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 Le cancer du sein triplement négatif.

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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Mar 18 Fév 2014 - 15:19

New research from the University of Michigan Comprehensive Cancer Center and Georgia Regents University finds that a protein that fuels an inflammatory pathway does not turn off in breast cancer, resulting in an increase in cancer stem cells. This provides a potential target for treating triple negative breast cancer, the most aggressive form of the disease.

Une nouvelle recherche a trouvé une protéine qui produit la non-fermeture d'un chemin inflammatoire dans le cancer du ce qui résulte en une augmentation des cellules souches cancéreuses. Ceci fournit donc une cible aux chercheurs pourle cancer du sein triplement négatif.

The researchers identified a protein, SOCS3, that is highly expressed in normal cells but undetectable in triple-negative breast cancer. They showed that this protein is degraded in cancers, blocking the cellular off-switch of a feedback loop involving the inflammatory protein interleukin 6, IL6. When the switch does not get turned off, it enables cancer stem cells to grow.

Les chercheurs ont identifié une protéine, la SOCS3, qui est hautement exprimée dans les cellules normales mais inexistantes dans le cancer du sein triplement négatif. Ils ont montré que cette protéine se dégrade dans les cancers, ce qui bloque une "switch" cellulaire qui sert à fermer un processus de feedback en loupe qui implique la protéine interleukin 6 ou IL6 Quand cette loupe n'est psa fermé cela permets aux cellules souches cancéreuses de croître.

"We have known for a long time known that there are important links between inflammation and cancer, including similar pathways that regulate normal and cancer stem cells," says study author Max S. Wicha, M.D., distinguished professor of oncology and director of the U-M Comprehensive Cancer Center.

nous savons depuis longtemps qu'il y a un lien important entre inflammation et cancer, incluant des chemins similaires qui régulent les cellules souches normales et les cancéreuses.

"This work helps explain why these pathways shut off in normal tissues after injury but remain active in cancers, resulting in an increase in cancer stem cells. Furthermore, they suggest that blocking these inflammatory loops may be a means of targeting cancer stem cells, improving patient outcome," he says.

Ce travail aide à expliquer pourquoi ces chemins sont fermés dans les tissus normaux après une blessure mais restent ouverts dans le cancer, ce qui résulte en un accroissement des cellules souches cancéreuses. De plus, les chercheurs suggèrent que bloquer ces loupes inflammatoires pourrait être un moyen de cibler les cellules souches cancéreuses, ce qui augmenterait les chances de survie des patientes.

The study appears in the Nature journal Oncogene.

Currently, there are no molecularly targeted therapies aimed at triple-negative breast cancer, which is a type of cancer negative for estrogen receptor, progesterone receptor and the HER2 protein -- all key targets for current therapies. Patients with this form of disease tend to have worse outcomes.

The researchers tested a drug, bortezomib, in mouse models of triple-negative breast cancer and found that it stops the protein degradation, resulting in the inflammatory loop shutting off, which reduces the cancer stem cells, thereby blocking metastasis. Bortezomib is currently approved for treatment of the blood cancer multiple myeloma.

Les chercheurs ont testé un médicament, le bortezomib, dans des modèles de souris avec le cancer du sein triple négatif et ont trouvé qu'il arrêtait la dégradation de la protéine résultant en une fermeture de cette loupe inflammatoire, ce qui réduit les cellules souches cancéreuses et bloque les métastases. Le bortezomib est approuvé déjà pour le myélome multiple un cancer du sang.

This team previously showed that IL6 can stimulate breast cancer stem cells in HER2-positive breast cancers and they are designing a clinical trial which uses an IL6 blocker. The new research suggests that adding bortezomib to the IL6 inhibitor may be a way to target stem cells in triple-negative breast cancer.

Cette équipe a montré précédemment que IL6 peut stimuler les cellules cancéreuses du sein dans les cancers testant positif pour le HER2 et ils ont fait un test clinique qui utilise un bloqueur de IL6 La nouvelle recherche suggère qu'ajouter le bortezomib au bloqueur de IL6 pourrait Être un chemin pour bloquer les cellules souches cacnéreuses du cancer du sein triple négatif.

"Now that we unveiled how inflammation is regulated in triple-negative breast cancer, we expect that our studies can be translated into the clinic. The drugs used to block these chemical messengers are already approved for the treatment of rheumatoid arthritis and other inflammation-related diseases, which should facilitate their use in cancer," says study author Hasan Korkaya, Ph.D., assistant professor at the Georgia Regents University Cancer Center.

Maintenant que nous avons découvert comment l'inflammation est régul dans le cancer du sein triple négatif, nous voulons que nos études soient appliquées dans la clinique. Les médicaments utilisés pour bloquer ces messagers chimiques sont déjà approuvé pour des traitements contre le rhumatisme et autres maladies inflammatoires. ce qui pourra faciliter leur usage pour le cancer.

More laboratory testing is needed before a clinical trial can begin. The researchers also suspect that this pathway may apply to other cancers as well and are investigating that further.

Il reste du travail à faire avant qu'un essai clinique puisse être fait. Les chercheurs soupçonnent aussi que cela pourrait être appliqué à d'autres cancers.

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Jeu 30 Jan 2014 - 16:56

Scientists have discovered a potential cure for one of the most aggressive and least treatable forms of breast cancer called "triple negative breast cancer." In laboratory experiments involving human cancer cells, scientists used a virus similar to the one that helped eradicate smallpox to coax cancer cells to produce a protein which makes them susceptible to radioactive iodine.

The discovery was published in the February 2014 issue of The FASEB Journal.

Researchers stress that human clinical trials are necessary before any definitive claims of a cure can be made and treatments can be made available.

"We hope that the recent advances in virology, genetic engineering and targeted radiotherapy will soon translate into an entire class of novel oncolytic, virotherapies for the treatment of deadly cancers," said Yuman Fong, M.D., a researcher involved in the work from the Department of Surgery at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York, NY.

To make this discovery, Fong and colleagues successfully infected and killed TNBC cells using a vaccinia virus. In addition, the researchers were also able to use the virus to cause infected cancer cells produce a cell surface protein called hNIS that normally is used to concentrate iodine in thyroid cells. The hNIS protein, expressed in thyroid cancer, is why most thyroid cancers can be cured or successfully treated with a small dose of radioactive iodine (which kills thyroid cancer cells expressing hNIS). Armed with the ability to force TNBC cells to produce this protein, researchers now have a way to deliver anticancer therapies to this deadly and resistant form of cancer.

"This is an important and significant discovery that basically combines proven cures for two other diseases," said Gerald Weissmann, M.D., Editor-in-Chief of The FASEB Journal. "Even more exciting is that the effects of this virus and radioactive iodine are well known in people, hopefully reducing the amount of time it will take for it to reach the clinic."


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Les scientifiques ont découvert un remède potentiel pour l'une des formes les plus agressives et moins traitables de cancer du sein appelé « cancer du sein triple négatif . " Dans des expériences de laboratoire sur des cellules cancéreuses humaines , les scientifiques ont utilisé un virus semblable à celui qui a contribué à l'éradication de la variole à amadouer les cellules cancéreuses pour produire une protéine qui les rend sensibles à l'iode radioactif .

La découverte a été publiée dans le numéro de Février 2014 The FASEB Journal .

Les chercheurs soulignent que les essais cliniques sur l'homme sont nécessaires avant que des conclusions définitives de guérison peuvent être faites et les traitements peuvent être mis à disposition .

" Nous espérons que les progrès récents dans la virologie , le génie génétique et la radiothérapie ciblée seront bientôt se traduire par une classe entière de nouveaux oncolytiques , virotherapies pour le traitement des cancers mortels ", a déclaré Yuman Fong , MD , un chercheur impliqué dans le travail du ministère de chirurgie au Memorial Sloan Kettering Cancer Center - à New York , NY .

Pour faire cette découverte , Fong et ses collègues ont infectés avec succès et ont tué les cellules TNBC à l'aide d'un virus de la vaccine . En outre, les chercheurs ont également pu utiliser le virus pour causer des cellules cancéreuses infectées produisent une protéine de surface cellulaire appelée HNIs qui est normalement utilisé pour concentrer l'iode dans les cellules thyroïdiennes . La protéine HNIs est exprimée dans le cancer de la thyroïde, c'est pourquoi la plupart des cancers de la thyroïde peuvent être guéris ou traités avec succès avec une petite dose d'iode radioactif ( qui tue les cellules du cancer de la thyroïde exprimant HNIs ). Armé de la capacité de forcer les cellules TNBC pour produire cette protéine , les chercheurs ont maintenant un moyen de fournir des thérapies anticancéreuses à cette forme mortelle de cancer résistant.

" C'est une découverte importante et significative qui combine essentiellement des remèdes éprouvés pour deux autres maladies », a déclaré Gerald Weissmann , MD, rédacteur en chef du FASEB Journal . " Encore plus intéressant est que les effets de ce virus et l'iode radioactif sont bien connus dans les gens, nous espérons donc réduire le montant de temps qu'il faudra pour qu'il atteigne la clinique."

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Dim 15 Déc 2013 - 11:05

Dec. 13, 2013 — Adding the chemotherapy drug carboplatin and/or the antibody therapy bevacizumab to standard presurgery chemotherapy increased the number of women with triple-negative breast cancer who had no residual cancer detected at surgery, according to results of a randomized, phase II clinical trial presented at the 2013 San Antonio Breast Cancer Symposium, held Dec. 10-14.

An increasing number of patients with triple-negative breast cancer are receiving chemotherapy before surgery, a treatment approach called neoadjuvant chemotherapy. In about one-third of these patients, no identifiable cancer cells are found in breast tissue and lymph nodes removed at surgery performed after the neoadjuvant chemotherapy. These patients are said to have had a pathologic complete response and have a much lower risk of cancer recurrence compared with patients whose cancers do not respond this well to the neoadjuvant chemotherapy.

"Our study was designed to find out if adding either carboplatin or bevacizumab to standard preoperative chemotherapy would increase the percentage of patients in whom cancer is eliminated before surgery," said William M. Sikov, M.D., F.A.C.P., associate professor of medicine at the Warren Alpert Medical School of Brown University in Providence, R.I. "We are excited to report that adding either therapy significantly increased the percentage of patients in whom cancer was eliminated from the breast, and that adding both was even more effective.

"While our results show increases in pathologic complete response rates with both carboplatin and bevacizumab, we do not yet know how large an impact, if any, these differences will have on cancer recurrences or deaths. Although the study is not large enough to detect significant differences in these endpoints, we plan to follow patients for 10 years after their surgery to see if patient outcomes suggest long-term benefits from the investigational treatments."

Sikov and colleagues treated 443 patients with operable, stage 2 or 3 triple-negative breast cancer in the randomized, phase II clinical trial. The study was conducted by the Cancer and Leukemia Group B, which is now part of the Alliance for Clinical Trials in Oncology, and is called CALGB/Alliance 40603. Patients were randomly assigned to standard neoadjuvant chemotherapy, standard neoadjuvant chemotherapy plus carboplatin, standard neoadjuvant chemotherapy plus bevacizumab, or standard neoadjuvant chemotherapy plus carboplatin and bevacizumab. Surgery was performed from four to eight weeks after the completion of neoadjuvant treatment.

The researchers found that among the 108 patients who were randomly assigned to standard neoadjuvant chemotherapy alone, at surgery, cancer had been eliminated from the breast in 42 percent of these patients and from both the breast and lymph nodes in 39 percent. These proportions increased to 50 percent and 43 percent, respectively, for the 110 patients who were randomly assigned to standard neoadjuvant chemotherapy plus bevacizumab; 53 percent and 49 percent, respectively, for the 113 patients who were randomly assigned to standard neoadjuvant chemotherapy plus carboplatin; and 67 percent and 60 percent, respectively, for the 112 patients who were randomly assigned to standard neoadjuvant chemotherapy plus carboplatin and bevacizumab.

The increases in the pathologic complete response rates in the breast and in the breast and lymph nodes observed among patients randomly assigned to standard neoadjuvant chemotherapy plus carboplatin were statistically significant. Among patients randomly assigned to standard neoadjuvant chemotherapy plus bevacizumab, only the increase in the pathologic complete response rate in the breast met the study's criteria for significance.

"Patients who were treated with carboplatin had more problems with low blood counts and were more likely to miss doses of chemotherapy or to have their chemotherapy treatments delayed or the doses of the chemotherapy drugs reduced compared with patients who did not receive carboplatin," said Sikov. "In addition, about 10 percent of patients who were treated with bevacizumab developed high blood pressure and more of these patients had problems with blood clots, bleeding, and infections."

---

13 décembre 2013 - L'ajout de la chimiothérapie carboplatine et/ou de bevacizumab à la chimiothérapie avant la chirurgie a augmenté le nombre de femmes atteintes du cancer du sein triple négatif qui n'avaient pas de cancer résiduel détecté lors de la chirurgie, selon les résultats d'une étude randomisée, de phase II des essais cliniques présentés lors du Symposium 2013 sur le cancer du à San antonio.

