Itraconazole

An antifungal medication, commonly prescribed for toenail infections, could help eliminate dormant cells within bowel tumours, according to new research funded by Cancer Research UK and published in the Journal of Experimental Medicine today (Thursday).

Researchers at the Cancer Research UK Cambridge Institute have shown in laboratory studies in mice, that itraconazole effectively halts the growth and progression of certain types of bowel cancer. The next step will be to see if this holds true in patients with the disease.

Dr Simon Buczacki, co-lead author and Cancer Research UK clinician scientist, said: "One of the biggest challenges in treating any cancer is the diversity of different cells within the same tumour. We've targeted a type of cell that lies asleep within bowel tumours, remaining unresponsive to treatment and putting the patient at risk of their cancer coming back."

The Cambridge team characterised the molecular nature of dormant bowel cancer cells. These 'sleeping' cells are resistant to drugs, including chemotherapy, which work by targeting cells that are actively growing. So even if it looks like a treatment has worked, some of these dormant cells can later awaken after treatment has finished and lead to the tumour re-growing.

The scientists identified two key pathways* involved in cell dormancy and used miniature bowel tumours grown from the cells of mice with cancer, to test different drugs targeting these pathways.

They found, for the first time, that itraconazole blocked signals from a pathway called Wnt, which is implicated in the growth and spread of many different cancers. This led to the tumours collapsing in the mice -- dormant cells disappeared and the tumour stopped growing.

"What's interesting is that this drug seems to kick both dormant and non-dormant cells into action," added Dr Simon Buczacki. "It forces cells back into a short cycle of growth before slamming on an irreversible 'stop' button, entering a permanent standstill that's known as senescence."

The next stage will be to test this drug in people. The researchers hope to set up a clinical trial where they can test its effect on patients with hard to treat advanced bowel cancer. They also intend to investigate whether this drug could be more effective in combination with other treatments like chemotherapy.

Professor Greg Hannon, director of the Cancer Research UK Cambridge Institute, said: "This innovative study has taken a step toward addressing one of the biggest challenges in cancer research. Tumours are made up of many different types of cancer cells, which can evolve separately and respond to treatments differently.

"The presence of drug-resistant, dormant tumour cells is a problem in many types of cancer. If we find ways to target these cells in bowel cancer, it might provide insights into tackling the problem of dormant tumour cells more broadly."

*The Wnt and hedgehog (hh) pathways were found to be involved in cell dormancy.

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Un médicament antifongique, couramment prescrit pour les infections de l'ongle, pourrait aider à éliminer les cellules dormantes dans les tumeurs de l'intestin, selon une nouvelle recherche financée par Cancer Research UK et publiée dans le Journal of Experimental Medicine aujourd'hui (jeudi).

Des chercheurs du Cambridge Research UK Cambridge Institute ont montré dans des études de laboratoire sur des souris, que l'itraconazole stoppe efficacement la croissance et la progression de certains types de cancer de l'intestin. La prochaine étape sera de voir si cela est vrai chez les patients atteints de la maladie.

Le Dr Simon Buczacki, co-auteur et chercheur clinicien de Cancer Research UK, a déclaré: «L'un des plus grands défis dans le traitement de tout cancer est la diversité des différentes cellules au sein d'une même tumeur. tumeurs intestinales, ne répondant plus au traitement et exposant le patient à un risque de récidive. "

L'équipe de Cambridge a caractérisé la nature moléculaire des cellules cancéreuses intestinales dormantes. Ces cellules «endormies» sont résistantes aux médicaments, y compris la chimiothérapie, qui agissent en ciblant les cellules en croissance active. Donc, même si le traitement semble avoir fonctionné, certaines de ces cellules dormantes peuvent plus tard se réveiller après la fin du traitement et conduire à une nouvelle croissance de la tumeur.

Les scientifiques ont identifié deux voies clés * impliquées dans la dormance cellulaire et ont utilisé des tumeurs intestinales miniatures issues des cellules de souris atteintes de cancer, pour tester différents médicaments ciblant ces voies.

Ils ont trouvé, pour la première fois, que l'itraconazole bloquait les signaux d'une voie appelée Wnt, qui est impliquée dans la croissance et la propagation de nombreux cancers différents. Cela a conduit à l'effondrement des tumeurs chez les souris - les cellules dormantes ont disparu et la tumeur a cessé de croître.

