Le Tarceva amélioré pour vaincre une résistance.

(July 1, 2012) — People with lung cancer who are treated with the drug Tarceva face a daunting uncertainty: although their tumors may initially shrink, it's not a question of whether their cancer will return -- it's a question of when. And for far too many, it happens far too soon.

Les gens avec le cancer du qui sont trités avec tarceva font face à un triste dilemme, même si leurs tumeurs rétrécissent initialement, ce n'est pas une question de "si" leurs cancers reviendra mais de "quand" il reviendra et pour trop de gens cela arrive trop tôt.

Now, a team of researchers at the University of California, San Francisco's Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center has discovered that a human protein called AXL drives resistance to Tarceva, which suggests that blocking the protein may prevent resistance to the cancer drug.

Maintenant une équipe de recherche a découvert qu'une protéine appelée AXL fait la résistance à Tarceva. Ce qui suggère que bloquer la protéine peut prévenir la résistance à Tarceva.

The discovery, described this week in Nature Genetics, may lead to better treatments involving precision medicines that would combine Tarceva with new drugs designed to block AXL.

La découverte pourrait mener à un médicament qui combiner avec Tarceva pourait améliorer le traitement.

"If we block AXL activation in the laboratory, we can overcome resistance to Tarceva," said Trever Bivona, MD, PhD, an assistant professor of hematology and oncology. "This paves the way for novel and more effective therapies."

"Si nous bloquons l'Activation de AXL en laboratoire, nous pourrons vaincre la résistance à Tarceva"

In the experiments, Bivona and his colleagues used an inhibitor of AXL that is not an ideal clinical drug. But now Bivona and his team are working together with Kevan Shokat, PhD, a Howard Hughes Medical Institute Investigator and chair of the UCSF Department of Cellular and Molecular Pharmacology, to develop more potent AXL inhibitors for clinical testing.

Pour les expériences en laboratoires, ils n'avaient pas le médicament idéal pour bloquer AXL mais ils travaillent ensemble pour en développer un bon.

Lung Cancer is Number One Cancer Killer Lung cancer is the most common cause of cancer death worldwide. More people die from the disease each year than from breast, colon and prostate cancers combined. It claims more than 150,000 American lives annually and accounts for some 1.4 million deaths around the world. About 85 percent of Americans with all types of lung cancer die within five years of diagnosis.

Most cases result from exposure to cigarette smoke, but other causes include exposure to asbestos, chemicals, environmental factors and genetic susceptibility.

One thing that makes lung cancer so difficult is that it often goes undetected in its early stages because it usually does not cause symptoms. Only about 30 percent of patients in the United States are detected in the earliest stage of the disease, contributing to its low overall survival rate.

Even people who have their cancer detected at the earliest stages, however, face serious odds. Unlike other types of cancer, where early diagnosis has significant survival advantages, some 35 to 45 percent of people with stage I lung cancer die within five years of recurrent disease.

Though treatment varies depending on the type of lung cancer, its stage, and whether it not it has metastasized to regional lymph nodes, standard treatments usually involve surgery or some combination of surgery, radiation therapy and chemotherapy.

Tarceva is one such chemotherapy drug. Also known as erlotinib, the drug is a targeted therapy that works by blocking an enzyme known as epidermal growth factor receptor (EGFR). Bivona and his colleagues discovered that AXL drives resistance to Tarceva by "rescuing" lung cancers from EGFR inhibitor treatment.

AXL, said Bivona, is the sort of molecule known as a kinase, which makes it a valuable target for drug design. Many of the existing targeted cancer drugs on the market, including Tarceva, work by blocking kinases in one form or another.

AXL est une kinase et Tarceva est cette sorte de médicament qui fonctionne en bloquant les kinases (mais pas AXL apparemment)