Un nombre croissant de patientes atteints de cancer du sein triple négatif reçoivent une chimiothérapie avant la chirurgie , une approche de traitement appelé chimiothérapie néoadjuvante. Dans environ un tiers de ces patientes, aucune cellule cancéreuse identifiable se trouve dans les tissus et les ganglions lymphatiques mammaires retirés lors de la chirurgie effectuée après la chimiothérapie néoadjuvante. Ces patients sont dit avoir eu une réponse complète pathologique et ont un risque beaucoup plus faible de récidive du cancer par rapport aux patientes dont les cancers ne répondent pas bien à la chimiothérapie néoadjuvante.

«Notre étude a été conçue pour savoir si l'ajout soit de carboplatine ou de bevacizumab à la chimiothérapie préopératoire serait d'augmenter le pourcentage de patients chez qui le cancer est éliminé avant la chirurgie», a déclaré William M. Sikov "Nous sommes heureux d'annoncer que l'ajout d'une thérapie augmente de façon significative le pourcentage de patientes chez qui un cancer a été éliminé de la poitrine, et que l'ajout de deux était encore plus efficace.

"Bien que nos résultats montrent une augmentation des taux de réponse complète à la fois avec le carboplatine et le bevacizumab , nous ne savons pas encore quelle ampleur cet impact, le cas échéant, aura sur les récidives de cancer ou de décès. Bien que l'étude n'est pas suffisante pour détecter une importante différences dans ces paramètres , nous avons l'intention de suivre les patients pendant 10 ans après leur chirurgie pour voir si les résultats des patients suggèrent des avantages à long terme de ces traitements expérimentaux ".

Sikov et ses collègues ont traité 443 patientes atteints de cancer du sein triple négatif, stade 2 ou 3 dans la phase II de l'essai clinique randomisé. Les patients ont été assigné au hasard à la chimiothérapie standard néoadjuvante , la chimiothérapie néoadjuvante normale plus carboplatine, la chimiothérapie néoadjuvante normale plus bevacizumab , ou chimiothérapie néoadjuvante normale plus carboplatine et le bevacizumab. La chirurgie a été effectuée à partir de quatre à huit semaines après la fin du traitement néoadjuvant .

Les chercheurs ont constaté que, parmi les 108 patientes qui ont été assignés au hasard à la chimiothérapie néoadjuvante standard seule, à la chirurgie, le cancer avait été éliminé de la poitrine dans 42 pour cent de ces patientes et des ganglions lymphatiques dans 39 pour cent. Ces proportions ont augmenté de 50 pour cent et 43 pour cent, respectivement, pour les 110 patientes qui ont été assignés par le hasard à la chimiothérapie néoadjuvante normale plus bevacizumab, 53 pour cent et 49 pour cent, respectivement, pour les 113 patientes qui ont été assignés au hasard à la chimiothérapie néoadjuvante normale plus carboplatine ; et 67 pour cent et 60 pour cent, respectivement, pour les 112 patientes qui ont été assignées au hasard à la chimiothérapie néoadjuvante normale plus carboplatine et bevacizumab.

Les augmentations des taux de réponse pathologique complète dans la poitrine et dans les ganglions lymphatiques du sein et observées chez les patients assignées au hasard à la chimiothérapie néoadjuvante normale plus carboplatine étaient statistiquement significatives. Parmi les patientes assignées au hasard à la chimiothérapie néoadjuvante normale plus bevacizumab, l'augmentation du taux de réponse pathologique complète dans le sein rencontre les critères de l'étude pour la signification.

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Ven 6 Déc 2013 - 14:00

Dec. 4, 2013 — The retinoblastoma (Rb) protein plays a critical role in suppressing the multi-step process of cell migration through the bloodstream, lymphovascular invasion and the metastasis of an aggressive type of breast cancer to the lung, researchers at the University of Cincinnati (UC) Cancer Institute, the Cincinnati Cancer Center (CCC) and the UC Brain Tumor Center have found.

La protéine rétinoblastome joue un rôle critique en supprimant un processus à plusieurs étapes de la cellule qui migre à travers le courant sanguin qui envahit le système lymphatique et qui participe à la formation de
métastases d'un type de cancer du agressif vers le poumon.


The findings of Rb's role at multiple points in the disease process point to a potential new therapeutic target in patients with the most aggressive subset of breast cancer, known as basal-like breast carcinomas. This type of cancer has no estrogen receptor expression, and to date there is no efficient therapy for patients who suffer from it, leaving them with a generally poor prognosis. Basal-like breast carcinomas spread to the lungs in about 25 percent of cases and to the brain in about 30 percent of cases.

The findings are published online in the journal PLOS ONE. The investigator-initiated research was funded by the UC Department of Cancer Biology's Startup Fund, the UC Dean's Fund and the Mayfield Education and Research Foundation.

"Our research suggests that Rb inhibits collective cell migration, which in turn inhibits the lymphovascular invasion, the release of cancer cells into the blood circulation and the growth of metastasis," says Samuel Godar, PhD, who led the study while an assistant professor in the Department of Cancer Biology. Godar is now visiting assistant professor of cancer biology at UC and president of BioTest4U, a biotech startup based in Loveland, Ohio, and Covington, Ky.

The deadly progression begins when decreased levels of Rb are coupled with an increase in the expression of an oncoprotein (a gene that has the potential to cause cancer) called CD44. Basal-like breast carcinomas are known to have an elevated expression of CD44 and relatively low levels of Rb. Expression of the oncoprotein CD44 is required for the breast cancer cells to move actively through the bloodstream.

La progression de la maladie commence lorsque les niveaux de Rb progressent sont couplés avec l'expression d'une oncoprotéine appelée CD44. Ces cancers sont connus pour avoir une expression élevé de CD44 et basse de Rb. Une expression élevée de CD44 est nécessaire pour que les cellules cancéreuses se déplacent à travers le courant sanguin.

The researchers studied Rb in two different ways. They studied its ability to suppress collective cell migration in cultures at the Vontz Center for Molecular Studies. They also studied Rb in an animal model, examining its ability to suppress the release of single cancer cells and cancer cell clusters into the bloodstream.

"Our results suggest that Rb suppression stimulates an array of pathological consequences," says co-investigator James Driscoll, MD, PhD, assistant professor in the UC Department of Internal Medicine's Division of Hematology Oncology and member of the CCC. "It stimulates collective rather than single cell-based invasion and migration; it leads to lymphovascular invasion; and it orchestrates metastasis to remote organs through the bloodstream."

The research illuminates the crucial role of the Rb/CD44 pathway in the metastatic progression of basal-like breast carcinomas, Godar says.

La recherche a mis en lumière le rôle crucial de Rb/CD44 dans la progression métastasique du cancer triplement négatif.

"It points to the Rb/CD44 pathway as a promising target for therapy to combat the propensity for these aggressive breast cancers to metastasize to the lung and brain. About 90 percent of cancer patients die primarily because of metastatic disease. We believe that the complex analysis of metastatic progression in a preclinical model, such as the analysis we used, will become essential for predicting the true powers of novel anti-cancer drugs."

Rb/CD44 est une cible prometteuse pour combattre la propension des cancers agressifs du de métastaser au poumon et au cerveau.

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Sam 10 Aoû 2013 - 14:15

Aug. 10, 2013 — Researchers at The Pennsylvania State University College of Medicine, led by Dr. Ian S. Zagon, have discovered that a novel biological pathway, the OGF-OGFr axis, can be modulated in human triple-negative breast cancer cells to inhibit proliferation. According to BreastCancer.org 1 in 8 women in the U.S. will develop invasive breast cancer and more than 39,000 deaths occur annually. Approximately 15 to 20% of all breast cancers are designated as triple-negative meaning that the cancer cells lack estrogen and progesterone receptors, and do not overexpress human epidermal growth factor receptor (HER-2), thereby limiting responsiveness to approved therapy.
Share This:

In the June 2013 issue of Experimental Biology and Medicine, Zagon and colleagues demonstrate that exposure of human breast cancer cell lines to OGF in vitro repressed growth within 24 hr in a receptor-mediated and reversible manner. Treatment with low dosages of the opioid antagonist naltrexone (LDN) provoked a compensatory elevation in endogenous opioids (i.e., OGF) and receptors that interact for 18-20 hr daily following receptor blockade to elicit a robust inhibition of cell proliferation. Because OGF is an endogenous neuropeptide, there are minimal or no side effects. The mechanism of action for OGF is upregulation of the p21 cyclin-dependent inhibitory kinase pathway that delays passage through the cell cycle. OGF also confers some level of protection against paclitaxel treatment, a standard breast cancer therapy. A dosage of 10-8 M paclitaxel given alone caused marked apoptosis, but resulted in 60% less cell death when given in the presence of OGF. In patients, paclitaxel often is accompanied by side effects that reduce compliance.

This discovery provides preclinical evidence for a novel, safe, and effective therapy for breast cancer patients, especially for those with limited therapeutic approaches other than surgery. "What is exciting about our findings," said Dr. Zagon, senior author and Distinguished University Professor, "is that women with triple-negative breast cancer have few options because their tumors lack the necessary hormonal receptors. Data from these studies open new doors for treatment of this population of women." Moreover, the OGF-OGFr axis is present in all types of breast cancer cells suggesting that this pathway provides additional avenues for treatment of this commonly diagnosed cancer.

Dr. Steven R. Goodman, Editor-in-Chief of Experimental Biology and Medicine, said "Zagon and colleagues have extended their 3 decade-long research on the OGF-OGFr axis to another aggressive cancer, and show that the biotherapy OGF (or LDN to stimulate OGF) is an effective alternative for treatment of breast cancer."

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10 août 2013 - Des chercheurs de l'Université Pennsylvania State College of Medicine, dirigée par le Dr Ian S. Zagon, ont découvert qu'une voie biologique, l'axe OGF-OGFr, peut être modulée dans les cellules du cancer du sein triple-négatifs humaines pour inhiber la prolifération. Selon BreastCancer.org, 1 femme sur 8 aux États-Unis développera un cancer du sein invasif et plus de 39.000 décès surviendront chaque année. Environ 15 à 20% de tous les cancers du sein sont désignés comme triple négatif dont les cellules cancéreuses n'ont pas d'oestrogène ou de progestérone et ne surexpriment pas le récepteur du facteur de croissance épidermique humain (HER-2), ce qui limite la réactivité de traitement approuvé.


Dans le numéro de biologie expérimentale et de médecine de Juin 2013, Zagon et ses collègues ont démontré que l'exposition des lignées cellulaires de cancer du sein humain à OGF in vitro a refoulé l'expression de leurs croissances dans les 24 heures d'une manière médiée par le récepteur et réversible. Le traitement avec de faibles doses de l'antagoniste des opiacés, la naltrexone (LDN) provoque une élévation compensatrice des opioïdes endogènes (par exemple, OGF) et des récepteurs qui interagissent pour 18 à 20 h par jour suivant le blocage des récepteurs pour obtenir une inhibition forte de la prolifération cellulaire. Parce OGF est un neuropeptide endogène, il y a des effets secondaires minimes ou nuls Le mécanisme d'action pour OGF est une régulation à la hausse de la voie de la kinase p21 un inhibiteur dépendant de la cycline qui retarde le passage à travers le cycle cellulaire. OGF confère également une certaine protection contre le traitement paclitaxel, un traitement standard de cancer du sein. Une dose de 10-8 M paclitaxel administré seul a provoqué une apoptose marquée, mais conduit à 60% de moins de mort cellulaire lorsqu'il est administré en présence d'OGF. Chez les patients, le paclitaxel est souvent accompagnée d'effets secondaires qui réduit la conformité.

Cette découverte fournit des preuves précliniques pour un nouveau traitement, sûr et efficace pour les patients atteints de cancer du sein, en particulier pour ceux qui ont des approches thérapeutiques limitées autres que la chirurgie. "Ce qui est passionnant sur nos résultats", a déclaré le Dr Zagon, auteur principal et professeur distingué, «c'est que les femmes atteintes du cancer du sein triple négatif ont peu d'options parce que leurs tumeurs n'ont pas les récepteurs hormonaux nécessaires. Données de ces études ouvrent de nouvelles portes pour le traitement de cette population de femmes ". En outre, l'axe OGF-OGFr est présent dans tous les types de cellules du cancer du sein suggérant que cette voie offre des moyens supplémentaires pour le traitement de ce cancer fréquemment diagnostiqué.

Dr. Steven R. Goodman, rédacteur en chef de biologie expérimentale et de médecine, a déclaré: «Zagon et ses collègues ont étendu leur 3 depuis dix ans des recherches sur l'axe OGF-OGFr à un autre cancer agressif, et montrer que la biothérapie OGF (ou LDN pour stimuler OGF) est une alternative efficace pour le traitement du cancer du sein ".

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Dim 28 Juil 2013 - 15:03


The scientists discovered that a protein tyrosine phosphatase[1], called UBASH3B, is overexpressed in one third of TNBC patients. UBASH3B controls the activity of an important breast cancer gene. The researchers found that deleting this gene expression markedly inhibits TNBC cell invasive growth and lung metastasis in a mouse model. They also showed that patients with TNBC tumours that have high levels of UBASH3B tend to be more likely to have early recurrence and metastasis.