"Ce qui est intéressant, c'est que ce médicament semble déclencher l'action des cellules dormantes et non dormantes", a ajouté le Dr Simon Buczacki. «Cela force les cellules à revenir dans un court cycle de croissance avant de claquer sur un bouton d'arrêt irréversible, pour entrer dans un arrêt permanent appelé sénescence».

La prochaine étape sera de tester ce médicament chez les personnes. Les chercheurs espèrent mettre en place un essai clinique où ils pourront tester son effet sur les patients atteints d'un cancer du avancé difficile à traiter. Ils ont également l'intention d'examiner si ce médicament pourrait être plus efficace en combinaison avec d'autres traitements comme la chimiothérapie.

Le professeur Greg Hannon, directeur du Cancer Research UK Cambridge Institute, a déclaré: «Cette étude innovante a permis de relever un des plus grands défis de la recherche sur le cancer: les tumeurs sont constituées de différents types de cellules cancéreuses qui peuvent évoluer séparément et répondre différemment aux traitements.

"La présence de cellules tumorales dormantes résistantes aux médicaments est un problème dans de nombreux types de cancer: si nous trouvons des moyens de cibler ces cellules dans le cancer de l'intestin, cela pourrait nous aider à mieux comprendre le problème des cellules tumorales dormantes."

* Les voies Wnt et Hedgehog (hh) se sont avérées impliquées dans la dormance cellulaire.

Mise à jour, l'article date de mai 2015


Il y a aussi un essai en cours contre un cancer de la dont les premiers résultats seront connu en sep 2017 à cette adresse:

Arsenic Trioxide and Itraconazole in Treating Patients With Advanced Basal Cell Cancer

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02699723

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Itraconazole, a common anti-fungal drug, may be of interest in oncology. There is evidence that at the clinically relevant doses, itraconazole has potent anti-angiogenic activity, can inhibit the Hedgehog signaling pathway and may also induce autophagic growth arrest. Clinical trials have shown that patients with prostate, lung, and basal cell carcinoma have benefited from treatment with itraconazole, and there are additional reports of activity in leukaemia, ovarian, breast, and pancreatic cancers. Given the evidence presented, itraconazole warrants further clinical investigation as an anti-cancer agent. GlobalCures and the Anti Cancer Fund team members recently published a scientific review of available data using itraconazole in treating cancer patients (see link below).

The most interesting study is a phase II trial in metastatic non-squamous non-small cell lung cancer. Patients were randomized to pemetrexed (PM) with or without itraconazole (ITZ) at a dose of 200 mg/day, on a 21-day cycle, with PM 500 mg/m2 on day 1, and ITZ daily. The number of patients enrolled was 23, with 15 randomized to PM+ITZ, and 8 to PM alone. Median overall survival (OS) for patients receiving PM+ITZ was 32 months versus 8 months for PM (hazard ratio = 0.194, P = 0.012). Since this study is small, we cannot draw a definite conclusion, but given the low efficacy of standard treatments for lung cancer, we should be strongly encouraging researchers to conduct a larger study with this regimen.


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Itraconazole, un médicament anti-fongique commune, peut être d'intérêt en oncologie. Il est prouvé que dans des doses cliniquement pertinentes, l'itraconazole a une activité anti-angiogénique puissante, il peut inhiber la voie de signalisation Hedgehog et peut également induire un arrêt de croissance et l'autophagie. Des essais cliniques ont montré que les patients atteints de cancer de la , du et le carcinome basocellulaire   ont bénéficié d'un traitement avec l'itraconazole, et il existe d'autres rapports d'activité de la leucémie , de l' , du et du . Compte tenu de la preuve présentée, itraconazole mérite un complément d'enquête clinique un agent anti-cancer. GlobalCures et les membres de l'équipe du Fonds Anti Cancer a récemment publié un examen scientifique des données disponibles à l'aide de l'itraconazole dans le traitement de patients atteints de cancer.

L'étude la plus intéressante est un essai de phase II dans le cancer non à petites cellules du poumon non épidermoïde métastatique. Les patients ont été randomisés pour pemetrexed (PM) avec ou sans itraconazole (ITZ) à une dose de 200 mg / jour, sur un cycle de 21 jours, avec PM 500 mg / m2 le jour 1, et ITZ quotidienne. Le nombre de patients inscrits était de 23, avec 15 randomisés pour PM + ITZ, et 8 à PM seul. La survie globale médiane (OS) pour les patients recevant PM + ITZ était de 32 mois contre 8 mois pour les PM (ratio de risque = 0,194, P = 0,012). Puisque cette étude est de petite taille, nous ne pouvons pas tirer une conclusion définitive, mais étant donné la faible efficacité des traitements standard pour le cancer du poumon, nous devrions encourager fortement les chercheurs à mener une étude plus large avec ce régime.

