stage cancer, but 12 still had only the precancerous condition and 10 had adenomas.

In contrast, 17 of 23 control animals developed advanced prostate cancer, two had early stage cancer, three had the precancerous condition and one an adenoma.

Experiments using a nontransgenic strain of the same mouse -- they do not develop prostate cancer -- showed that the degeneration of the testicles that accompanied the drug treatment was reversible when the drug treatment stops.

Chen noted that 186,320 cases of prostate cancer are expected this year, with 28,660 deaths from the disease. "Our findings are very exciting, considering that an agent capable of reducing prostate-cancer risk by only 10 percent could prevent 18,600 cases of the disease in the United States each year," Chen says.
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MessageSujet: inhibiteurs HDAC. (inhibiteurs d’histone déacétylase)   Mar 17 Avr 2007 - 9:58

Les chercheurs de l'université de Virginia ont présenté une nouvelle combinaison de traitement pour la CLL.




Dans une étude, l'interaction entre le bortezomib (Velcade), le romidepsin et le bortizomib avec belinostat a été examiné sur des cellules humaines avec le CLL qui ont été isolées de 5 patients. Le Bortezomib accroit grandement la léthalité pour les cellules de 4 des 5 patients pendant qu'il force des effets supplémentaire sur 1 patient. Notablement, une forte mort a été observé sur les cellules avec de très petites concentrations des agents.



Des études parallèles sur 2 lignes de cellules de CLL établies fournissent des preuves additionnelles que le bortezomib interagit synergiquement avec les 2 agents pour induire la mort cellulaire des cellules cancéreuses du CLL. Le Romidepsin et belinostat sont des inhibiteurs de deacetylase hitone (inhibiteur d'HDAC)


"Au meilleur de notre connaissance, c'est la première fois qu'un rapport décrit la relation synergétique entre le Bortezomib et les inhibiteurs de HDAC pour le CLL." dit Grant. "Les découvertes de notre étude, ausi bien que l'émergence des données précliniques suggèrent une interaction entre le bortezomib et les inhibiteurs d'HDAC dans d'autres types de cellules, particulièrement dans les cellules cancéreuses du sang. C'est certainement d'intérêt et ça garantit de futures recherches comme stratégie potentiel pour la CLL.


Dernière édition par Denis le Mer 22 Juin 2016 - 13:55, édité 6 fois
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MessageSujet: Re: inhibiteurs HDAC. (inhibiteurs d’histone déacétylase)   Aujourd'hui à 16:38

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