Lead author Dr Qiang Yu said, "The identification of target genes is always the most crucial first step towards treating a disease. It is heartening to know that UBASH3B is an important element of the pro-invasive gene network and targeting UBASH3B not only inhibits TNBC invasive growth, but also significantly reduces metastasis."

Tan Tock Seng Hospital consultant surgeon Dr Tan Ern Yu, a collaborator and co-author of the study said, "Some TNBC patients relapse soon after standard treatment while others remain free of disease for a long time. Being able to predict which patients are more likely to relapse is important since these patients may benefit from more aggressive treatments. But currently, doctors are unable to reliably do so. Further validation will show whether UBASH3B can be developed into a means of identifying these high-risk patients as well as a new form of treatment."

Dr Dave Hoon, Director, Department Molecular Oncology at the John Wayne Cancer Institute, USA, and co-author said, "Recent large-scale genomic analysis of breast cancer show that triple negative breast cancer are highly heterogeneous and patients tumors can have different molecular profiles. Unlike more common breast cancers that often express oestrogen, progesterone or HER2 can be targeted by specific agents such as hormone therapy or Herceptin. TNBC is the most difficult breast cancer to treat. The finding can help us develop new approaches for targeted therapy for this highly aggressive breast cancer."

UBASH3B is expressed in high levels not only in American TNBC patients, but also in local Asian patients. This important information shows that the clinical significance of this finding is not limited to one specific ethnic group.

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Les scientifiques ont découvert qu'une protéine tyrosine phosphatase [1], appelé UBASH3B, est surexprimée dans un tiers des patientes TNBC. UBASH3B contrôle l'activité d'un gène important du cancer du sein. Les chercheurs ont constaté que la suppression de cette expression du gène inhibe fortement la croissance invasive des cellules TNBC et des métastases pulmonaires dans un modèle de souris. Ils ont également montré que les patients atteints de tumeurs TNBC qui ont des niveaux élevés de UBASH3B ont tendance à être plus susceptibles d'avoir des récidives précoces et des métastases.

L'auteur principal, le Dr Qiang Yu a dit: «L'identification de gènes cibles est toujours la première étape la plus cruciale pour le traitement d'une maladie. C'est réconfortant de savoir que UBASH3B est un élément important du réseau de gènes pro-invasive et en ciblant UBASH3B non seulement on inhibe la croissance invasive, mais aussi on réduit considérablement les métastases ".

Le chirurgien, le Dr Tan Ern Yu, un collaborateur et co-auteur de l'étude a déclaré: «Certains patientes TNBC rechute rapidement après un traitement standard tandis que d'autres restent libres de la maladie pendant une longue période. Être capable de prédire quelles patientes sont plus susceptibles de rechuter est important car ces patientes pourraient bénéficier de traitements plus agressifs. Mais actuellement, les médecins sont incapables de prédire de manière fiable. Des validations subséquentes montreront si UBASH3B peut être développé comme un moyen d'identifier ces patientes à haut risque ainsi qu'une nouveau forme de traitement ".

Le Dr Dave Hoon dit, "l'analyse génomique à grande échelle récente de cancer du sein, montre que le cancer du sein triple négatif est très hétérogène et les tumeurs des patientes peuvent avoir différents profils moléculaires. Contrairement aux cancers du les plus courantes qui souvent expriment l'oestrogène, la progestérone ou HER2 et qui peuvent être ciblés par des agents spécifiques tels que l'hormonothérapie ou l'Herceptin. Le TNBC est le cancer du sein le plus difficile à traiter. Cette découverte peut nous aider à développer de nouvelles approches pour le traitement ciblé pour ce type de cancer du sein très agressif. "

L'UBASH3B est exprimée à des taux élevés non seulement chez les patients TNBC américains, mais aussi chez les patients asiatiques locales. Cette information importante montre que la signification clinique de cette observation n'est pas limité à un seul groupe ethnique spécifique.


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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Jeu 27 Juin 2013 - 8:34

Cette enzyme, la CD73, qui se loge sur les cellules cancéreuses du cancer du sein triple négatif, accroît la résistance à la chimiothérapie.

Ce type de cancer du représente 15 pour cent des diagnostics et est associé au plus faible taux de survie à long terme.

Des thérapies conçues spécifiquement pour bloquer l’enzyme CD73 permettraient donc d’accroître le taux de survie des patientes.

C’est un professeur de la faculté de pharmacie de l’Université de Montréal, le Dr John Stagg, qui a dirigé l’équipe de chercheurs à l’origine de cette importante percée dans la lutte contre le cancer.

En entrevue, le Dr Stagg évoque des résultats très prometteurs menés en laboratoire sur des souris. En bloquant l’enzyme CD73, en combinaison avec un traitement de chimiothérapie, le taux de survie des sujets malades a connu un bon de 50 pour cent.

Aucun médicament conçu pour neutraliser cette enzyme chez les humains n’a encore été élaboré. Le Dr Stagg indique que des pourparlers sont en cours avec l’industrie pharmaceutique. Il dit espérer que les premières études cliniques soient menées dans un horizon de cinq ans.

Les résultats de cette étude ont été publiés dans la revue «Proceedings of the National Academy of Sciences».

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Mer 29 Mai 2013 - 9:55

Interim results from a small neoadjuvant study of patients with triple-negative breast cancer has found high rates of pathologic complete response with the combination of nab-paclitaxel (Abraxane), carboplatin, and bevacizumab (Avastin).1 The study was presented at the 18th Annual Conference of the National Comprehensive Cancer Network by Jasgit Sachdev, MD, who led the investigation while a fellow under the mentorship of Mohammad Jahanzeb, MD, at the University of Tennessee Cancer Institute, Memphis. She is now with Virginia G. Piper Cancer Center, at Scottsdale Healthcare in Arizona.

Des résultats interimaires d'une petite étude de patientes avec le cancer du sein triple négatif a trouvé des taux élevés de réponses complètes à une combinaison d'Abraxane, de carboplatine et d'avastin.

Study Rationale

Explaining the rationale for this triplet in triple-negative breast cancers, Dr. Sachdev noted that these cancers cluster with the basal subtype on molecular profiling, which overexpresses SPARC and CAV1; SPARC-albumin binding results in high intratumoral concentration of nab-paclitaxel. Due to defective BRCA-mediated DNA repair, basal-like cancers are sensitive to DNA-damaging drugs like platinums, and bevacizumab improves the response rates for chemotherapy in metastatic breast cancer.

“Based on this rationale, we hypothesized that nab-paclitaxel plus carboplatin would produce high rates of pathologic complete response in triple-negative breast cancer, further enhanced by the antiangiogenic properties of bevacizumab,” she said.

The phase II trial included a total of 42 patients, with data for the first 35 patients presented in this interim report. Median age was 52 years; 60% were postmenopausal, and 43% had positive nodes. Patients received four cycles of nab-paclitaxel at 100 mg/m2 and carboplatin at AUC 6, followed by four cycles of doxorubicin at 60 mg/m2 and cyclophosphamide at 600 mg/m2. Bevacizumab at 10 mg/kg was given every 14 days with the first six cycles of preoperative chemotherapy and continued postoperatively to complete 1 year of treatment.


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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Lun 15 Avr 2013 - 21:52

Apr. 15, 2013 — Recently, doctors have begun to categorize breast cancers into four main groups according to the genetic makeup of the cancer cells. Which category a cancer falls into generally determines the best method of treatment.

But cancers in one of the four groups -- called "basal-like" or "triple-negative" breast cancer (TNBC) -- have been particularly tricky to treat because they usually don't respond to the "receptor-targeted" treatments that are often effective in treating other types of breast cancer. TNBC tends to be more aggressive than the other types and more likely to recur, and can also have a higher mortality rate.

Fortunately, better drug therapies may be on the horizon. UCLA researchers and collaborators led by Dean Ho, a professor at the UCLA School of Dentistry and co-director of the school's Jane and Jerry Weintraub Center for Reconstructive Biotechnology, have developed a potentially more effective treatment for TNBC that uses nanoscale, diamond-like particles called nanodiamonds.

Nanodiamonds are between 4 and 6 nanometers in diameter and are shaped like tiny soccer balls. Byproducts of conventional mining and refining operations, the particles can form clusters following drug binding and have the ability to precisely deliver cancer drugs to tumors, significantly improving the drugs' desired effect. In the UCLA study, the nanodiamond delivery system has been able to home in on tumor masses in mice with triple negative breast cancer.

Findings from the study are published online April 15 in the peer-reviewed journal Advanced Materials.

"This study demonstrates the versatility of the nanodiamond as a targeted drug-delivery agent to a tumor site," said Ho, who is also a member of the California NanoSystems Institute at UCLA, UCLA's Jonsson Comprehensive Cancer Center and the UCLA Department of Bioengineering. "The agent we've developed reduces the toxic side effects that are associated with treatment and mediates significant reductions in tumor size."

The team combined several important cancer-fighting components on the nanodiamond surface, including Epirubicin, a highly toxic but widely used chemotherapy drug that is often administered in combination with other cancer drugs. The new compound was then bound to a cell-membrane material coated with antibodies that were targeted toward the epidermal growth factor receptor, which is highly concentrated on the surfaces of TNBC cells. The resulting agent is a drug-delivery system called a nanodiamond-lipid hybrid compound, or NDLP.

When tested on mice, the agent was shown to notably decrease tumor growth and eliminate the devastating side effects of cancer treatment.

Because of its toxicity, Epirubicin, when administered alone can cause serious side effects, such as heart failure and reduced white blood cell count, and it has been linked to an increased risk for leukemia. In the study, all of the mice that were given Epirubicin alone died well before the completion of the study. But all the mice given Epirubicin through the targeted NDLPs survived the treatment, and some of the tumors even regressed until they were no longer visible.

"Triple-negative breast cancer is often very aggressive and hard to treat, making aggressive chemotherapy a requirement," said Dr. Edward K. Chow, co-first author of the study and an assistant professor at the Cancer Science Institute of Singapore. "The targeting and therapeutic efficiency of the nanodiamond-lipid agents were quite remarkable. The simultaneous tumor regression and improved drug tolerance are promising indicators for the continued development of the nanodiamonds toward clinical translation."

The research team is now studying the efficacy and safety of the NDLPs in larger animals. Additional research objectives include determining whether nanodiamonds can enhance the tolerance of a wide spectrum of highly toxic drug compounds, which may improve current treatment options and outcomes. These discoveries will serve as precursors for human trials, the researchers said.

"The nanodiamond-lipid hybrid developed in this study is a modular platform," said Laura Moore, a graduate student in Ho's laboratory and a co-first author of the study. "Therefore, we can easily bind a wide spectrum of targeting antibodies and drug compounds to address several diseases."

Dr. No-Hee Park, dean of the UCLA School of Dentistry, noted that the research will provide a foundation for future clinical applications.

"This pioneering study conducted by Dean Ho and his team provides a better understanding of the capabilities of the nanodiamond material to address several diseases," Park said. "Their work is of paramount importance."

Récemment, les médecins ont commencé à classer les cancers du en quatre groupes principaux en fonction de la composition génétique des cellules cancéreuses.

Mais les cancers chez l'un des quatre groupes - appelés «basal-like» ou cancer du sein triple négatif (TNBC) - ont été particulièrement difficile à traiter car on ne peut pas généralement utiliser la méthode des «récepteurs ciblés", traitements qui sont souvent efficaces dans le traitement d'autres types de cancer du sein. Le TNBC a tendance à être plus agressif que les autres types et plus susceptibles de se reproduire.

Heureusement, une meilleure pharmacothérapie peut-être à l'horizon. Les chercheurs de l'UCLA et leurs collaborateurs dirigés par Dean Ho ont développé un traitement potentiellement plus efficace pour le TNBC qui utilise à l'échelle nanométrique, des type de diamants en particules appelés nanodiamants.

Les nanodiamants ont entre 4 et 6 nanomètres de diamètre et sont en forme de ballons de football minuscules. Ce sont des sous-produits de l'exploitation minière et de raffinage conventionnel, les particules peuvent former des agrégats suite à la liaison avec des médicaments et ont la capacité de fournir des médicaments ciblés avec précision contre le cancer, améliorant de manière significative l'effet désiré du médicament. Dans l'étude de l'UCLA, le système de prestation de nanodiamants a été en mesure de se diriger sur les masses tumorales chez des souris atteintes d'un cancer du sein triple négatif.

Les résultats de l'étude sont publiés en ligne Avril 15.

«Cette étude démontre la polyvalence des nanodiamants comme une cible de livraisons de médicament à un site de la tumeur", a déclaré Ho. "L'agent que nous avons développé permet de réduire les effets secondaires toxiques qui sont associées à des réductions significatives de traitement et sert de médiateur dans la taille des tumeurs."