Mise à jour  article datant de février 2014

Decades of research and millions of dollars go into developing new cancer drugs from scratch. But what if the next cure is a pill that’s already tucked away in a bottle at the local pharmacy?

One such drug, a common anti-fungal treatment called itraconazole, may be useful in treating basal cell carcinoma — the most common form of skin cancer, according to a study that was published online Feb. 3 in the Journal of Clinical Oncology.

The study tested itraconazole’s effectiveness in treating patients with multiple basal cell carcinoma tumors. Researchers at the Stanford University School of Medicine carried out a phase-2 clinical trial with 29 patients who had a total of 101 tumors. Within a month, the size and spread of tumors had decreased in most patients, they found.

Basal cell carcinoma affects nearly 3 million people in the United States every year. Triggered mainly by excess sun exposure, it is rarely fatal, but advanced-stage tumors can cause pain and skin disfigurement. Older adults with light skin are particularly at risk.

The study describes the first evidence of itraconazole’s usefulness in treating this type of skin cancer. It also demonstrates how an existing drug can be repurposed to treat cancer, said Jean Tang, MD, PhD, associate professor of dermatology and the senior author of the study. Daniel Kim, a graduate student at Stanford, is the lead author.

“New drugs cost about $800 million and an average of 10 years to develop,” Tang said. “We are shortcutting the process by using a drug that’s already been around for 25 years and given to tens of thousands of people.”

Itraconazole, which is prescribed for common fungal infections, kills fungal cells by blocking the production of a vital membrane component. In cancer cells, the drug appears to disable the Hedgehog signaling pathway — a cascade of cellular events triggered by the Hedgehog protein signal that is vital to cell growth and development.

The Hedgehog pathway was first identified for its role in controlling how the fruit fly’s body is divided into segments. Fly embryos lacking the pathway’s key protein messenger resembled spiny hedgehogs. Proteins in the pathway relay vital signals for cells to grow and divide in embryos and tumors. In healthy adult cells, the pathway is mostly involved in maintaining and repairing tissues. It also plays a role in regulating how stem cells generate different cell types.

Researchers previously showed that mice with improperly activated or absent Hedgehog proteins can develop cancers and deformed vital organs.

For the current study, Tang teamed up with co-author Philip Beachy, PhD, professor of biochemistry and of developmental biology, who has been studying the Hedgehog signaling pathway for many years.

In 1998, Beachy’s lab identified the first known inhibitor of the Hedgehog pathway — a plant compound called cyclopamine — as well as several chemical alternatives. But they knew that developing commercial drugs to target the hedgehog pathway from scratch could be a tedious and financially risky process.

Four years ago, Beachy, along with then-postdoctoral scholar James Kim, MD, PhD, published a study identifying drugs that had already been approved by the Food and Drug Administration, or previously tested in clinical trials, that could block the Hedgehog pathway. Kim is also a co-author of the current study.

“We realized that if there are drugs already out there with the potential, it would be much easier to bring them to patients,” said Beachy, who is also the Ernest and Amelia Gallo Professor in the School of Medicine.

Some of the 2,400 drugs they screened showed potential. But itraconazole was the most promising because it could block the Hedgehog pathway at the normal dosage prescribed for fungal infections. Mice treated with itraconazole showed greatly reduced tumors.

Tang then carried out the first set of clinical trials, and those findings are reported in the new paper. Patients were given itraconazole pills twice a day for a month. Another small group was given a lower dosage of itraconazole for a longer duration (an average of 10 weeks).

In the first group, the drug reduced Hedgehog pathway activity by an average of 65 percent and tumor size by 24 percent. Patients in the second group, with lower itraconazole doses, showed similar reductions in tumor size.

“The next step is to test itraconazole in more patients for a longer time to really measure its anti-tumor effect relative to other treatments,” Tang said. Side effects of itraconazole (sold under the brand name Sporanox) are generally mild and include nausea, fatigue and dizziness. In rare cases, it can cause liver dysfunction. Patients with congestive heart failure or a history of heart disease are not advised to take itraconazole.

Tang’s previous work focused on clinical trials of vismodegib, the first FDA-approved basal cell carcinoma drug tailored to shut down the Hedgehog pathway. Vismodegib was found to be highly potent and is currently considered the first line of treatment for advanced basal cell carcinoma tumors. But the drug took years to discover and develop, and a yearlong prescription costs patients about $90,000 — or roughly $250 a day.