Tarceva(MD) prolonge la vie des patients atteints du cancer du pancréas

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- Des résultats récemment publiés révèlent une amélioration importante
de la survie lorsque Tarceva, médicament anticancéreux novateur
administré par voie orale, est combiné à une chimiothérapie
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BALE, Suisse, le 27 avril /CNW/ - De nouveaux résultats publiés par le
Journal of Clinical Oncology révèlent que l'association de Tarceva
(erlotinibe) et de la chimiothérapie à base de gemcitabine augmente
considérablement la survie, de l'ordre de 22 %, chez les patients atteints
d'un cancer pancréatique avancé.(1)
L'augmentation de la survie est impressionnante, étant donné que le
cancer du pancréas est une forme particulièrement mortelle de cancer qui,
chaque année, est responsable de plus de 80 000 décès dans toute l'Europe.(2)
Malgré les progrès considérables accomplis dans le traitement de nombreuses
autres tumeurs, les options thérapeutiques proposées aux patients souffrant
d'un cancer du pancréas sont extrêmement limitées. Jusqu'à présent,
d'ailleurs, aucune n'avait offert d'amélioration dans la survie des patients,
au cours de la dernière décennie.
"Cette étude est importante, car elle montre les avantages d'une nouvelle
méthode de traitement de cette maladie mortelle", a déclaré le Dr Malcolm
Moore, président de l'étude et chef des services d'oncologie et d'hématologie
de l'hôpital Princesse Margaret de l'Université de Toronto. "Il s'agit de la
première étude en dix ans à démontrer une amélioration dans la survie d'un
patient atteint d'un cancer pancréatique. En ma qualité de médecin, je suis
ravi de pouvoir offrir de nouveaux traitements à mes patients."
Les données issues de cette étude, réalisée par l'Institut national du
cancer du Canada (INCC), ont servi de base à l'homologation de Tarceva (en
combinaison avec une chimiothérapie) récemment accordée par les autorités
européennes pour le traitement des patients atteints d'un cancer pancréatique
métastatique et annoncée en janvier de la présente année.
Les résultats ont révélé une augmentation statistiquement importante de
la survie globale des patients atteints d'un cancer du pancréas avancé qui ont
reçu Tarceva en association avec la gemcitabine, augmentation de 22 % de la
survie (p = 0,038) comparativement aux patients qui ont reçu la gemcitabine
seule. Un pourcentage plus élevé des patients du groupe traité avec Tarceva
combiné à la gemcitabine étaient toujours en vie après 12 mois,
comparativement à ceux qui ont seulement reçu une chimiothérapie (23 % contre
17 %; p = 0,023). La survie sans progression s'est également considérablement
améliorée chez les patients traités par Tarceva (p = 0,004).
En Europe, le cancer du pancréas est le sixième cancer le plus
fréquent.(4) En 2002, plus de 78 000 nouveaux cas de cancer du pancréas y ont
été diagnostiqués. Ce type de cancer emporte environ 82 000 personnes par
an.(2) Le cancer du pancréas est difficile à traiter, car il résiste souvent à
la chimiothérapie et à la radiothérapie. Il a tendance à s'étendre rapidement
à d'autres parties de l'organisme, ce qui explique son taux de mortalité élevé
et une courte espérance de vie. La plupart des gens chez lesquels un cancer du
pancréas a été diagnostiqué ont moins d'un an à vivre.(5) C'est le deuxième
type de cancer pour lequel Tarceva a montré un avantage marqué sur le plan de
la survie, ce qui en fait le premier et le seul traitement ciblant le EGFR(*) à
avoir affiché un important bénéfice de survie chez les patients souffrant d'un
cancer du pancréas quand on l'associe à la gemcitabine, et chez les patients
atteints d'un cancer pulmonaire non à petites cellules.(3)
L'étude internationale de phase III contrôlée par placebo à double insu
répartie de façon aléatoire et multicentrique a été menée par le Groupe des
essais cliniques de l'Institut national du cancer du Canada, Queen's
University, en coopération avec l'AGITG ainsi que des chercheurs originaires
de 15 autres pays et commanditée conjointement par OSI Pharmaceuticals.
L'étude visait à évaluer une posologie de 100 mg/jour ou de 150 mg/jour de
Tarceva administré à des patients souffrant d'un cancer du pancréas avancé
localement ou métastatique. D'autres patients ont reçu soit de la gemcitabine
plus Tarceva soit de la gemcitabine et un placebo. Au total, 569 patients ont
participé à l'étude, 285 patients ont reçu Tarceva plus gemcitabine et 284
patients ont reçu un placebo plus gemcitabine, de manière aléatoire. En règle
générale, le traitement a été bien toléré dans les deux groupes. La plupart
des effets indésirables associés à Tarceva plus gemcitabine dans cette étude
étaient légers à modérés et étaient comparables à ceux observés dans les
essais cliniques antérieurs; ils comprenaient les éruptions cutanées et la
diarrhée.
En novembre 2005, la FDA a homologué Tarceva en association avec une
chimiothérapie à base de gemcitabine dans le traitement du cancer du pancréas
localement avancé, inopérable ou métastatique, et l'Union européenne l'a
approuvé en janvier 2007 pour le traitement du cancer du pancréas
métastatique.
Tarceva est homologué dans l'Union européenne depuis septembre 2005 et
aux Etats-Unis depuis novembre 2004 pour le traitement de patients atteints du
cancer pulmonaire non à petites cellules localement avancé ou métastatique
n'ayant pas répondu à au moins une chimiothérapie. Les premiers essais avec
Tarceva ont également été menés sur plusieurs autres types de tumeurs solides
dans le cadre d'un programme de recherche en cours.

Cancer du poumon: découverte d'un mécanisme de résistance aux traitements

Agence France-Presse

Washington

Une équipe internationale de chercheurs a identifié un nouveau mécanisme de résistance du cancer du poumon aux thérapies ciblées, qui pourrait aussi exister dans d'autres types de tumeurs cancéreuses, selon une étude publiée jeudi aux États-Unis.