L'équipe a combiné plusieurs molécules imporantes pour la lutte contre le cancer sur la surface des nanodiamants, y compris l'épirubicine, un médicament de chimiothérapie hautement toxique mais largement utilisé qui est souvent administré en association avec d'autres médicaments contre le cancer. La nouvelle molécule est alors liée à un matériau de la membrane cellulaire recouvertes d'anticorps qui ont été ciblées vers le récepteur du facteur de croissance épidermique, qui est fortement concentrée sur les surfaces des cellules TNBC. L'agent qui en résulte est un système de délivrance de médicament appelé un composé lipidique nanodiamants-hybride, ou NDLP.

Lors d'un essai sur des souris, l'agent a été montré qu'il diminue notablement la croissance des tumeurs et d'élimine les effets secondaires dévastateurs du traitement du cancer.

Toutes les souris ayant reçu l'épirubicine à travers les NDLPs ciblées ont survécu au traitement, et quelques-uns des tumeurs ont même régressées jusqu'à ce qu'elles ne soient plus visibles.

«Le cancer du sein triple négatif est souvent très agressive et difficile à traiter, ce qui rend une chimiothérapie agressive une exigence", a déclaré le Dr Edward K. Chow, co-premier auteur de l'étude et professeur assistant à l'Institut du cancer des sciences de Singapour. "Le ciblage et l'efficacité thérapeutique des agents nanodiamants-lipidiques ont été tout à fait remarquable. La régression tumorale simultanée et la tolérance au médicament sont prometteurs amélioration des indicateurs pour la poursuite du développement des nanodiamants vers l'application clinique."

L'équipe de recherche est en train d'étudier l'efficacité et l'innocuité des NDLPs dans les grands animaux. Objectifs de recherche inclut déterminer si nanodiamants peuvent améliorer la tolérance d'un large éventail de composés pharmaceutiques hautement toxiques, qui peuvent améliorer les options de traitement actuelles et les résultats. Ces découvertes vont servir de précurseurs à des essais humains, selon les chercheurs.

«L'hybride nanodiamants-lipidique développé dans cette étude est une plateforme modulaire», a déclaré Laura Moore, une étudiante diplômée au laboratoire Ho et un co-auteur principal de l'étude. "Par conséquent, on peut facilement lier un large spectre d' anticorps et de molécules pharmaceutiques pour traiter plusieurs maladies."

Dr. No-Hee Park, doyen de la Faculté de médecine dentaire de l'UCLA, a noté que la recherche fournira une base pour de futures applications cliniques.

"Cette étude pionnière menée par Dean Ho et son équipe offre une meilleure compréhension des capacités du matériau nanodiamants pour traiter plusieurs maladies», dit Park. «Leur travail est d'une importance capitale."


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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Mar 22 Jan 2013 - 17:37

Jan. 22, 2013 — In research published in the Jan. 17 issue of The Journal of Cell Biology, a team led by Susana Gonzalo, Ph.D., assistant professor of biochemistry and molecular biology at Saint Louis University, has discovered a molecular pathway that contributes to triple-negative breast cancer, an often deadly and treatment resistant form of cancer that tends to strike younger women. In addition, Gonzalo and her team identified vitamin D and some protease inhibitors as possible new therapies and discovered a set of three biomarkers that can help to identify patients who could benefit from the treatment.

On a identifié la vitamine D et quelques inhibiteurs de protéases comme possibles nouvelle thérapie pour le cancer du triplement négatif et découvert une série de biomarqueurs qui pourraient aider à identifier les patientes qui pourraient bénéficier de ce traitement.

Bottom Line

Researchers have discovered a way in which one of the deadliest and most difficult to treat breast cancers allows tumor cells to grow unchecked and how these tumors resist treatment. Specifically, they found that BRCA1-deficient cells activate CTSL which leads to lower levels of the protein 53BP1 which, in turn, allows cancer cells to grow unchecked.

Ils ont trouvé que les cellules manquant de BRCA1 activaient CTSL ce qui conduisait à des niveaux plus bas de la protéine 53bp1 qui permettait à son tour au cancer de croitre sans régulation.

• In addition, they discovered the potential for a new therapy involving vitamin D, and identified biomarkers that can help identify which patients could benefit from this therapy.

En plus, ils ont découvert le potentiel d'une nouvelle thérapie impliquant la vitamine D et ont identifié des biomarqueurs qui vont aider à désigner les bénéficiaires de cette thérapie.

• In the future, women with triple-negative breast cancer may benefit from a treatment that includes vitamin D. As with all laboratory research, vitamin D therapy will have to be studied in a clinical trial before doctors know how safe or effective it will be.

on aura besoin d'essais cliniques.

• Researchers' next steps will be to study molecular mechanisms behind the activation of the degradation of 53BP1 by CTSL. In addition, preclinical studies with vitamin D and cathepsin inhibitors as single agents or in combination with different drugs are underway in mouse models of breast cancers.

et de continuer les études...

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Lun 21 Jan 2013 - 14:56

Jan. 21, 2013 — Cancer cells are resourceful survivors with plenty of tricks for staying alive. Researchers have uncovered one of these stratagems, showing how cells lacking the tumor suppressor BRCA1 can resume one form of DNA repair, sparing themselves from stagnation or death. The study appears in the January 21st issue of The Journal of Cell Biology.

The BRCA1 protein helps to mend double-strand DNA breaks by promoting homologous recombination. Without it, cells can amass broken, jumbled, and fused chromosomes, which may cause them to stop growing or die. Although cells lacking BRCA1 seem like they should be vulnerable, loss of the protein instead seems to boost abnormal growth.

Recent studies have shown that cells lacking BRCA1 compensate by cutting back on 53BP1. This protein helps orchestrate a different DNA repair mechanism, nonhomologous end joining (NHEJ), and it thwarts a key step in homologous recombination. Researchers think that, in cells without BRCA1, 53BP1 spurs excessive NHEJ that can cause fatal chromosomal chaos. But with 53BP1 out of the way, the cells are able to resume homologous recombination. That might explain why cells that lack BRCA1 and eliminate 53BP1 can withstand traditional chemotherapy compounds and PARP inhibitors, a new generation of anti-cancer drugs that are in clinical trials. But how do cancer cells turn down 53BP1?

Researchers previously found that certain mutant fibroblasts increase production of cathepsin L, a protease that destroys 53BP1. BRCA1-deficient cancer cells take advantage of the same mechanism, according to a team of researchers led by Susana Gonzalo from the Washington University School of Medicine. When they cultured breast cancer cells that were missing BRCA1, the cells stopped growing. After two weeks of lethargy, however, some cells, which the researchers dubbed BOGA cells (BRCA1-deficient cells that overcome growth arrest), began to divide again. These cells showed increased levels of cathepsin L and reduced amounts of 53BP1. Eliminating cathepsin L from BOGA cells or dosing them with vitamin D, a cathepsin L inhibitor, prevented the decline in 53BP1 abundance.

To find out whether boosting cathepsin L levels enabled the cancer cells to restart homologous recombination, the researchers monitored sites of DNA damage tagged by RAD51, a protein that helps promote homologous recombination. The cells that had stopped growing did not display RAD51 foci, but these foci were prevalent in BOGA cells with reduced 53BP1. Removing cathepsin L from BOGA cells increased 53BP1 levels and diminished the number of RAD51 foci.

If cells can't perform homologous recombination, they turn to repair mechanisms such as NHEJ that can lead to jumbled chromosomes. However, after DNA-breaking doses of radiation, BOGA cells exhibited few chromosome defects. The number of these flaws climbed after the researchers stabilized 53BP1 levels by inhibiting cathepsin L or trimming its abundance.

The team then analyzed tumor samples from breast cancer patients. Researchers suspect that cathepsin L attacks 53BP1 by entering the nucleus. Samples from patients with BRCA1 mutations or with triple-negative breast cancer -- an aggressive form of the disease -- showed high levels of nuclear cathepsin L and reduced quantities of 53BP1. That suggests tumors in these patients hike the amounts of cathepsin L in the nucleus to break down 53BP1 and restore homologous recombination.

"It's a new pathway that explains how breast cancer cells lose 53BP1," says Gonzalo. How cancer cells boost nuclear cathepsin L levels is unclear, she notes.

Triple-negative breast cancers are currently identified by their lack of Her2 and the estrogen and progesterone receptors. The work suggests that another trio of measurements -- the amounts of 53BP1, cathepsin L, and vitamin D receptor in the nucleus -- might help identify patients that are resistant to current breast cancer treatments. These people might respond to cathepsin inhibitors, some of which are undergoing animal testing. These compounds might steer the cells away from homologous recombination and leave them vulnerable to other therapies.

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21 janvier 2013 - Les cellules cancéreuses sont des survivantes ingénieuses avec beaucoup d'astuces pour rester en vie. Les chercheurs ont découvert un de ces stratagèmes, en montrant comment les cellules dépourvues du gène BRCA1 suppresseur de tumeur peuvent reprendre une forme de réparation de l'ADN, se ménageant ainsi de la stagnation ou de la mort. L'étude est publiée dans le numéro de Janvier 21 le Journal de Cell Biology.

La protéine BRCA1 contribue à réparer les cassures de l'ADN double brin par la promotion de la recombinaison homologue. Sans cela, les cellules peuvent accumuler des chromosomes cassés ou fusionnés, ce qui peut les amener à cesser de croître ou/et mourir. Bien que les cellules dépourvues du gène BRCA1 semblent, comme cela devrait être, vulnérables, la perte de la protéine semble plutôt stimuler la croissance anormale.

Des études récentes ont montré que les cellules dépourvues du gène BRCA1 compensent en réduisant les 53BP1. Cette protéine aide à orchestrer un mécanisme de réparation d'ADN différent, le "fins de jonction non homologue" (NHEJ), et il déjoue une étape clé dans la recombinaison homologue. Les chercheurs pensent que, dans des cellules sans BRCA1, 53BP1 pousse une NHEJ excessive qui peut causer unchaos chromosomique fatal. Mais avec 53BP1 hors de la route, les cellules sont capables de reprendre la recombinaison homologue. Cela pourrait expliquer pourquoi les cellules qui n'ont pas de BRCA1 et qui ont éliminé 53BP1 peuvent résister aux molécules de chimiothérapie traditionnels et aux inhibiteurs de PARP, une nouvelle génération de médicaments anti-cancéreux qui sont en essais cliniques. Mais comment les cellules cancéreuses arrêtent-elles le 53BP1?

Les chercheurs ont déjà constaté que certains fibroblastes mutants augmentent la production de la cathepsine L, une protéase qui détruit 53BP1. Les cellules cancéreuses déficientes en BRCA1 profiter du même mécanisme, selon une équipe de chercheurs dirigée par Susana Gonzalo de la Washington University School of Medicine. Quand ils mettent en culture des cellules de cancer du BRCA1 qui manquent de BRAC1, les cellules cessent de croître. Après deux semaines de léthargie, cependant, certaines cellules, que les chercheurs nomment cellules Boga (BRCA1 cellules déficientes qui surmontent arrêt de la croissance), commencent à se diviser à nouveau. Ces cellules ont montré une augmentation des niveaux de la cathepsine L et de quantités réduites de 53BP1. L'élimination de la cathepsine L à partir de cellules ou ajuster le dosage de la vitamine D, un inhibiteur de la cathepsine L, a empêché le déclin de l'abondance 53BP1.

Pour savoir si stimuler la cathepsine L active les cellules cancéreuses pour redémarrer la recombinaison homologue, les chercheurs ont surveillé les sites de dommages à l'ADN marqué par RAD51, une protéine qui aide à promouvoir la recombinaison homologue. Les cellules qui avaient cessé de croître n'affichaient pas de foyers de RAD51, mais ces foyers étaient répandus dans les cellules Boga avec 53BP1 réduits. Le Retrait de la cathepsine L à partir de cellules Boga augmente les niveaux de 53bp1 et diminue le nombre de foyers de Rad51.

Si les cellules ne peuvent pas effectuer la recombinaison homologue, ils se tournent vers la réparation des mécanismes tels que le NHEJ qui peuvent conduire à des chromosomes pêle-mêle. Cependant, la radiation qui brisent l'adn, les cellules présentent des défauts chromosomiques. Le nombre de ces défauts a grimpé après que les chercheurs eurent stabilisé les niveaux de 53bp1 en inhibant la cathepsine L ou en la diminuant.

L'équipe a ensuite analysé les échantillons tumoraux de patients atteintes de cancer du . Les chercheurs soupçonnent que la cathepsine L attaque 53BP1 en entrant dans le noyau. Les échantillons de patients porteurs de mutations BRCA1 ou un cancer du sein triple négatif - une forme agressive de la maladie - ont montré des niveaux élevés de la cathepsine L nucléaire et des quantités réduites de 53BP1. Cela suggère que les tumeurs chez ces patients détourne la cathepsine L dans le noyau pour neutraliser le 53BP1 et restaurer la recombinaison homologue.

«C'est une nouvelle voie qui explique comment les cellules cancéreuses du sein perdent 53BP1», explique Gonzalo. Comment les cellules cancéreuses stimulent les niveaux de cathepsine L n'est pas claire, a-t-elle fait remarquer.