Although itraconazole does not appear as effective as vismodegib on advanced tumors, it may potentially treat smaller tumors and is much less expensive, costing about $20 a day.

“An interesting feature of itraconazole is that it can inhibit cancer cells that have developed resistance to vismodegib or other cancer drugs that block the Hedgehog pathway,” Beachy said. “It may work better as an alternative treatment or in combination with other treatment options.”

Tang is now working on clinical trials testing a combination of itraconazole and arsenic trioxide in patients resistant to vismodegib treatment.

The other Stanford co-authors of the study are former medical student Katrina Spaunhurst, MD; dermatology resident Teresa Fu, MD; and former dermatology residents Rita Khodosh, MD, PhD, and Kalyani Chandra, MD.

The study was supported by Stanford's SPARK program; Spectrum, which administers Stanford's Clinical and Translational Science Award grant UL1TR000093;) and a Damon Runyon Clinical Investigator Award.

Information about the Department of Dermatology, which also supported the research, is available at http://dermatology.stanford.edu.


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Des décennies de recherche et des millions de dollars vont dans le développement de nouveaux médicaments contre le cancer à partir de zéro. Mais que faire si la prochaine cure est une pilule qui a déjà dans une bouteille à la pharmacie locale?




Un de ces médicaments, un traitement anti-fongique appelée itraconazole, peut être utile dans le traitement du carcinome basocellulaire - la forme la plus commune de cancer de la , selon une étude qui a été publiée en ligne le 3 février dans le Journal of Clinical Oncology.




L'étude a testé l'efficacité de l'itraconazole dans le traitement de patients avec de multiples tumeurs de carcinome basocellulaire. Des chercheurs de l'École de médecine de l'Université de Stanford ont réalisé un essai clinique de phase 2 avec 29 patients qui ont eu un total de 101 tumeurs. Dans un mois, la taille et la propagation des tumeurs ont diminué dans la plupart des patients.




Le carcinome basocellulaire touche près de 3 millions de personnes aux États-Unis chaque année. Déclenché principalement par un excès de soleil, il est rarement fatale, mais les tumeurs à un stade avancé peuvent provoquer des douleurs et la défiguration de la peau. Les adultes plus âgés à la peau claire sont particulièrement à risque.




L'étude décrit la première preuve de l'utilité de l'itraconazole dans le traitement de ce type de cancer de la peau. Il montre également comment un médicament existant peut être réutilisées pour traiter le cancer, a déclaré Jean Tang, MD, PhD, professeur agrégé de dermatologie et l'auteur principal de l'étude. Daniel Kim, un étudiant diplômé à l'Université Stanford, est l'auteur principal.




"Les nouveaux médicaments coûtent environ 800 millions de dollars et prennent une moyenne de 10 ans pour être développés", a déclaré Tang. "Nous pouvons court-circuiter le processus en utilisant un médicament qui est dans le paysage depuis environ 25 ans et qui a déjà été donné à des dizaines de milliers de personnes."




L'itraconazole, qui est prescrite pour les infections fongiques courantes, tue les cellules fongiques en bloquant la production d'un composant essentiel de la membrane. Dans les cellules cancéreuses, le médicament semble désactiver la voie de signalisation Hedgehog - une cascade d'événements cellulaires déclenchés par le signal de la protéine Hedgehog qui est vital pour la croissance cellulaire et le développement.




La voie Hedgehog a été identifié pour son rôle dans le contrôle de la façon dont le corps de la mouche des fruits est divisé en segments. Les embryons de mouches dépourvus de cette importante protéine messagère ressemblent aux hérissons épineux. Les protéines de la voie Hedgehoge relayent les signaux vitaux pour que les cellules croissent et se divisent dans les embryons et les tumeurs. Dans les cellules adultes en bonne santé, cette voie est principalement impliquée dans le maintien et la réparation des tissus. Hedgehodge joue également un rôle dans la régulation de la façon dont les cellules souches produisent différents types de cellules.




Les chercheurs ont montré précédemment que les souris avec des protéines Hedgehog absentes ou mal activées peuvent développer des cancers et avoir des organes vitaux déformés.




Pour la présente étude, Tang a fait équipe avec le co-auteur Philip Beachy, PhD, professeur de biochimie et de la biologie du développement, qui a étudié la voie de signalisation Hedgehog depuis de nombreuses années.