Ils ont également dit avoir trouvé un moyen potentiel de traiter ces patients.
«Cette résistance est provoquée par l'activation génétique d'un oncogène --un gène mutant-- qui n'est pas normalement la cible du traitement, un phénomène jamais observé auparavant», explique le Dr Jeffrey Engelman, du Massachusetts General Hospital (est), principal auteur de cette recherche.

«Nous avons observé que pour environ 20% des malades atteints de cancer du poumon et développant une résistance aux médicaments Tarceva ou Iressa, leur résistance résultait de ce mécanisme», ajoute-t-il. Cette étude paraît dans la revue américaine Science datée du 27 avril.
«Nous avons également découvert une nouvelle approche potentielle permettant de traiter les malades dont la résistance aux traitements du cancer du poumon est provoqué par ce mécanisme», souligne le Dr Pasi Jänne, du Dana-Farber Cancer Institute à Boston (Massachusetts), co-auteur de ces travaux.

Les médicaments Iressa (gelitinib) et Tarceva (erlotinib) sont utilisés pour traiter des cancers avancés du poumon, la première cause de mortalité par cancer aux États-Unis.




Ils agissent en bloquant une molécule de croissance cellulaire à la surface des cellules cancéreuses.

Led by Balazs Halmos, MD, hematologist/oncologist with the Ireland Cancer Center, the research team followed up on their previous study, published in the New England Journal of Medicine, which found that lung cancer cells can become resistant to novel targeted agents, such as Tarceva (erlotinib), a medication in widespread use for non-small-cell lung cancer (NSCLC).

Une équipe de recherche a poursuivi une étude et a trouvé qui les cellules du cancer du poumon deviennent résistantes à un nouvel agent traitant comme le Tarceva (erlotinib) une médicationutilisé pour le cancer du poumon non à petites cellules.


Tarceva is among a new generation of cancer therapies that disrupt the molecular target responsible for stimulating tumor growth. The drug targets the receptor for the epidermal growth factor protein (EGFR) to halt the spread of cancer cells. Clinical applications of the new drug initially yielded good results with approximately 10 percent of patients experiencing complete remission of their disease.

Le Tarceva fait partie d'une nouvelle génération de médicaments qui interrompt la molécule responsable de stimuler la croissance de la tumeur. Le médicament cible le récepteur pour la protéine EGFR et ainsi parvenait à arrêtre les cellules cancéreuses de se répandre. Les applications cliniques de ce nouveau médicament ont initialement obtenu de bons résultats dans approximativement 10 % des patients qui ont fait l'expérience d'une rémission complète de leur maladie.


However, in spite of the therapy's initial success, patients inevitably suffered a relapse of their disease. Dr. Halmos' studies confirmed the existence of a mutation, and insertion of this mutation into test cells rendered them resistant to Tarceva. These cells became resistant by undergoing a miniscule molecular change in the EGFR protein that the medication targets.

Toutefois, en dépit de ces succès initiaux , les patients souffrent inévitablement d'une rechûte de leur maladie. Les études du docteur Halmos confirment l'existence d'une mutation, et l'insertion de cette mutation dans les cellules rendues résistantes au Tarceva. Les cellules deviennent résistantes en faisant un tout petit changement moléculaire dans la protéine EGFR que la médication cible.


Further analysis revealed that the newly identified mutation was altering the protein's drug-binding pocket and thereby changing the "keyhole" so that the "key" -- Tarceva -- no longer fit. The researchers found that new second-generation Tarceva-like medications can overcome this change and such drugs are now in development, including in clinical trials at the Ireland Cancer Center.

Des analyses plus poussées révèlent que la nouvelle mutation a altéré l'endroit ou le médicament se liait à la cellule et c'est ainsi que le Tarceva ne peut plus être efficace. Les chercheurs ont trouvé qu'une nouvelle génération de Tarceva pourrait réussir à vaincre ce changement et ils sont en train de la développer (incluant des essais à Ireland Cancer Center.)


In this latest study, that received an award at the annual American Association for Cancer Research (AACR) meeting where it was presented earlier this month, Dr. Halmos and his team were able to predict molecular changes the tumors might take next to become resistant to this new class of agents. "We tried to outsmart tumors by anticipating their next moves," says Dr. Halmos, a lung cancer specialist and Assistant Professor of Medicine at Case Western Reserve University School of Medicine. "This research revealed a number of new changes that EGFR can undergo that leads to resistance and also found ways to conquer this next generation of mutants."

The research team developed compounds to overcome the resistance with innovative combinations of medications. "Using these combinations early on can prevent resistance," explains Dr. Halmos. "Through this research, we are redefining our tools and anticipating ways to fight lung cancer."