Cancers du sein triple négatif sont actuellement identifiés par leur manque de Her2 et les récepteurs d'oestrogène et de progestérone. Le travail suggère qu'un autre trio de mesures - les montants des 53BP1, la cathepsine L, et de la vitamine D du récepteur dans le noyau - pourrait aider à identifier les patientes qui sont résistants aux traitements actuels du cancer du sein. Ces personnes pourraient répondre aux inhibiteurs de la cathepsine, dont certains sont en cours de tests sur les animaux. Ces composés pourraient diriger les cellules loin de la recombinaison homologue et les rendent vulnérables à d'autres thérapies.

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Lun 14 Jan 2013 - 15:54

Jan. 14, 2013 — Scientists at Weill Cornell Medical College have discovered the molecular switch that allows aggressive triple negative breast cancer cells to grow the amoeba-like protrusions they need to crawl away from a primary tumor and metastasize throughout the body. Their findings, published in Cancer Cell, suggest a novel approach for developing agents to treat cancer once it has spread.

Des scientifiques ont découvert une molécule interrupteur qui permet aux cellules du cancer du triple négatif de croitre en poussées ressemblant à des développement d'amibes (!?) pour sortir de la tumeur primaire et métastaser partout dans le corps. Ces découvertes, publiées dans "Cancer Cell" suggèrent une nouvelle approche pour développer des agents pour traiter le cancer une fois qu'il a métastasé.

"Metastasis can be lethal, and our findings point to potential targeted treatments to stop the spread of this aggressive breast cancer," says the study's senior investigator, Dr. Vivek Mittal, an associate professor of cell and developmental biology and director of the Lehman Brothers Lung Cancer Laboratory at Weill Cornell Medical College.

Les métastases peuvent être mortelles et nos découvertes pointent vers des traitements potentiels pour arrêter le développement du cancer du sein agressif.

According to researchers, if such agents were developed, they would perhaps be the first to specifically treat cancer metastasis, importantly in patients whose tumors have already spread. They would also be among the first designed to restore the function of a microRNA (miRNA), a small, non-coding RNA that regulates gene expression, which is crucial to cancer spread. While distinct miRNA "signatures" have been found for many tumor types, including different breast cancers, their specific roles in later steps of cancer metastasis has been unclear, Dr. Mittal says.

Selon les chercheurs, si de tels agents sont développés, ils seraient les premiers à traiter spécifiquement les métastases, c'est important pour les patients dont le cancer a déja métastasé.
Ces seraient aussi parmi les premiers à restaurer la fonction d'un micro ARN qui est crucial pour le phénomène de la métastase. Différentes signatures de micro ARN ont été trouvé pour différents cancers mais leurs rôles spécifiques est resté obscurs.


In the study, researchers set out to identify a miRNA that impacts metastasis without affecting primary tumor growth, as well as address its underlying molecular mechanisms and therapeutic potential against metastatic breast cancer. They discovered that a miRNA known as miR-708 is inhibited in metastatic triple negative breast cancer. They found that miR-708 acts as a metastatic tumor inhibitor, and when its function is restored, the tumors do not spread or form lethal macrometastases.

Silenced miRNA Inhibitor Molecule Can Be Switched Back On

Triple negative breast cancer has the worst outcome of all breast cancer subtypes because of its high recurrence rate and metastatic spread. This is why the research team chose to examine the role of miRNAs in the spread of triple negative breast cancer, which accounts for 15-25 percent of all breast tumors. The cancer is named "triple negative" because its tumor cells do not display two hormone receptors (estrogen and progesterone) or HER2/neu growth factor, which each form the basis of current targeted breast cancer treatments.


Using genome wide miRNA sequencing, Dr. Mittal and his research team found in human samples of triple negative breast cancer that miR-708 was significantly down-regulated with its normal expression curtailed. In both laboratory cells and in animal studies, the researchers identified that the normal role of miR-708 is to suppress the protein neuronatin, which is located on the membrane of a cell's endoplasmic reticulum -- an organelle that stores calcium. Neuronatin helps control how much calcium leaves that organelle.

Le docteur a trouvé que le mi-708 sert à supprimer la protéine neuronatin qui est localisée sur la membrane de la cellule du reticulum endoplasmatic, c'est un organelle qui emmagazine le calcium. Le neuronatin aide à contôler combien de calcium quitte l'organelle.

"It is calcium that provides legs to cancer cells to help them escape a tumor. So miR-708 acts as a suppressor of metastasis by keeping neuronatin in check," Dr. Mittal says. "If miR-708 is itself suppressed, there is an increase in production of neuronatin proteins, which then allows more calcium to leave the endoplasmic reticulum and activate a cascade of genes that turn on migratory pathways leading to metastasis."

Et c'est le calcium qui fournit les "jambes" aux cellules cancéreuses pour les aider à s'échapper de la tumeur. Ainsi mi-708 agit comme un suppresseur de tumeurs en tenant le neuronatin en échec. Si on supprime le mi-708, il y a plus de protéines neuronatin qui permet à plus de calcium de s'échapper le reticulum endoplastic ce qui active une cascade de gènes qui mettent en marche les chemins cellulaires qui conduisent aux métastases.

Researchers found that delivering synthetic miR-708, carried by bubbles of fat, blocked metastatic outgrowth of triple negative breast cancer cells in the lung of mice. This makes miR-708 a promising therapeutic against metastatic breast cancer. The researchers also discovered that polycomb repressor complex proteins are responsible for silencing miR-708. These proteins remodel the way DNA is packaged in order to epigenetically silence genes.

Dr. Mittal adds that the findings suggest that pharmacological agents now being tested in lymphoma cancer cells may also help to restore miR-708 in triple negative breast cancer. These drugs are designed to inhibit histone-lysine N-methyltransferase EZH2, the member of the polycomb group that directly silences miR-708.

le Dr Mittal ajoute que les résultats suggèrent que les agents pharmacologiques actuellement à l'essai dans les cellules cancéreuses de lymphome peuvent aussi aider à rétablir miR-708 dans le cancer du sein triple négatif. Ces médicaments sont destinés à inhiber l'histone lysine-N-méthyltransférase EZH2, membre du groupe Polycomb qui réduit au silence le miR-708.


"It is exciting that there are now drugs that can turn off the silencing of these critical genes. They could very well work for this aggressive breast cancer," says Dr. Mittal. "Finding that there may be a way to shut down the spread of an aggressive breast cancer -- which is the only way that triple negative breast cancer can be controlled and lives spared -- is very promising."

"These study results are terrific," says co-author Dr. Linda Vahdat, director of the Breast Cancer Research Program, chief of the Solid Tumor Service and professor of medicine at Weill Cornell Medical College and medical oncologist at the Iris Cantor Women's Health Center at NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center. "It not only offers us an avenue to treat metastatic triple negative breast cancer in the short-term, but also gives us the roadmap to prevent metastases in the long-run. We are anxious to get this into the clinic and are working as quickly as possible towards that end."

«Ces résultats de l'étude sont extraordinaires", dit le co-auteur, le Dr Linda Vahdat «non seulement cela nous offre une avenue pour traiter le cancer métastatique du sein triple négatif à court terme, mais nous donne également la feuille de route pour prévenir les métastases dans le long terme. Nous sommes impatients de nous rendre aux essais cliniques et nous travaillons le plus rapidement que possible à cette fin. "

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Sam 12 Jan 2013 - 16:13

Pour la première fois en 2012, une équipe internationale de scientifiques a percé la génétique complexe d’une forme de cancer du difficile à traiter, le cancer du sein triple négatif. À Vancouver, le Dr Sam Aparicio a dirigé cette étude, qui a découvert une grande variété de gènes mutés chez les personnes atteintes. C'est un important premier pas vers une compréhension plus approfondie de cette forme de cancer du sein. L’apport de nouvelles connaissances sur les gènes en cause pourrait changer la façon dont la maladie est diagnostiquée et jeter les bases d’une nouvelle génération de traitements.


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22495314

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Sam 5 Jan 2013 - 12:20

L'inhibiteurs d'histone de-acétylase (HDAC), le panobinostat est capable de cibler et de détruire le cancer du sein triple négatif , révèle une nouvelle étude publiée dans la revue sur la recherche de BioMed Central à accès ouvert. Des chercheurs de l’Université de Tulane ont montré que panobinostat était en mesure de détruire les cellules cancéreuses du sein et de réduire la croissance tumorale chez la souris.

Environ 15% des cancers du sein se trouvent au moment du diagnostic d’être triple négatif. Ces tumeurs agressives sont absents à la fois le récepteur d’oestrogène et de récepteur de la progestérone, ce qui signifie qu’ils ne répondent pas aux thérapies hormonales telles que les anti-œstrogènes ou inhibiteurs de l’aromatase. Ils ont également un résultat négatif pour le récepteur du facteur de croissance HER2 et ne peuvent pas être traités avec la thérapie monoclonal comme Herceptin , il ya donc un besoin désespéré d’options de traitement afin de compléter la chirurgie et la chimiothérapie.


http://www.francaisenouvelles.com/inhibiteur-dhdac-cibles-cancer-du-sein-triple-negatif/

(l'article semble traduit par le robot de google cependant et peut être imcompréhensible par bout)

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Ven 4 Jan 2013 - 22:21

Les scientifiques bâlois ont découvert que lorsqu'ils entravent ce signal PI3K/mTOR, un nouveau signal appelé JAK2/STAT5 se déclenche, expliquent-ils dans la revue scientifique spécialisée "Cancer Cell". Ce nouveau signal provoque des métastases.

Les chercheurs ont constaté que la résistance du cancer du triple négatif est plus fréquente qu'ils ne le pensaient. Ils ont réussi à la combattre en entravant les deux signaux PI3K/mTOR et JAK2/STAT5 chez des souris.

Vie plus longue

Les cellules cancéreuses des souris ont alors commencé à mourir. Les tumeurs se sont développées plus lentement et les métastases ont été moins nombreuses. Les souris ont vécu plus longtemps.

Cette réaction en chaîne est provoquée par une substance sémiochimique appelée Interleukine-8. Elle pourrait être utilisée à l'avenir comme signal d'alerte d'apparition d'une résistance à une thérapie.

Cette étude apporte aux scientifiques les bases théoriques d'une nouvelle thérapie combinée qui s'attaquerait aux deux signaux PI3K/mTOR et JAK2/STAT5. Les travaux du FMI ont été réalisés en collaboration avec l'institut NIBR de Novartis pour la recherche biomédicale.


ATS, 10 décembre 2012

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Mar 13 Nov 2012 - 10:27

(Nov. 12, 2012) — The simultaneous inhibition of two separate and seemingly unrelated pathways could potentially provide an effective treatment for women with triple-negative breast cancer, according to results of two studies published in the November issue of Cancer Discovery, a journal of the American Association for Cancer Research.

L'inhibition simultanée de deux chemins cellulaires séparées et apparamment non reliés pourrait fournir potentiellement un traitement efficacer pour les femmes aux prises avec le cancer du triplement négatif selon deux études publiées en novembre 2012 dans "Cancer Discovery".

Triple-negative breast cancers do not express three common targets of breast cancer treatments: the estrogen receptor, progesterone receptor and HER2/neu. As a result, women with triple-negative breast cancer have few treatment options. In early-phase clinical studies, those women with triple-negative breast cancer with BRCA1 gene mutations had some clinical benefit from treatments with poly-ADP-ribose-polymerase (PARP) inhibitors. However, the activity of the PARP inhibitors is short-lived.

Les cancers du triple négatif n'exprime pas les trois cibles usuelles pour le traitement du cancer : Le récepteur d'oestrogène, le récepteur de progestérone et HER2/neu. Comme résultat, les femmes avec le cancer du sein triplement négatif ont peu d'options de traitements. Dans des études précoces de cliniques, ces femmes avec le cancer du sein triplement négatif avec des mutations de BCRA1 ont tiré quelques bénéfices de traitements avec des inhibiteurs de PARP. Toutefois l'activité des inhibiteurs de PARP étaient de courte durée.

"We are in desperate need of new therapies for triple-negative breast cancer, which is a type of breast cancer that is very aggressive and occurs mostly in young females," said José Baselga, M.D., Ph.D., chief of the division of hematology and oncology at Massachusetts General Hospital Cancer Center in Boston.

Nous avons désespérément besoin d'un nouveau traitement pour le cancer du sein triple négatif qui est un cancer du sein agressif et qui arrivent souvent chez les jeunes femmes" a dit José Baselga

In their study, Baselga; Yasir Ibrahim, Ph.D., a postdoctoral fellow at Vall D'Hebron Institute of Oncology in Barcelona, Spain; and Maurizio Scaltriti, Ph.D., faculty assistant and lab coordinator at Massachusetts General Hospital Cancer Center, hypothesized that inhibiting PI3-kinase, a key component of a signaling pathway frequently activated inappropriately in triple-negative breast cancer, would replicate the conditions present in BRCA-mutated breast cancers, thereby increasing sensitivity to PARP inhibitors.