En 1998, le laboratoire de Beachy a identifié le premier inhibiteur connu de la voie Hedgehog - un composé végétal appelé Cyclopamine - ainsi que plusieurs alternatives chimiques. Mais ils savaient que le développement de médicaments commerciaux pour cibler la voie hedgehog à partir de zéro pourrait être un processus fastidieux et risqué financièrement.




Il ya quatre ans, Beachy, avec l'érudit alors postdoctoral James Kim, MD, PhD, a publié une étude identifiant les médicaments qui avaient déjà été approuvés par la Food and Drug Administration, ou ont déjà été testés dans des essais cliniques, qui pourraient bloquer la voie Hedgehog. Kim est également co-auteur de l'étude en cours.




«Nous avons réalisé que si il y a des médicaments déjà là avec le potentiel, il serait beaucoup plus facile alors de les amener aux patients", a déclaré Beachy, qui est aussi le Ernest Gallo et Amelia professeur à l'École de médecine.




Certains des 2400 médicaments qu'ils ont projetés avaient un fort potentiel. Mais itraconazole était le plus prometteur, car il pourrait bloquer la voie Hedgehog à la dose normale prescrite pour les infections fongiques. Les souris traitées avec l'itraconazole ont montré des tumeurs fortement réduits.




Tang effectue ensuite la première série d'essais cliniques, et les résultats sont rapportés dans un nouvel article. Les patients ont reçu des pilules itraconazole deux fois par jour pendant un mois. Un autre petit groupe a reçu une dose plus faible d'itraconazole pour une durée plus longue (une moyenne de 10 semaines).




Dans le premier groupe, le médicament réduit l'activité de la voie Hedgehog par une moyenne de 65 pour cent et de taille de la tumeur de 24 pour cent. Les patients dans le second groupe, avec des doses plus faibles itraconazole, ont montré des réductions similaires dans la taille de la tumeur.




"La prochaine étape est de tester l'itraconazole dans plus de patients pour un plus de temps pour vraiment mesurer son effet anti-tumoral par rapport à d'autres traitements», a déclaré Tang. Les effets secondaires de l'itraconazole (vendu sous le nom de marque Sporanox) sont généralement bénins et incluent la nausée, la fatigue et des étourdissements. Dans de rares cas, elle peut provoquer un dysfonctionnement hépatique. Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive ou des antécédents de maladie cardiaque ne sont pas invités à prendre l'itraconazole.




Les travaux antérieurs de Tang axés sur les essais cliniques de vismodegib, le premier médicament de carcinome basocellulaire approuvé par la FDA sur mesure pour arrêter la voie Hedgehog. Vismodegib a été décrit comme très puissant et est actuellement considérée comme la première ligne de traitement pour les tumeurs de carcinome basocellulaire avancé. Mais il a fallu des années pour découvrir et développer le médicament, et une prescription d'un an coûte environ $90.000/ patient - soit environ 250 $ par jour.




Bien que l'itraconazole ne semble pas aussi efficace que le vismodegib pour les tumeurs avancées, il peut potentiellement traiter des tumeurs plus petites et est beaucoup moins cher, il coûte environ 20 $ par jour.




"Une caractéristique intéressante de l'itraconazole est qu'il peut inhiber les cellules cancéreuses qui ont développé une résistance à vismodegib ou d'autres médicaments contre le cancer qui bloquent la voie Hedgehog", a déclaré Beachy. "Il peut mieux fonctionner comme un traitement alternatif ou en combinaison avec d'autres options de traitement."




Tang travaille maintenant sur les essais cliniques d'essai d'une combinaison de l'itraconazole et le trioxyde d'arsenic chez les patients résistants au traitement avec vismodegib.




Les autres co-auteurs de l'étude de Stanford sont l'ancien étudiant en médecine Katrina Spaunhurst, MD; dermatologie résident Teresa Fu, MD; et anciens résidents en dermatologie Rita Khodosh, MD, PhD, et Kalyani Chandra, MD.










Informations sur le Département de dermatologie, qui a également soutenu la recherche, est disponible à http://dermatology.stanford.edu.

Les chercheurs de John Hopkins ont découvert qu'un médicament couramment en usage pour traiter les champignons sur les ongles d'orteils pouvait bloquer l'angiogenèse, qui est ce réseau de veines qui se crée pour nourrir une tumeur.

Le médicament le Itraconazole est déja approuvé par la FDA pour usage humain ce qui peut accélérer sa mise en disponibilité pour un usage anti-cancer. Les chercheurs ne savent pas encore pourquoi ça marche cependant.