Dans une étude, Baselga a hypothétisé qu'inhiber le kinase PI3K, un compossant important d'un chemin cellulaire fréquemment activé de façon incorrecte dans le cancer du sein triple négatif pourrait répliquer aux conditions présentes dans le cancer avec le BRCA muté en augmentant la sensibilité aux inhibiteurs de PARP.

They found that if PI3-kinase function was blocked in a BRCA-proficient triple-negative breast cancer cell line, DNA damage would occur due to BRCA protein downregulation, and that this resulted in activation of PARP to repair the damage.

Ils ont découvert que si la fonction du kinase PI3K est bloqué dans un cancer du sein triple négatif muté BRCA , des dommages à l'ADN arrivent à cause de la régulation à la baisse de BRCA et cela résulte dans une activation de PARP pour réparer les dommages.

"In a way, with PI3-kinase inhibitors, we are converting BRCA-proficient triple-negative breast cancer into BRCA-deficient breast cancer and, therefore, these cells become sensitive to PARP inhibition," Baselga said.

D'une certaine façon avec les inhibiteurs de PI3K nous avons converti le cancer triple négatif en cancer avec déficience BRCA et de là ces cellules deviennent résistante à l'inhibition de PARP.

In the second study, Lewis C. Cantley, Ph.D.; Gerburg Wulf, M.D., Ph.D.; and colleagues used an endogenous mouse model of BRCA1-deficient breast cancer. They observed that mice with a BRCA1 mutation also had molecular indicators of strong activation of the PI3-kinase pathway, suggesting that the tumors might be vulnerable to PI3-kinase inhibitors.

Dans une seconde étude, les scientifiques ont utilisé un modèle de souris avec une déficience du BRCA1. Ils ont observé uen forte activation du chemin cellulaire kinase PI3K, ce qui suggérait que le cancer pourrait être vulnérable aux inhibiteurs de kinase PI3K.

When the mice were treated with a PI3-kinase inhibitor, tumor doubling was delayed from five to 26 days. Given that BRCA-mutated tumors are also known to respond to PARP inhibitors, the researchers combined the two medications and found that this delayed tumor doubling to more than 70 days.

Quand les souris ont été traité avec l'inhibiteur de kinase PI3K, le doublement de la tumeur a été retardé de 26 jours. Étant donné qu'on savait que la tumeur était aussi sensible aux inhibiteurs de PARP , les chercheurs ont combiné les deux médications et découvert que le temps de doublement était passé à plus de 70 jours.

"We saw in vivo synergy that led to dramatic prolongation of progression-free survival in these mice of more than two to three months, which in the life of a mouse is very long," said Wulf, staff physician in the division of hematology and oncology at Beth Israel Deaconess Medical Center. "This is an unusual observation that makes us hopeful that it is worthwhile to explore in an early-phase clinical trial."

Nous avons vu un vivo une synergie qui a conduit à une prolongation importante de la survie sans la maladie dans ces souris de plus de deux ou trois mois, ce qui pour la vie d'une souris est trè long. C'est une observation inhabituelle qui nous fait espérer que c'est valable d'explorer la chose en essais cliniques.

Both studies received funding from Stand Up To Cancer Dream Team Translational Research Grants.

Cantley, who conducted the research while director of the cancer center at Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston, and his colleagues have worked with Novartis and AstraZeneca, the two companies that manufacture the PI3-kinase inhibitor (BKM120) and the PARP inhibitor (Olaparib) to initiate a clinical trial combining the two drugs in humans.

Cantley said it is extremely unusual for two unapproved drugs to be combined in a cancer clinical trial, especially when the two drugs are produced by separate companies. Yet the preclinical results were sufficiently compelling to accelerate the initiation of this trial. The trial, led by Ursula Matulonis, M.D., director of medical gynecologic oncology at the Dana-Farber Cancer Institute in Boston, is now open and starting to enroll patients with triple-negative breast or ovarian cancer.

C'est inhabituel pour 2 médicaments qui ne sont pas approuvés d'être combiné dans un essai clinique, spécialement quand les 2 médicaments sont produit par des compagnies séparées. Mais les résultats pré-clinique parlent suffisamment fort pour accélérer la chose. L'essai commence maintenant à enroler des patientes avec le cancer du sein triplement négatif ou le cancer de l' .

"This is truly an amazing story where essentially the same week that the paper is coming out showing an observation, the clinical trial is starting," Cantley said. "This type of bench-to-bedside process typically takes five to 10 years but was dramatically accelerated by the collaborative efforts of the Stand Up To Cancer-funded PI3-Kinase Dream Team."

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Mar 2 Oct 2012 - 19:57

(1 octobre 2012) - La survie sans maladie est de courte durée pour les femmes atteintes d'un cancer du triple négatif - une forme de la maladie qui ne répond pas aux médicaments hormonaux et devient résistant à la chimiothérapie. Heureusement, un axe prometteur de l'étude à l'École de médecine de l'Université du Texas Health Science Center à San Antonio suggère qu'il est possible d'ajuster les propriétés de ce cancer redoutable, ce qui rend plus sensibles au traitement.

Une fois les études pré-cliniques réalisées, dans les prochains mois, cette nouvelle approche devrait être prêt à tester chez les femmes.

La recherche porte sur des molécules appelées microARNs qui se produisent naturellement dans le corps. Ces molécules jouent un rôle important au cours du développement et dans les processus de la maladie. «Certains microARN suppriment le cancer tandis que d'autres l'encouragent", a déclaré Behyar Zoghi, MD, Ph.D., de l'hématologie-oncologie médicale collègues de l'École de médecine et auteur principal d'une étude récente présentée à la Société américaine d'oncologie clinique (ASCO) réunion à San Francisco.

«Nous avons identifié les microARN qui peuvent sensibiliser le cancer du sein triple négatif résistant aux médicaments de chimiothérapie tels que le paclitaxel», a déclaré l'auteur principal Manjeet Rao, Ph.D., professeur adjoint de biologie cellulaire et structurale et chercheur principal à l'Greehey Enfants Cancer Research Institute de l'UT Health Center Science. Les chercheurs de l'Institut essaient de trouver de nouvelles compréhensions sur la biologie qui s'appliquera à la fois aux cancers pédiatriques et adultes.

Dans les études précliniques, l'équipe a injecté les microARNs dans des souris avec des tumeurs établies. "Le microARN non seulement a tué le cancer ne l'a pas laisser revenir, mais était aussi sécuritaire selon des études de toxicité du foie et d'autres tissus».

Le microARN, livré avec la chimio, conditionne la tumeur afin qu'il réponde à une dose beaucoup plus faible de médicaments ainsi de nombreux effets secondaires sont évités.

"Les microARN sont très stables et de petite taille, donc théoriquement nous n'avons pas besoin d'un véhicule de livraison très complexe», a déclaré le Dr Rao. "C'est important de remarquer que les microARN que nous avons étudiés peuvent être de très bons marqueurs pronostiques, car ils sont détectés dans le sérum sanguin et sont exprimés à des niveaux significativement différents chez les patients avec le cancer par rapport aux sujets sains."

Il s'attend à ce que le travail préclinique bientôt soit suivi de la phase I d'un essai clinique au Centre de recherche (CTRC) à l'UT Health Science Center de San Antonio. Le CTRC est un des quatre National Cancer Institute Cancer Centers désignés au Texas.

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Lun 1 Oct 2012 - 16:36

(1 octobre 2012) - Des chercheurs du Centre commémoratif de Cancer de Sloan-Kettering (MSKCC) à New York ont ​​montré qu'un nouveau vaccin basé sur un virus, agissant à la fois comme un agent oncolytique et anti-angiogénique, peuvait infecter et tuer les cellules du cancer du sein triple négatif . Les résultats des études présentées Octobre 1 au Congrès 2012 de la clinique annuelle de l'American College de Chirtugie pourrait conduire à une thérapie plus ciblée contre cette forme de cancer du

Selon la littérature médicale, c'est une forme de cancer du sein qui est responsable de 10 à 20 pour cent de tous les cas de cancer du sein. Il est plus susceptible de survenir chez les jeunes femmes (<35 ans), surtout si elles sont afro-américains ou hispaniques. Il est difficile à traiter car les femmes qui ont ce cancer manquent de trois types de récepteurs - l'oestrogène, la progestérone et HER2 - qui leur permettraient de bénéficier de thérapies existantes hormonal et immunitaire.

«L'une des raisons pour lesquelles j'ai voulu mettre l'accent sur ce cancer est qu'il n'y a pas beaucoup d'options de traitement à long terme de ces patients." Mais les virus oncolytiques, qui peuvent exploiter les vulnérabilités particulières de ces cellules cancéreuses spécifiques, sont intensément étudié par le laboratoire de recherche à MSKCC, et ont montré des résultats prometteurs.

"La raison pour laquelle nous avons utilisé le virus de la variole, c'est qu'il est un membre de la famille petite vérole, et, comme nous le savons, les vaccins contre la variole ont été donné à des millions de personnes pour éradiquer la variole. Nous avons donc pensé qu'il serait plus sûr et plus prometteurs en termes d'une application clinique de première instance», a dit le Dr Gholami . «Notre recherche est une extension des travaux antérieurs effectués dans le laboratoire de recherche du Dr Fong, mais il se penche sur un nouveau virus oncolytique qui cible le cancer du sein triple négatif avec un double effet", at-elle ajouté.

Dans cette étude, le Dr Gholami et ses collègues à MSKCC ont voulu déterminer si un nouveau vaccin, appelée GLV-1h164, portant une protéine qui cible le "vascular endothelial growth factor" (VEGF), pourrait détruire les tumeurs triple négatif dans un modèle animal de souris. Le triple négatif a des niveaux plus élevés de VEGF, ce qui peut favoriser l'angiogenèse, le processus par lequel les vaisseaux sanguins des tumeurs recruter pour soutenir leur croissance.

Tout d'abord, les chercheurs ont infecté des cellules avec le virus et ont réalisé un plus de 90 pour cent de destruction cellulaire dans les cellules cancéreuses du CSTN dans les quatre jours de traitement avec le virus. Ensuite, les chercheurs ont généré des tumeurs triple négatif dans un modèle murin. Après le traitement des tumeurs par le virus, et en mesurant le changement de taille de la tumeur pendant trois semaines, ils ont trouvé une vaste destruction de la tumeur.

"Sur la base de la pathologie, nous avons pu voir qu'au moins 60 pour cent des tumeurs ont été complètement régressé et l'autre 40 pour cent présentaient des zones avec très peu de cellules tumorales et beaucoup de nécrose, ce qui est un signe que la tumeur a répondu à la thérapie, "Dr Gholami dit. Ce virus infecte non seulement spécifiquement les cellules cancéreuses et les décomposent, mais il inhibe également la croissance des tumeurs des vaisseaux sanguins. "Nous avons effectué une imagerie par ultrasons des tumeurs et nous avons vu une réduction significative du débit sanguin fourni aux tumeurs traitées avec notre nouveau virus. Plus précisément, lorsque nous avons examiné la vascularisation des tumeurs, les tumeurs traitées ont montré la moitié de celle des souris témoins ».

Ces résultats permettront aux chercheurs de prendre la prochaine étape vers la conception d'un essai clinique et l'évaluation de l'innocuité de ce nouveau virus chez les patients atteintes de cancer du sein triple négatif..

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Mer 19 Sep 2012 - 21:28

(Sep. 19, 2012) — A natural substance found in the surrounding tissue of a tumor may be a promising weapon to stop triple negative breast cancer from metastasizing.

Une substance naturelle trouvée dans les tissus environnants la tumeur peut être une arme prometteuse pour arrêter le cancer du triple négatif de métastaser.

A preclinical study published in PLOS ONE September 19 by Thomas Jefferson University researchers found that decorin, a well-studied protein known to help halt tumor growth, induces a series of tumor suppressor genes in the surrounding tissue in triple negative breast cancer tumors to help stop metastasis.

Une étude pré clinique a trouvé que la décorine, une protéine bien connue pour arrêter la croissance de la tumeur induit une série de gènes supresseurs de tumeurs dans le tissu environnant le cancer triple négatif pour aider à stopper les métastases.

"These findings provide a new paradigm for decorin, with great implications for curbing tumor growth by inducing new tumor suppressor genes within the tumor microenvironment, and for the discovery of novel gene signatures that could eventually help clinical assessment and prognosis," said senior author Renato V. Iozzo, M.D., Professor of Pathology, Anatomy and Cell Biology, at Thomas Jefferson University.

"Ces découvertes fournissent un nouveau paradigme pour décorine, avec de grandes implications pour diminuer la croissance de la tumeur en induisant de nouveaux gènes suppresseurs de tumeurs dans le micro environnement et pour la découverte d'une nouvelle signature de gènes qui aidera le pronostic.

"Originally, we thought that decorin was affecting the tumor, but, surprisingly, decorin affects the so-called tumor microenvironment, where malignant cells grow and invade, igniting genes to stop such growth," said Dr. Iozzo, who is also a member of Jefferson's Kimmel Cancer Center. "Absence of decorin in the microenvironment could explain metastasis in some patients, where higher levels of the protein may keep cancer from spreading."

In the study, 357 genes were found to be induced by the increased presence of decorin, but more interestingly, the researchers discovered that three of these genes, which were previously unlinked to triple negative breast cancer, were tumor suppressor genes affecting the tumor microenvironment, including Bmp2K, Zc3hav1, and PEG3.

Decorin is a naturally occurring substance in the connective tissue where, among other roles, it helps regulate cell growth by interacting with growth factors and collagen. A decade ago, Dr. Iozzo and his team discovered that decorin, a cell protein, and specifically, a proteoglycan, is increased in the matrix surrounding tumor cells. They also discovered that decorin causes production of a protein, p21, which also can arrest cell growth. However, decorin's role in breast cancer and the mechanism behind its anti-tumor properties remained elusive.

For this study, researchers aimed to investigate the impact of decorin in triple negative breast cancer tumors using human cell lines in mice, as well analyze gene expression activity in the tumor microenvironment.

Tumors treated with decorin were found to have a decreased volume of up to 50 percent after 23 days. Using a sophisticated microarray technique, the researchers then analyzed the mouse tumor microenvironment, finding increased expression of 357 genes, three of which are the tumor suppressor genes of interest.

These results demonstrate a novel role for decorin in reduction or prevention of tumor metastases that could eventually lead to improved therapeutics for metastatic breast cancer.

"Here, we have a molecule that can turn a tumor microenvironment from a bad neighborhood to a clean neighborhood by inducing genes in that neighborhood to stop growth and prevent the tumor from metastasizing," said Dr. Iozzo.

This work was in part supported by the National Institutes of Health grants RO1CA39481, RO1CA47282 and RO1CA120975.

Les tumeurs traités avec décorine ont diminu; de volume par la moitié en 23 jours et les chercheurs ont troouvé 357 gènes dans le micro environnement d ont 3 qui ont des propriétés de suppresseurs de tumeurs d'intérêt.

Cela pourrait donner à décorine un nouveau rôle pour arrêter et prévenir les métastases et améliorer les thérapies pour ce cancer.

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Ven 9 Déc 2011 - 16:07

Traiter un cancer, ce n’est plus seulement tenter de détruire la tumeur. C’est aussi s’attaquer à l’environnement proche de la tumeur, notamment les cellules de défense du patient qui facilitent la dissémination de la maladie.

Avoir plusieurs fers au feu est une expression qui est en train de prendre tout son sens en cancérologie, si l’on en croit le nombre de travaux scientifiques présentés à San Antonio (Texas) du 7 au 10 décembre 2011, lors de la 34e édition du SABCS, le plus important congrès consacré au cancer du sein.

On constate, en effet, que les cellules cancéreuses bénéficient de complicités plus ou moins voulues de la part de nombreux éléments de notre système de défense. C’est particulièrement vrai dans le cadre de l’essaimage de cellules tumorales à partir de la lésion d’origine, ce qu’on appelle des métastases.

Trouver de nouvelles défenses

Autour de la masse cancéreuse, il se passe beaucoup de choses et d’abord des signes d’inflammation chronique. On observe aussi un remodelage des structures environnantes, avec la fragilisation de barrières naturelles. Enfin, les vaisseaux sanguins et lymphatiques sont le siège d’une intense activité.

Ces tissus inflammatoires sont infiltrés par des globules blancs Ce sont surtout des lymphocytes et des macrophages. Ces globules blancs sont normalement dévolus à la défense de l’organisme et devraient donc n’avoir de cesse d’attaquer le cancer. Or, ils font quasiment le contraire ! L’heure est donc à la chasse aux traîtres !

Et les recherches pointent surtout du doigt les macrophages qui semblent favoriser la formation des métastases. Ces macrophages, sous l’influence de lymphocytes CD4, libèrent des substances qui jouent des rôles différents, mais défavorables à l’organisme.

Ils libèrent en particulier des facteurs de croissance qui vont stimuler la pousse des cellules tumorales et favoriser leur migration vers d’autres parties de l’organisme, comme les os, les poumons et le cerveau. La présence en excès des macrophages va réduire les réponses des cellules cancéreuses aux traitements, qu’il s’agisse de la chimiothérapie ou de la radiothérapie.

Le suicide des cellules cancéreuses

L’équipe de Lisa Coussens, de l’université de Californie à San Francisco, a récupéré des prélèvements obtenus par biopsies chez des femmes atteintes de cancers du sein. Ces tumeurs ont été mises en culture et greffées sur des modèles animaux.

Le but était de démontrer qu’en rétablissant l’équilibre dans le microenvironnement de la tumeur, on arriverait à la rendre plus sensible à la chimio et à la radiothérapie, en provoquant le "suicide" des cellules cancéreuses.

Pour cela, plusieurs molécules expérimentales sont testées, l’une étant le PLX-3397. Cette molécule, prise par voie orale, joue sur des mécanismes très particuliers de fonctionnement des macrophages et en réduit l’activité.

Ainsi, le rapport entre macrophages et lymphocytes CD8 se modifie en faveur de ces derniers, nécessaires à la défense de l’organisme et opposés à la présence de la tumeur. Les modèles animaux ont montré qu’on arrivait à faire disparaître jusqu’à 85 % des métastases cancéreuses.

L’évaluation du PLX-3397 va bientôt débuter chez deux mille femmes atteintes de cancer du très avancé et porteuses de métastases.

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Ven 9 Déc 2011 - 15:52

La biopharmaceutique de Québec AEterna Zentaris a présenté ce matin des « données précliniques positives en cancer du » pour son composé anticancéreux AEZS-131, selon un communiqué émis par l’entreprise ce matin.

Ces résultats sont très « précoces », a commenté Paul Burroughs, porte-parole d’Aeterna Zentaris en entrevue, mais donnent de bonnes indications pour le développement de leur composé.

Ces résultats « identifient plus spécifiquement des cibles auxquelles s’attaquer pour que le médicament soit plus efficace », a-t-il précisé.

À l’heure actuelle, les traitements pour le cancer sont de plus en plus personnalisés : les traitements sont ciblés et adaptés en fonction du patient et de son type de cancer.

Les cellules cancéreuses utilisent des voies de signalisation pour se développer. « Si on peut en couper certaines, cela ramène un certain équilibre », a expliqué M. Burroughs, ce qui permet de ralentir le développement d’un cancer.

Les résultats d’Aeterna Zentaris indiquent que le composé AEZS-131 a de meilleurs résultats pour le cancer du sein triple négatif en agissant sur la voie de signalisation Erk 1/2.

Ces résultats sont encore au stade préclinique, ce qui signifie que les tests sur les humains n’ont pas encore commencé, et qu’il y a encore plusieurs années de développement pour ce composé.



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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Ven 14 Oct 2011 - 11:57

As you can read in one of a series of UCSF.edu articles on promising approaches to defeating breast cancer, the trio’s game plan calls for targeting an inflammatory response that helps fuel triple-negative breast cancer growth, and to help carry it out they are equipped with a new $6.5 million grant from Susan G. Komen for the Cure.

On planifie de contrer une réponse inflammatoire qui aide le cancer du triplement négatif à croitre

Not all breast cancers are the same when it comes to the genetic makeup of their tumor cells, and the triple-negative variety has nasty stuff. What it doesn’t have is a reliance on genes that other types of breast cancers often depend on — the estrogen receptor, the progesterone receptor, and a third receptor called HER2. Hence the name triple negative.

Le cancer du sein triplement négatif n'est pas de bonne augure parce qu'il ne repose pas sur les gènes dont les autres cancers dépendent. Le récepteur d'oestrogène, le récepteur de progestérone et un autre appelé HEr2 ce qui lui vaut son nom de triple négatif.

After years of research, genetic profiling, and drug development, oncologists now have treatments designed to target two of these receptors in breast cancers that have them. Raloxifene and tamoxifen target the estrogen receptor, while Herceptin targets HER2. Oncologists often use these treatments along with other therapies to help knock those cancers out of the park for good, and compared to decades past, they have a high batting average. Overall, more than nine out of ten women diagnosed with breast cancer now survive five years or more.

Après des années de recherches, de profilage génétique, de développements de médicaments, les oncologistes ont maintenant de nouveaux traitements faits pour cibler 2 récepteurs dans les cellules du cancer du Le Raloxifene et le Tamoxifene cible le récepteur de l'oestrogène et l'herceptin cible HER2. Les oncologistes utilisent souvent ces traitements avec d'autres thérapies pour frapper la balle hors du champs et comparé avec les autres décennies maintenant ils ont une bonne moyenne au bâton parce que plus de 9 femmes sur 10 survivront plus de 5 ans.


However, for the roughly one in six women with breast cancer who have triple-negative breast cancer, the odds are worse. About three out of four survive five years or more. The tumors sometimes grow aggressively — from an undetectable to a difficult-to-treat stage between regular screening mammography exams, for instance. A new study finds that triple-negative tumors are more rapidly deadly than other breast cancers when they spread to the brain.

Fortunately, medical researchers are making new genetic discoveries about triple-negative breast cancer that may translate directly into better treatment. For one thing, there may be genetic subtypes within this often deadly tumor type, maybe even some that will be susceptible to already existing drugs used in new combinations. But for UCSF researchers a fruitful line of research centers on a different cell type — immune cells called macrophages, which aid and abet triple-negative breast cancers.

Les chercheurs ont fait des découvertes au sujet du cancer triplement négatif qui pourront être traduit directement par de meilleurs traitements. Parce qu'il peut y avoir des sous-types de ce cancer et que des médicaments déja existant peuvent être associés dans de nouvelles combinaisons. Les macrophages semblent aider le cancer du triplement négatif.

Better treatments for triple-negative breast cancer would also help reduce racial disparities in cancer treatment outcome. Triple-negative breast cancer accounts for a disproportionately higher share of breast cancers that occur among Hispanic and African American women. Tragically, these deadly tumors also disproportionately affect younger women, with even more years of life lost.

The team is headed by UCSF laboratory scientist Lisa Coussens, PhD, UCSF oncologist Hope Rugo, MD, and Shelley Hwang, MD, a surgical oncologist at Duke University. The researchers' preliminary findings are promising. “Data from our lab show that tumor-bearing mice treated with a drug that reduces infiltration of macrophages into tumors, PLX3397, enhances sensitivity to chemotherapy, thereby reducing the spread of cancer to the lungs and prolonging survival,” they report. They plan to do additional studies in animals before testing the drug in women.

Les découvertes préliminaires des chercheurs sont prometteuses. Les données de notre laboratoire révèlent que les souris traitées avec un médicament qui réduit les infiltration de macrophages dans les tumeurs, le PLX3397, augmentes la sensibilité à la chimiothérapie, réduisant en cela la capacité du cancer de se propager aux poumons, augmentant donc le temps de survie. Des études supplémentaires sur les souris sont planifiées avant de tester le médicament sur des humains.


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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Dim 12 Juin 2011 - 14:00

Hedgehog’ silencer halts cancer
Garvan Institute
Friday, 03 June 2011



While it is already known that breast cancer cells create the conditions for their own survival by communicating their needs to the healthy cells that surround them, Australian researchers have identified a new way of turning off that cellular cross talk.

Alors que c'est déja connu que les cellules canécreuses du créent les conditions pour leurs propres survies en communiquant leurs besoins aux cellules saines qui les environnnent, les chercheurs australiens ont identifié un moyen de fermer les communications entre elles (entre cellules saines et cancéreuses.)

They have shown that a molecule known as ‘hedgehog’ sits at the centre of the switchboard in breast cancer, transmitting biochemical signals between the cancer cells and healthy cells.

Ils ont démontré qu'une molécule connu sous le nom de "hedgehog (hérisson) se tient au centre du tableau de communication dans le cancer du elle trasmet les signaux de communication entre les cellules cancéreuses et saines.

When this conversation is blocked – or hedgehog is ‘silenced’ – tumours shrink and stop their spread.

Quand cette conversation est arrêté - ou la molécule hedgehog rendu "silencieuse" - les tumeurs rétrécissent et arrêtent de se répandre.

While the finding applies to all breast cancers, it is particularly relevant for women with basal breast cancer, for which there is no current targeted therapy.

Même si le principe s'applique à tous les cancers, il est particulièrement vrai pour le cancer "basal" (basique ? ou triplement négatif) pour lequel il n'y a pas de cible défini.

The good news is that drugs for silencing hedgehog are already undergoing Phase 2 clinical trials in other cancer types.

Les bonnes nouvelles sont que les médicaments pour rendre silencieux hedgehog sont déja en phase II d'études cliniques dans d'autres types de cancers.

Clinical Associate Professor Sandra O’Toole and Dr Alex Swarbrick, from Sydney’s Garvan Institute of Medical Research, analysed breast tumour samples from a cohort of 279 women with advanced breast cancer, revealing that the higher the level of hedgehog, the more aggressive the cancer.

Le plus il y a de hedgegog, le plus le cancer est agressif.

Having discovered high levels of hedgehog in some breast cancer patients, they went on to over-produce the protein in mouse models of basal breast cancer. Mice developed tumours that grew and spread through the body rapidly. When hedgehog was blocked, the tumour growth and spread were significantly slowed.

Quand le hedgehog a été arrêté, la croissance de la tumeur et les métastases ont été ralenti de façon significative.

These findings are published in the prestigious international journal Cancer Research, online today.

“We are hopeful that our findings will drive the progress of clinical trials for anti-hedgehog drugs in breast cancer,” said Dr Alex Swarbrick.

"Nous espérons que nos études conduiront le progrès des essais cliniques vers des médicaments anti-hedgehog contre le cancer du "

“Finding an effective drug target for basal breast cancer is a very high priority. It is often referred to as ‘triple negative disease’, because it doesn’t produce any of the oestrogen, progesterone or HER2 receptors, targets of the drugs tamoxifen and Herceptin, which are very effective in other breast cancers.”

Trouver un médicament contre le cancer du triplement négatif est une très grande priorité. Ce cancer ne produit pas d'oestrogen, de progestérone ou de récepteurs HER2 que ciblent les médicvaments tamoxifen et herceptin qui sont efficaces contre d'autres cancers du sein.

A/Prof O’Toole, also a pathologist at Sydney’s Royal Prince Alfred Hospital, undertook the study as part of her PhD. “These findings may provide some hope to the many women who succumb to breast cancer each year, especially the basal sub-type, although obviously it is early days,” she said.

“More work in animal models is needed to understand exactly how best to block this pathway.”

Plus de travail sur des modèles d'animaux est nécessaire pour comprendre exactement comment bloquer ce chemin cellulaire

“Our study demonstrates that starving breast cancer cells of hedgehog significantly slows their growth and spread.”

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Jeu 2 Juin 2011 - 18:42

Saranya Chumsri, M.D., an oncologist at the Greenebaum Cancer Center and assistant professor of medicine at the University of Maryland School of Medicine, is the principal investigator of the newly opened National Cancer Institute-funded study. The trial is based on laboratory studies by Angela H. Brodie, Ph.D., an internationally recognized University of Maryland breast cancer researcher, and her colleagues. Their research, recently published in the journal Cancer Research, found that entinostat can cause triple-negative breast cancer cells to become sensitive to a hormone therapy such as an aromatase inhibitor. Dr. Brodie pioneered the development of aromatase inhibitors, a class of breast cancer drugs that reduces the level of estrogen produced by the body, thereby cutting off the fuel to cancer cells.

Leurs recherches a trouvé que l' entinostat peut resensibiliser les cellules du cancer du triple négatif à l'horomono-thérapie

In this Phase II trial, doctors will treat newly diagnosed postmenopausal patients with entinostat and an aromatase inhibitor called anastrozole (Arimidex) before they have surgery to remove their cancer. Researchers will analyze tissue from the tumor and blood samples to evaluate whether the treatment is effective. After surgery, patients will receive standard treatment, such as chemotherapy and radiation.

Dans la phase II de l'essai, les docteurs vont traité des femmes nouvellement diagnostiquées avec l'entinostat et un inhibiteur d'aromatase appelé anastrozole

"We hope that entinostat will make the tumor cells more sensitive to the drug anastrozole, causing the tumor to shrink or, at the very least, stop growing," Dr. Chumsri says. "For patients with triple-negative breast cancer, chemotherapy is currently the only drug treatment option, and it has a lot of side effects compared to hormone therapies like anastrozole."

Nous espérons que l'entinostat rendra les cellules canécreuses plus sensible à l'anastrozole entrainant le rétrécissement de la tumeur ou à tout le moins l'arrêt de son développement. Pour les patientes avec le cancer du triple négatif, la chimio thérapie est courramment la seule option mais elle a beaucoup d'effets secondaires comparée à l'hormono thérapie comme l'anastrozole.

Triple-negative breast cancer is unique in that it lacks three common receptors in the cell -- estrogen, progesterone or human epidermal growth factor 2 (HER2), which are the targets of drugs widely used today to treat breast cancer. As a result, this cancer can be very difficult to treat; it doesn't respond to therapies that target estrogen and progesterone receptors, such as tamoxifen (Nolvadex), fulvestrant (Faslodex) and aromatase inhibitors (Femara, Arimidex and Aromasin), or to HER2-targeted therapies such as trastuzumab (Herceptin) and lapatinib (Tykerb).

About 15 to 20 percent of breast cancers are triple-negative. For unknown reasons, there is a higher prevalence of this type of breast cancer among African-Americans, young women and women with the BRCA1 gene mutation. African-American women are twice as likely as white women to have this type of cancer, which can be very aggressive and spread to other parts of the body, such as the lungs, liver and brain.

The clinical trial is based on laboratory studies by Dr. Brodie, a professor of pharmacology and experimental therapeutics, and Gauri J. Sabnis, Ph.D., an assistant professor of pharmacology and experimental therapeutics, at the University of Maryland School of Medicine, in collaboration with Saraswati Sukumar, M.S., Ph.D., a professor of oncology and pathology at the Johns Hopkins University School of Medicine. Their research showed that entinostat can sensitize triple-negative breast cancer cells to treatment with an aromatase inhibitor, and when combined with an aromatase inhibitor, also reduce the growth and spread of tumors in animal models.

"Adding to her long list of remarkable achievements, Dr. Brodie has continued her research into aromatase inhibitors, searching for ways to overcome tumors' resistance to treatment," says E. Albert Reece, M.D., Ph.D., M.B.A., vice president of medical affairs at the University of Maryland and dean of the University of Maryland School of Medicine. "This multicenter clinical trial led by Dr. Saranya Chumsri is an excellent example of how our scientists turn discoveries made in the lab into new treatments that may benefit patients."

Entinostat is an oral, selective histone deacetylase (HDAC) inhibitor. This anti-cancer agent is being developed by Syndax Pharmaceuticals, Inc., and is being investigated in other clinical studies for the treatment of advanced estrogen receptor-positive breast cancer, advanced non-small-cell lung cancer, advanced colorectal cancer and Hodgkin's lymphoma.

L'entinostat est un inhibiteur d'histone deacetylase selectif pris oralement. Cet agent anti-cancer est développé par Syndax Pharmaceuticals inc et il a été sousmis à des essais dans d'autres études cliniques pour le traitement de cancer du avancé, positif au récepteur d'oestrogène dans le cancer du :poumon également, celui du et le lymphome de Hodgkin.

Triple-negative breast cancer patients in this clinical trial will take entinostat weekly and anastrozole once daily for two to four weeks while they are waiting to have surgery. Researchers will use blood tests and tissue analysis of tumors to evaluate the effectiveness of the combination therapy.

Researchers hope to enroll a total of 41 patients at 20 sites, including the University of Maryland Greenebaum Cancer Center. The centers involved in the study are affiliated with the University of Chicago Phase II study research consortium and the California Cancer Consortium.

Dr. Chumsri says that if the results of this trial are positive, researchers plan to launch a larger study to test the combination therapy on women whose cancer has metastasized to other parts of the body. "These women have limited treatment options. Hopefully, this treatment would give them a longer period in which their cancer is not progressing, with only minimal side effects compared to chemotherapy," she says.

Si les résultats sont positifs une étude plus grande sera lancéepour tester la combinaison sur des femmes dont le cancer a métastasé.

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MessageSujet: Re: Le cancer du sein triplement négatif.   Mer 1 Juin 2011 - 16:07

(June 1, 2011) — Scientists at Dana-Farber Cancer Institute have identified an overactive network of growth-spurring genes that drive stem-like breast cancer cells enriched in triple-negative breast tumors, a typically aggressive cancer that is highly resistant to current therapies.

Des scientifiques ont identifié un réseau de gènes qui commandent aux cellules cancéreuses du sein proches des cellules souches enrichies par dans le cancer du sein triple-négatif, un cancer hautement agressif qui est hautement résistant aux thérapies courantes.

Kornelia Polyak, MD, PhD, a breast cancer geneticist at Dana-Farber, and colleagues found that a large proportion of cells within these tumors showed elevated activity in a network of genes called the Jak2/Stat3 pathway. Experiments have demonstrated that a drug specifically aimed to block this pathway halted the growth of such tumors in mice. The report will be published online June 1 by The Journal of Clinical Investigation in advance of its July print issue.

Kornelia Polyak a découvert qu'une large proportion de cellules dans ces tumeurs montrent une activité élevé dans le réseau de gènes comprenant les chemins cellulaires des gènes appelés Jak2/Stat3. Des expériences ont démontré qu'un médicament fait pour arrêter ce chemin cellulalire a arrêté la croissance de tels tumeurs chez les souris.

Polyak called the strategy very promising. "The discovery of these targets will rapidly lead to clinical trials with the hope of achieving one of the first specific therapies for triple-negative breast cancers," said Polyak, senior author of the findings that was submitted by a large collaboration of scientists.

Polyak a trouvé la statégie très prometteuse "La découverte de ces cibles sera rapidement amené en essais cliniques avec l'espoir que ce sera une des premières thérapies pour le cancer du sein triple négatif.


Jak2/Stat3 inhibitors are already in advanced phases of clinical testing for certain blood cancers that are driven by the Jak2/Stat3 pathway. Polyak noted that because these inhibitors have already been tested in humans and appear to be relatively non-toxic, it should be possible to begin testing them in breast cancer patients soon.

Des inhibiteurs de Jak2/stat3 sont déja dans les phases avancées d'essais cliniques pour certains cancers du .À cause de cela et de leur non-toxicité établie, il pourrait être possible de les tester sur des patientes avec le cancer du triple négatif bientôt.


Triple-negative breast cancers are characterized by a lack of estrogen, progesterone, and HER2 receptors, which makes them unresponsive to targeted treatments that block those receptors. These tumors, also termed "basal-like," make up an estimated 15 to 20 percent of breast cancers and tend to occur in younger women, those with BRCA1 gene mutations, and black women.

Les cancers du sein triple négatif sont caractérisés par un manque d'oestrogène, de progestérone et de récepteurs HER2, ce qui fait qu'ils ne répondent pas aux traitements ciblés qui bloquent ces récepteurs. Ces tumeurs aussi appelés "basal-like" (comme la base ?) font 15 ou 20% de tous les cancers du sein et arrivent chez les femmes plus jeunes, celle qui ont la mutation BRCA1 et les femmes noires.

Polyak previously found that triple-negative tumors typically contain a large number of "stem-like" breast cancer cells, labeled CD44+CD24- cells, referring to identifying markers on their surfaces. They resemble stem cells, as they constantly renew themselves and make tumors likely to spread to distant organs.

Polyak a découvert précédemment que les tumeurs du cancer du triple négatif contiennent une grande partie de cellules comme les cellules souches du cancer du sein, appelées CD44+CD24- ce qui réfrent à leur marquers à la surface des cellules. Ces cellules ressemblent aux cellules souches parce qu'elles se renouvellent constamment et rendent les tumeurs aptes à métastaser à différents organes.

As a result, Polyak and colleagues believe that new treatments aimed at specifically knocking out these CD44+CD24- cells with activated Jak2/Stat3 signaling could be useful in combating triple-negative cancers and potentially other tumors that contain these cells.

De nouveaux traitements ciblant spécifiquement ces cellules CD44/CD24- qui activent le chemin cellulaire jak2/stat3 pourraient être utiles pour combattre le cancer du sein triple négatif et potentiellement d'autres cancers.

The investigators surveyed genes present in CD44+CD24- cells and found 1,576 genes that differed from those in other, more differentiated epithelial cancer cells within tumors. Additional experiments assessing the viability of CD44+CD24- cells when each of these genes was inhibited individually narrowed the field to 15 genes that were required for their growth and thus looked like promising targets for selective drugs. These 15 genes were linked to the overactive Jak2/Stat3 pathway, which in turn was triggered by a growth factor signal, interleukin-6, or IL-6.


When the activity of several of those genes was blocked in CD44+/CD24- tumor cells, the level of Stat3 signaling was reduced and cell growth was suppressed, the researchers said.

Polyak said that inhibitor drugs exist for five of the genes identified in the CD44+CD24- cell network, and two of those drugs are currently in advanced clinical testing.

Nancy Lin, MD, a Dana-Farber oncologist who will lead the clinical trial of a Jak2/Stat3 inhibitor in breast cancer patients, said women who volunteer for the trial will be tested to determine whether the pathway is abnormally activated in their cancer. Those who test positive will be candidates for treatment with the drug. According to Lin, the abnormal pathway is expected to be found in 50 to 60 percent of patients with triple-negative cancers.

First author of the report is Lauren Marotta, PhD, a graduate student in the Polyak laboratory. The other authors are from Dana-Farber, Harvard Medical School, Brigham and Women's Hospital, the Harvard School of Public Health, the Broad Institute of MIT and Harvard, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, and GeneGo, Inc., as well as institutions in Spain, Russia, and Korea.

The research was supported in part by Novartis, a National Cancer Institute SPORE grant, the Breast Cancer Research Foundation, and the American Cancer Society.

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